Per Morten Sandset.

Av Per Morten Sandset, forskningsleder, professor, Avdeling for blodsykdommer og Institutt for indremedisinsk forskning (B1.4032), Oslo universitetssykehus.

Hvert år utvikler minst 5-6000 mennesker i Norge symptomatisk venøs trombose, som tilsvarer en årlig insidens på minst 1 per 1000 år [1]. Om lag 2/3 er dyp venetrombose (DVT) – oftest i underekstremitetene – og 1/3 er lungeembolisme (LE) med eller uten symptomatisk DVT. Hos pasienter med DVT i underekstremitetene kan det påvises asymptomatisk LE hos minst halvparten av pasientene. Venøs trombose kan komme spontant uten påvisbare utløsende årsaker (idiopatisk trombose), som følge av annen sykdom (for eksempel infeksjon og inflammasjon) eller etter intervensjon (for eksempel operasjon og ortose).

Venøs trombose er en potensielt alvorlig tilstand på kort og lang sikt. Det naturlige forløpet av ubehandlet symptomatisk DVT er ikke godt kjent. En randomisert studie på LE viste at 1/4 av ubehandlete pasienter utviklet fatal LE og 1/4 ikke-fatal LE [2]. Det er antatt at den umiddelbare dødeligheten ved venøs trombose er om lag 1-2%. Hovedproblemet på sikt er fare for residiv, utvikling av posttrombotisk syndrom (PTS) og pulmonal hypertensjon.

PTS oppstår som følge av venøs okklusjon og klaffedestruksjon, som fører til venøs hypertensjon og sekundære inflammatoriske forandringer. Tilstanden utvikles langsomt og kan tidligst vurderes 2 år etter den akutte trombosen, og karakteriseres i varierende grad av smerter, hevelse, hudforandringer og i verste fall sårdannelse. Kliniske studier har vist at om lag halvparten av alle pasienter med DVT utvikler en viss grad av PTS [3,4], men dette kan delvis forebygges ved bruk av klasse II elastiske kompresjonsstrømper [5]. Posttrombotisk pulmonal hypertensjon er en alvorlig tilstand som utvikles hos 2-4% av pasienter etter gjennomgått LE [6].

Bilde 1. DVT forekommer hyppig med et potensielt alvorlig forløp (bilde fra Wikipedia).

Fra midten på 1980-tallet er det gjennomført en rekke randomiserte og kontrollerte kliniske studier på medikamentell behandling av akutt DVT og/eller LE. Hovedendepunktet i disse studiene har vært klinisk residiv av venøs trombose konfirmert med radiologisk diagnostikk under behandlingen. Dette har gjort det mulig å gjennomføre store randomiserte studier, men studiene har i liten grad gitt svar på om behandlingen er effektiv mot utvikling av PTS og posttrombotisk pulmonal hypertensjon. På 1990-tallet ble effekten av subkutant lavmolekylært heparin dosert etter vekt og uten monitorering sammenliknet med intravenøs ufraksjonert heparin dosejustert etter monitorering av aktivert partiell tromboplastintid (APTT). Behandlingen bli gitt i 5-10 dager etterfulgt av warfarin i 6 uker opp til 24 måneder [7]. Disse studiene viste at risikoen for residiv var i størrelsesorden 2-3% under behandlingen. Etter avsluttet behandling avhenger risikoen for residiv i stor grad av om det har vært en idiopatisk trombose der residivrisikoen er 5-15% per år eller om trombosen er en følge av en påvisbar risikofaktor der residivrisikoen er <5% per år. Arvelige disponerende faktorer («trombofili») har fått stor oppmerksomhet, men har vist seg å ha mindre betydning.  Studiene har vist at risikoen for residiv etter seponering av antikoagulasjon ikke reduseres ved å forlenge behandlingen utover 3 måneder. Av denne grunn anbefales det å gjøre en vurdering av alle pasienter med idiopatisk trombose etter 3 måneder, og eventuelt forlenge behandlingen hos pasienter med særlig høy risiko for residiv og/eller liten blødningsrisiko, og å seponere hos pasienter med liten residivrisiko og/eller høy blødningsrisiko.

På begynnelsen av 2000-tallet ble det gjennomført store studier på effekten av ximelagatran, som var en ny peroral trombinhemmer som kunne gis en eller to ganger daglig og som ikke krevde monitorering. Utprøvingsprogrammet for ximelagatran har senere vært modell for utprøving av alle etterfølgende nye perorale antikoagulantia (NOAK). Dessverre viste utprøvingen at 5-10% av pasientene utviklet forhøyede leverenzymer, og medikamentet ble derfor trukket fra markedet selv om det hadde minst like god klinisk effekt som etablert behandling med heparin/warfarin. På venesiden viste en stor randomisert studie at ximelagatran var minst like effektivt som initial behandling med lavmolekylært heparin etterfulgt av warfarin hos pasienter med akutt DVT og/eller LE [8]. Imidlertid var det i denne studien et mulig signal om flere residiv initialt i forbindelse med den hyperakutte fasen. Med de etterfølgende NOAK har en derfor valgt enten å gi en høyere dose av medikamentet initialt eller å gi lavmolekylært heparin i den hyperakutte fasen. Ximelagatran ble også prøvet ut i en placebokontrollert studie som langtidsprofylakse mot residiv etter avsluttet antikoagulasjonsbehandling. Denne studien viste at ximelagatran dramatisk reduserte risikoen for residiv, med kun en marginal økt blødningsrisiko [9].

For dabigatran (Pradaxa®) og rivaroksaban (Xarelto®) er den kliniske utprøvingen på indikasjonen DVT og LE i hovedsak gjennomført, mens det for apiksaban og edoksaban er pågående studier. Ettersom den etablerte behandlingen med lavmolekylært heparin og warfarin allerede er meget effektiv, har alle studiene vært laget med tanke på å vise at det nye medikamentet ikke er dårligere («non-inferior») enn den etablerte behandlingen. Medio 2012 er det foreløpig bare rivaroksaban som har fått markedsføringstillatelse på indikasjonen behandling av akutt DVT og langtidsprofylakse etter DVT og LE, og det er søkt om markedsføringstillatelse også for behandling av akutt LE.

Rivaroksaban – status for utprøving ved DVT og LE

Ved utprøvingen av faktor Xa hemmeren rivaroksaban valgte en på grunn av signalene fra ximelagatranstudiene om mulig økt residivrisiko i den hyperakutte fasen [8] å gi en høyere dose rivaroksaban, 15 mg to ganger daglig, de første 3 ukene, og deretter redusere til 20 mg én gang daglig, i totalt 3-12 måneder avhengig av risikofaktorer.

Utprøvingen omfattet én studie på akutt DVT (Einstein DVT studien) og én studie på akutt LE med eller uten symptomatisk DVT (Einstein PE studien). Begge studiene ble gjennomført åpent, dvs uten blinding for medikamentallokering. I Einstein DVT studien [10] ble det randomisert 3449 pasienter; 1731 til rivaroksaban og 1718 til enoksaparin/warfarin. Resultatene viste at rivaroksaban ikke var dårligere («non-inferior») sammenliknet med enoksaparin/ warfarin med henholdsvis 2.1% og 3.0% residiv under behandlingen («hazard ratio» [HR] 0.68 med 95% konfidensintervall [KI] 0.44-1.04) og med identisk blødningsrisiko. I Einstein PE studien [11] ble det randomisert 4832 pasienter; 2420 til rivaroksaban og 2413 til enoksaparin/warfarin. Også i denne studien var det «non-inferiority» med 2.1% residiv på rivaroksaban og 1.8% på enoksaparin/warfarin (HR 1.12 med 95% KI 0.75-1.68). I denne studien var det statistisk signifikant færre alvorlige («major») blødninger på rivaroksaban (1.1% versus 2.2%, HR 0.49 med 95% KI 0.31-0.79).

Rivaroksaban er også prøvet ut som sekundærprofylakse etter 3-12 måneders behandling for akutt DVT eller LE. I denne placebokontrollerte studien (Einstein Extention studien) ble det randomisert 1196 pasienter; 602 pasienter til rivaroksaban og 594 pasienter til placebo i ytterligere 6-12 måneder. Resultatene viste en dramatisk reduksjon i residiv fra 7.1% på placebo til 1.3% på rivaroksaban (HR 0.18 med 95% KI 0.09-0.39) som er forenlig med 82% reduksjon i risiko for residiv. Det var statistisk sett ikke økt blødningsrisiko (0 versus 4 pasienter med alvorlig blødning).

Bilde 2. Sadelemboli. Sykdommen har høy mortalitet (bilde fra Wikipedia).

Dabigatran – status for utprøving ved DVT og LE

Ved utprøvingen av trombinhemmeren dabigatran valgte en på bakgrunn av erfaringene med ximelagatran å gi alle pasientene lavmolekylært heparin (enoksaparin) i den hyperakutte fasen. Pasientene ble så randomisert til videre behandling med enten dabigatran 150 mg to ganger daglig eller warfarin i en dobbelt blindet utprøving.

Det er gjennomført to uavhengige studier med likt forsøksopplegg, og som har omfattet både pasienter med akutt DVT og akutt LE. I den første studien (Re-Cover) [12] ble det randomisert totalt 2359 pasienter; 1273 til dabigatran og 1266 til warfarin. Studien viste at dabigatran var «non-inferior» med 2.4% residiv på dabigatran mot 2.1% på warfarin (HR 1.10 med 95% KI 0.65-1.84). Risiko for alvorlig blødning var tilnærmet lik i de to gruppene. I den andre studien Recover II, som randomiserte totalt 2568 pasienter, oppnådde man tilsvarende resultater, men studien er foreløpig kun publisert som abstract [13].

Også dabigatran er prøvet ut som sekundærprofylakse etter ordinær behandling for akutt DVT og LE. Resultatene er foreløpig bare publisert som abstracts. I den ene studien (Resonate) ble effekten av dabigatran 150 mg to ganger daglig prøvet ut mot placebo [14], og 0.4% av dabigatran pasientene mot 5.6% av placebo pasientene fikk residiv. I den andre studien (Remedy) ble dabigatran 150 mg to ganger daglig prøvet ut mot warfarin i en dobbelt-blindet utprøving hos nesten 3000 pasienter med høy risiko for residiv [15]. Her fikk 1.8% av dabigatran pasientene mot 1.3% av warfarinpasientene residiv som oppfylte «non-inferior» kriteriene. Det var imidlertid i denne studien signifikant flere pasienter på dabigatran som utviklet akutt koronar syndrom under behandling.

Apiksaban og edoksaban – status for utprøving

De to faktor Xa hemmerne apiksaban (Eliquis®) og edoksaban gjennomgår for tiden et omfattende utprøvingsprogram hos pasienter med akutt DVT og/eller LE. For apiksaban er en studie på sekundærprofylakse etter venøs trombose under avslutning.

Oppsummering

Rivaroksaban har i kliniske studier vist seg å være minst like effektivt og sikkert som etablert behandling med lavmolekylært heparin og warfarin ved behandling av akutt DVT og LE. Behandlingen kan starte umiddelbart uten initial bruk av lavmolekylært heparin. Behandling med rivaroksaban 15 mg to ganger daglig i 3 uker, deretter 20 mg en gang daglig har fått markedsføringstillatelse i Europa og i Norge, og det forventes at rivaroksaban også vil få tilsvarende tillatelse for indikasjonen LE i nær fremtid. Rivaroksaban har i én klinisk studie vist mer enn 80% risikoreduksjon for residiv etter gjennomført akutt behandling for DVT og LE og har også fått markedsføringstillatelse på denne indikasjonen. Behandlingen er foreløpig ikke godkjent under blåreseptordningen, men det er mulig å søke om individuell refusjon hos pasienter som av ulike grunner ikke kan gjennomføre warfarin-behandling. Rivaroksaban er vesentlig billigere enn tilsvarende behandling med lavmolekylært heparin, og rivaroksaban bør derfor være første valg hos pasienter hvor slik alternativ behandling til warfarin er aktuell.

For dabigatran er det gjennomført et tilsvarende utprøvingsprogram, men resultatene er foreløpig delvis kun publisert i abstract form. Det er derfor uavklarte spørsmål knyttet til behandlingen, og det er medio 2012 fortsatt ikke søkt om markedsføringstillatelse for akutt behandling eller sekundærprofylakse etter DVT og LE (personlig meddelelse fra Boehringer Ingelheim, Norge).

Apiksaban og edoksaban gjennomgår for tiden omfattende utprøvingsprogrammer og medikamentene er foreløpig ikke aktuelle på de ovennevnte indikasjonene.

Referanser

1. Kearon C, Saltzman EW, et al. Epidemiology, pathogenesis, and natural history of venous thrombosis. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Clowes AWGJN, editors. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. 4 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2001. p. 1153-78.
2. Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism. A controlled trial. Lancet 1960; 1: 1309-12.
3. Wik HS, Jacobsen AF, et al. Prevalence and predictors for post-thrombotic syndrome three to 16 years after pregnancy-related venous thrombosis: a population-based, cross-sectional, case-control study. J Thromb Haemost 2012; 10: 840-7.
4. Enden T, Haig Y, et al. Long-term outcome after additional catheter-directed thrombolysis versus standard treatment for acute iliofemoral deep vein thrombosis (the CaVenT study): a randomised controlled trial. Lancet 2012; 379: 31-8.
5. Prandoni P, Lensing AWA, et al. Below-Knee Elastic Compression Stockings To Prevent the Post-Thrombotic Syndrome: A Randomized, Controlled Trial. Ann Intern Med 2004; 141: 249-56.
6. Pengo V, Lensing AW, et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 2004; 350: 2257-64.
7. Kearon C, Akl EA, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141: e419S-e494S.
8. Fiessinger JN, Huisman MV, et al., for the THRIVE Treatment Study Investigators. Ximelagatran vs Low-Molecular-Weight Heparin and Warfarin for the Treatment of Deep Vein Thrombosis: A Randomized Trial. JAMA 2005; 293: 681-9.
9. Schulman S, Wahlander K, et al. Secondary prevention of venous thromboembolism with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran. N Engl J Med 2003; 349: 1713-21.
10. Bauersachs R, Berkowitz SD, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363: 2499-510.
11. Buller HR, Prins MH, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012; 366: 1287-97.
12. Schulman S, Kearon C, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009; 361: 2342-52.
13. Schulman S, Kakkar AK, et al. A randomized trial of dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism (Re-Cover II). Blood 2011; 218 (21), 205 (abstract).
14. Schulman S, Baanstra D, et al. Dabigatran versus placebo for extended maintenance therapy of venous thromboembolism. ISTH 2011; July 25, 2011; Kyoto, Japan. Abstract O-MO-037.
15. Schulman S, Eriksson H, et al. Dabigatran or warfarin for extended maintenance therapy of venous thromboembolism. ISTH 2011; July 28, 2011; Kyoto, Japan. Abstract O-TH-033.

John-Bjarne Hansen.

Av John-Bjarne Hansen, Prof. dr.med., Hematologisk forskningsgruppe, Universitetet i Tromsø og Universitetssykehuset Nord-Norge.

Atrieflimmer er assosiert med økt risiko for tromboemboliske komplikasjoner. De nye orale antikoagulasjonsmidlene (dabigatran, rivaroxaban og apixaban), uten behov for monitorering, har vist bedre klinisk effekt og mindre alvorlige blødningskomplikasjoner sammenlignet med dårlig gjennomført warfarinbehandling. Det er ikke holdepunkter for behandlingsgevinst sammenlignet med en godt gjennomført warfarinbehandling slik det tilbys i Norge. Usikkerhet om klinisk effekt og sikkerhet utenfor kliniske studier gjør det ønskelig med gradvis innføring og nøye overvåking.

Risiko for tromboemboliske komplikasjoner ved atrieflimmer

Tabell 1.

Atrieflimmer er en vanlig tilstand med alvorlige komplikasjoner. Insidensen øker med alderen. Om lag 10 % av befolkningen over 75 år har atrieflimmer, og det er anslått at 25 % av 40-åringene vil utvikle atrieflimmer i løpet av livet (1). Forekomsten av iskemisk hjerneslag er generelt om lag 5 % blant personer med atrieflimmer (2).

Det er utviklet flere skåringssystemer for å predikere risikoen for hjerneslag. CHADS2 er det mest validerte skåringssystemet, der det gis 1 poeng hver for tilstedeværelse av hjertesvikt, hypertensjon, alder ≥ 75 år, og diabetes mellitus, mens tidligere slag eller transitorisk iskemisk atakk (TIA) gir 2 poeng (3) (tabell 1). Den årlige risikoen for ikke-fatale slag er beregnet til å være 0,8 %, 2,2 %, 4,5 % og 9,6 % ved CHADS2 skår på henholdsvis 0, 1, 2 og 3-6 (4) (tabell 2). De nye internasjonale retningslinjene (American College of Chest Physicians (ACCP) 2012) (4) anbefaler bruk av CHADS₂ for å evaluere risiko for hjerneslag ved atrieflimmer framfor andre skåringssystemer som CHA₂DS₂-VASc. Den er minst like god til å predikere risiko, enklere i bruk og bedre validert.

Effekt av warfarinbehandling ved atrieflimmer

Tabell 2.

De siste 20-30 årene har det blitt lagt ned betydelig innsats for å evaluere effekten av ulike antitrombotiske behandlingsregimer ved atrieflimmer. Det er gjennomført 5 primærprofylaktiske (førstegangs) studier og 1 sekundærprofylaktisk (residiv) studie som har sammenlignet effekten av warfarin med placebo (5). I en metaanalyse viste man at warfarinbehandling gav en absolutt risikoreduksjon per år på 2,7 % og 8,4% for alle typer hjerneslag ved henholdsvis primær- og sekundær forebygging. Det betyr at man årlig vil spare 27 hjerneslag per 1000 behandlede pasienter med atrieflimmer uten tidligere slag eller TIA, og 84 hjerneslag per 1000 behandlede pasienter med atrieflimmer som tidligere har hatt slag eller TIA. Warfarinbehandling gir også en relativ risikoreduksjon til fordel for warfarin sammenliknet med acetylsalisylsyre (ASA) på henholdsvis 37 % og 46 % for totalt antall og iskemiske slag (5). Behandling med warfarin har også vist seg å være overlegent i forhold til intensiv platehemmende behandling med ASA og clopidogrel (6).

Har de nye orale direkte trombin– og faktor Xa-hemmerne bedre effekt og sikkerhet enn warfarin ved ikke-valvulær atrieflimmer?

Det har i mange år vært arbeidet med en ny generasjon orale antikoagulasjonsmidler. Målsetningen har vært å utvikle en forutsigbar biotilgjengelighet uten behov for regelmessig monitorering og dosejustering, med minst like god klinisk effekt og sikkerhet som warfarin ved ikke-valvulær atrieflimmer. I løpet av de siste 2-3 årene er det publisert en fase-3 studie med en direkte trombinhemmer (dabigatran) (7) og to fase-3 studier med direkte faktor Xa-hemmere (rivaroxaban og apixaban) (8,9) (se tabell 3). Flere direkte trombin- og faktor Xa-hemmere er under utprøving. Hensikten med disse studiene har vært å sammenligne klinisk effekt (primært endepunkt er slag og systemisk embolisering i alle studiene) og alvorlige blødningskomplikasjoner mot dosejustert (INR 2,0-3,0) behandling med warfarin. Totalt har det vært inkludert 50 578 pasienter i studiene.

RE-LY studien (7), en åpen randomisert studie, sammenlignet effekten av to ulike doser av dabigatran (direkte trombinhemmer) (110 mg og 150 mg gitt 2 ganger daglig) mot warfarin blant 18 113 pasienter med atrieflimmer over 2,0 års oppfølgingstid. Hovedfunnene var at man med dabigatran 110 mg x2 sparte 1,6 primære endepunkt (ikke signifikant) og 6,5 alvorlige blødningskomplikasjoner per 1000 behandlede pasienter. Dabigatran gitt i den høyeste dosen (150mg 2 ganger daglig) sparte 5,8 primære endepunkt og 2,5 alvorlige blødningskomplikasjoner (ikke signifikant) sammenlignet med warfarin per 1000 pasienter behandlet for atrieflimmer.

ROCKET-AF (8), en randomisert dobbelt blind og dobbelt dummy studie, sammenlignet effekten av 20 mg rivaroxaban x1 (direkte faktor Xa-hemmer) mot warfarin blant 14 264 pasienter med atrieflimmer over 1,9 års oppfølgingstid. Rivaroxabanbehandlingen ga en reduksjon på 5 primære endepunkt på bekostning av 2 (ikke signifikant) flere alvorlige blødningskomplikasjoner per 1000 behandlede pasienter.

ARISTOTLE (9), en randomisert dobbelt blind studie, sammenlignet effekten av 5 mg apixaban gitt to ganger daglig (direkte faktor Xa–hemmer) mot warfarin blant 18 201 pasienter med atrieflimmer over 1,8 års oppfølgingstid. Apixabanbehandling ga en årlig reduksjon i primært endepunkt og alvorlige blødningskomplikasjoner på henholdsvis 3,3 og 9,6 hendelser per 1000 behandlede pasienter.

Tabell 3.

Er hovedfunnene i de nye kliniske studiene relevante for norske forhold?

Behandlingsgevinsten av de nye orale direkte trombin- og faktor Xa-hemmerne sammenlignet med warfarin, vil i stor grad være avhengig av kvaliteten i warfarinbehandlingen. En sammenligning forutsetter at klinisk effekt og blødningskomplikasjoner ved warfarinbehandling er i overenstemmelse med tidligere intervensjonsstudier og registerdata.

Kvaliteten i warfarinbehandlingen vurderes oftest ved hjelp av den tiden (prosent) pasientene har INR verdier i terapeutisk område (tid i terapeutisk område – TTO). De publiserte studiene har blitt kritisert grunnet dårlig kvalitet av warfarinbehandlingen (10). Pasienter fra alle verdensdeler ble inkludert, og den gjennomsnittlige TTO i studiene var derfor lav og varierte mellom 55 % og 64 % (se tabell 3). I en delstudie av RE-LY viste man store regionale forskjeller i TTO. Tiden under og over terapeutisk område fordelte seg nokså likt, noe som innebærer at man forventer økt forekomst både av tromboemboliske komplikasjoner og blødninger ved warfarinbehandling av dårlig kvalitet.

I en delstudie av RE-LY (11) hadde de nordeuropeiske landene (inkludert Norge) som deltok i studien gjennomsnittlig TTO ≥ 70 %, og det var en klar sammenheng mellom kvaliteten av warfarinbehandlingen blant de deltakende sentrene i studien og forekomsten av tromboemboliske hendelser og alvorlige blødningskomplikasjoner (tabell 4). Som vist i tabell 4 var det ingen behandlingsgevinst til fordel for dabigatran, verken med tanke på tromboemboliske komplikasjoner eller alvorlige blødningskomplikasjoner, blant den halvparten av deltakende sentre som hadde best kvalitet i warfarinbehandlingen (TTO ≥ 65,5%). Studien viste faktisk at man kunne spare 6,5 hendelser per år per 1000 behandlede av et kombinert endepunkt bestående av slag, systemisk embolisering, lungeemboli, hjerteinfarkt, alvorlige blødninger og død ved god warfarinbehandling (TTO ≥ 72,6 %, inkluderte 25 % av de deltakende sentrene). Forekomsten av intracerebrale blødninger var imidlertid signifikant høyere i warfaringruppen, uavhengig av kvaliteten på warfarinbehandlingen (se tabell 2). Heller ikke i ARISTOTLE studien (9) viste apixaban noen signifikant reduksjon i primære endepunkt (1,1 %/år versus 1,1 %/år) eller alvorlige blødningskomplikasjoner (1,7 %/år versus 2,2 %/år) sammenlignet med warfarinbehandling i den europeiske delen av studiepopulasjonen (som utgjorde 40% av den totale studiepopulasjonen).

Er forekomsten av tromboemboliske hendelser (1,6-2,2% per år) og alvorlige blødningskomplikasjoner (3,1-3,4% per år) under warfarinbehandling i disse studiene i overensstemmelse med relevante registerdata og tidligere intervensjonsstudier i Norge? I Sverige etablerte man i 2006 et register for atrieflimmer og antikoagulasjonsbehandling (AuriculA). De har rapportert 76 % TTO for warfarinbehandling ved atrieflimmer og en forekomst av tromboemboliske hendelser og alvorlige blødningskomplikasjoner på henholdsvis 1,4% og 2,6% per år (12). I Norge har vi ikke tilsvarende registreringer. I WARIS-2 studien (13), en norsk multisenterstudie som evaluerte effekten av warfarin alene og i kombinasjon med ASA etter hjerteinfarkt og hvor INR kontrollene ble fulgt opp og justert i allmennpraksis, rapporterte man 0,6 % per år alvorlige blødningskomplikasjoner og 0,1 % per år intracerebrale blødninger.

Det foreligger således ingen overbevisende data som viser at de nye orale direkte trombin- og faktor Xa – hemmerne har behandlingsgevinst, sammenliknet med warfarinbehandling av god kvalitet som under norske og nordiske forhold, verken med tanke på tromboemboliske komplikasjoner eller alvorlige blødningskomplikasjoner.

Egenmåling av INR er vist å gi bedre kvalitet i warfarinbehandlingen, bedre klinisk effekt, og mindre blødningskomplikasjoner (14). Det er nå etablert skoler for opplæring i egenmåling av INR ved flere sykehus, blant annet ved Universitetssykehuset Nord-Norge.

Tabell 4.

Hva sier de nye internasjonale retningslinjene (ACCP 2012)?

I henhold til ACCP 2012 (4) anbefales ikke antitrombotisk behandling for atrieflimmer (også paroksystisk atrieflimmer og flutter) til pasienter med lav risiko for tromboemboliske komplikasjoner (CHADS₂ skår = 0). For pasienter med moderat tromboembolisk risiko (CHADS₂ skår =1) gis det en svak anbefaling om oral antikoagulasjonsbehandling framfor platehemmende behandling med ASA eller ASA i kombinasjon med clopidogrel. Det foreslås kombinasjon av ASA og clopidogrel til pasienter som ikke ønsker oral antikoagulasjon eller der den er kontraindisert. Det gis en sterk anbefaling om bruk av oral antikoagulasjonsbehandling framfor platehemmende behandling til pasienter med høy risiko for tromboemboliske komplikasjoner (CHADS₂ skår ≥ 2). Det gis en svak anbefaling om bruk av dabigatran 150 mg gitt 2 ganger daglig framfor dosejustert warfarinbehandling. Ekspertpanelet presiserte at den svake anbefalingen til fordel for dabigatran utelukkende bygger på funnene fra én stor randomisert studie. For pasienter med atrieflimmer varighet over 48 timer eller ukjent varighet og som skal til elektrisk eller medikamentell konvertering, er dosejustert warfarin og dabigatran ansett for å være likeverdige (15) til bruk i for – og etterbehandling i ACCP 2012 retningslinjene. De nye orale faktor Xa-hemmerne (rivaroxaban og apixaban) er ikke evaluert i ACCP retningslinjene siden de ikke hadde fått godkjenning for behandlingsindikasjonen atrieflimmer på vurderingstidspunktet.

Bruk utenfor kliniske studier

Seleksjon av pasienter med lite komorbiditet, rekruttering av spesielt motiverte pasienter, nøye overvåking og regelmessig oppfølging er karakteristika ved randomiserte studier, som gjør at det kan være vanskelig å forutsi effekt og sikkerhet til nye medikamenter i den generelle pasientpopulasjonen. Sjeldne og alvorlige bivirkninger, og interaksjoner med andre medikamenter og næringsmidler, vil også ofte først avsløres utenfor kliniske studier. Det mest sentrale spørsmålet blir derfor hvordan de nye orale antikoagulasjonsmidlene vil fungere i klinisk praksis med uselekterte pasienter, suboptimal etterlevelse av foreskrevet medikasjon uten monitorering, og tilfeldig oppfølging hos lege. I flere land som har tatt i bruk dabigatran som profylakse mot tromboemboliske komplikasjoner ved atrieflimmer, har man observert høyere forekomst av blødningskomplikasjoner enn forventet (16, 17) ut fra funnene i RE-LY studien (7).

De nye medikamentene representerer ikke en revolusjon for behandlingsgevinst, verken med tanke på klinisk effekt eller sikkerhet, sammenlignet med god warfarinbehandling som tilbys pasientene i nordeuropa, inkludert Norge. De vil imidlertid være et viktig supplement og spesielt nyttig til pasienter som ikke ønsker å bruke warfarin eller hvor monitorering av warfarinbehandling er vanskelig av praktiske årsaker. På den måten kan man øke andelen pasienter med indikasjon for oral antikoagulasjonsbehandling, på bekostning av platehemmende behandling. Usikkerhet om klinisk effekt og sikkerhet utenfor kliniske studier, gjør det derfor ønskelig med gradvis innføring og nøye overvåking. Et register etter svensk modell for overvåking av all antitrombotisk behandling ved atrieflimmer kan slik være verdifullt også i Norge.

Referanser

Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ et al.  Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted county, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence.  Circulation 2006;114:119-125.

Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation.  Analysis of pooled data from five randomized controlled trials.  Arch Intern Med  1994;154:1449-1457.

Gage BF, Waterman AD, Shannon W et al.  Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation.  JAMA 2001;285:2864-2870.

You JJ, Singer DE, Howaard PA et al.  Antithrombotic therapy for atrial fibrillation.  Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines.  Chest 2012;141:e531S-e575S.

Hart RG, Benavente O, McBride R et al.  Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis.  Ann Intern Med 1999;131:492-501.

Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the atrial fibrillation clopidogrel trial with Irbesartan for prevention of vascular events (ACTIVE W): a randomised controlled trial.  Lancet 2006;367:1903-1912.

Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al.  Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.  N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al.  Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.  N Engl J Med 2011;365:883-891.

Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV et al.  Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.  N Engl J Med 2011;365:981-992.

Vassiliou VS.  Apixaban versus warfarin in atrial fibrillation.  N Engl J Med 2012;366:88-90.

Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD et al.  Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial.  Lancet 2010;376:975-983.

Wieloch M, Själander A, Frykman V et al.  Anticoagulation control in Sweden: reports of time in therapeutic range, major bleeding, and thrombo-embolic complications from the national quality registry AuriculA.  Eur Heart J 2011;32:2282-2289.

Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P et al.  Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction.  N Engl J Med 2002;347:969-974.

Heneghan C, Ward A, Perera R et al.  Self-monitoring of oral anticoagulation: systematic review and meta-analysis of individual patient data.  Lancet 2012;379:322-334.

Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: An analysis of patients undergoing cardioversion. Circulation 2011;123:131-136.

Harper P, Young L, Merriman E.  Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly.  N Engl J Med 2012;366:864-866.

Wurster MW.  Dabigatran use in the real world: Preliminary results of a prospective trial comparing outcomes with dabigatran and warfarin therapy.  Proceedings of the thrombosis and hemostasis summit of North America: Research abstracts.  Am J Hematol 2012;87:S146-S200

Jøran Hjelmesæth

Fedmeepidemien rammer også Norge; mer enn halvparten av den voksne befolkningen er overvektige (BMI≥ 25 kg/m²) og hver femte nordmann er fet (BMI≥ 30 kg/m²). Forekomsten av type 2-diabetes og andre fedmerelaterte følgesykdommer øker parallelt med den økende vekten i befolkningen. Norske indremedisinere bør forberede seg på å behandle overvektige pasienter på en faglig god måte, og de bør også bidra til å forebygge den forventede økningen i hjerte – karsykdom og kreft i årene fremover.

Helseundersøkelsene i Nord-Trøndelag er Norges største samling av helseopplysninger om en befolkning. Data er framskaffet gjennom tre befolkningsundersøkelser, HUNT 1 (1984-86), HUNT 2 (1995-97) og HUNT 3 (2006-08)(www.ntnu.no/hunt). HUNT-3 viste at de fleste voksne nord-trøndere er overvektige (BMI≥ 25 kg/m²); 2 av 3 kvinner og 3 av 4 menn. Hver femte nord-trønder er fet (BMI≥ 30 kg/m²), mens om lag 2 % lider av sykelig overvekt (BMI≥ 40 kg/m² eller BMI≥ 35 kg/m² pluss minst en fedmerelatert følgesykdom) (1). Økningen i forekomsten av fedme er spesielt uttalt hos unge voksne. Det foreligger også andre undersøkelser som gir grunn til å tro at disse tallene er representative for den norske befolkningen, og indremedisinere vil derfor behandle mange overvektige i årene fremover. Hensikten med denne artikkelen er derfor kort å oppsummere mulige årsaker til fedme og fedmerelaterte følgesykdommer, litt enkel pato-fysiologi og aktuelle behandlingsalternativer. Oppsummeringen er basert på forfatternes kunnskap og erfaringer fra klinikk og forskning ved Senter for sykelig overvekt i Helse Sør-Øst, ved Sykehuset i Vestfold, og den er på ingen måte en systematisk kunnskapsoppsummering.

Figur 1 a) Forekomst (prosentandel) av fedme (KMI lik eller over 30) i de ulike aldersgruppene i HUNT hos menn.

Figur 1 b) Forekomst (prosentandel) av fedme (KMI lik eller over 30) i de ulike aldersgruppene i HUNT hos kvinner.

Hvem har skylda?

Hovedårsaken til fedmeepidemien er etter mange eksperters mening den økende tilgangen på energitette, billige og sterkt markedsførte mat- og drikkevarer, selv om det også foreligger dokumentasjon for at nedsatt fysisk aktivitet kan ha hatt betydning (2,3,4). Selv om overvekt har en høy arvelighet, er det ikke slik at et individs overvekt eller fedme bare kan tilskrives individets gener. Derimot kan om lag 70 % av den variasjonen vi ser for overvekt og fedme i befolkningen tilskrives genetisk variasjon. I praksis betyr dette at de som er arvelig disponert med for eksempel noe større appetitt, mindre metthetsfølelse, lavere aktivitetsnivå eller lavere forbrenning, også er mer utsatt for å utvikle overvekt i et fedmedisponerende samfunn.

Energiregnskapet

For å holde vekten stabil kreves det at energiforbruket tilsvarer inntaket. Forstyrres denne balansen så stiger eller synker vekten. Regnskapet kompliseres imidertid av at kroppen kompenserer for både økende og synkende vekt med endringer i stoffskiftet. Flere studier tyder på at stoffskiftet (både i hvile og ved fysisk aktivitet) kan synke minst 2-300 kcal mer enn man kan beregne utfra prosentvis vektreduksjon (5). Selv om det er store individuelle variasjoner, kan for eksempel 10% vektreduksjon og uendret fysisk aktivitet føre til at energibehovet for å holde en ny stabil vekt synker med omtrent 20%.

Effekten av kalorirestriksjon på kroppsvekt er også mer tidkrevende enn mange tror. Den populære tommelfingerregelen om at en reduksjon av energiinntaket på 500 kcal per dag gir om lag en halv kilo vektreduksjon per uke tolkes av mange som at man for eksempel kan tape 26 kilo (1/2 kg *52) per år. Til tross for god compliance vil kroppens forsvarsmekanismer i form av redusert metabolisme og økt appetitt bidra til at vekttapet i virkeligheten oftest blir under halvparten av dette. Det er utviklet spesifikke kalkulatorer som tar hensyn til disse forhold der man kan beregne effekten av endringer i energiinntak og forbruk over tid. Slike beregninger viser f.eks. at 480 kcal (2 mJ) energirestriksjon per dag hos en person på 80 kg kan gi næmere 20 kg vekttap i løpet av 3 år, hvorav bare halvparten (10 kg) det første året (3).

Tabell 1.

Vanlige og viktige fedmerelaterte følgesykdommer

Type 2-diabetes

Risikoen for type 2-diabetes øker ved økende grad av fedme, spesielt ved tillegg av andre risikofaktorer som diabetes i familien og økende alder. De fleste type 2-diabetikere er overvektige eller fete, og i et stort materiale fra vårt senter hadde 31% (23% kjent, 8% nyoppdaget ) av de sykelige overvektige type 2-diabetes. Forklaringen på den sterke sammenhengen mellom fedme og type 2-diabetes er komplisert. Forenklet har de fleste fete (og ofte også inaktive) perifer insulinresistens (både i lever og skjelettmuskulatur), og de som ikke kompenserer med tilstrekkelig økt insulinsekresjon får stigende blodsukker og eventuelt type 2-diabetes. Behandlingsprinsippene for type 2-diabetes i tillegg til vektreduksjon kan finnes i de norske retningslinjene (6).

Hypertensjon

Framinghamstudien viste at overvekt eller fedme kunne forklare høyt blodtrykk hos 4 av 5 menn og 2 av 3 kvinner, og fedme ga 3-4 ganger økt risiko for høyt blodtrykk (7). En annen stor amerikansk undersøkelse (The Third National Health and Nutritional Examination Survey) viste et lineært forhold mellom BMI og blodtrykk (systolisk, diastolisk og pulstrykk) (8), og prevalensen av hypertensiv sykdom var dobbelt så høy blant overvektige og fete menn og kvinner som hos normalvektige (9).

Høyt blodtrykk hos normalvektige forårsakes oftest av økt perifer motstand, mens fedmerelatert hypertensjon forklares i større grad av økt minuttvolum. Det er flere grunner til at hjertets minuttvolum øker hos overvektige og fete, men de viktigste ser ut til å være økt plasmavolum og saltretensjon. Ved overvekt og fedme sees økt aktivitet i renin-angiotensin-aldosteron systemet, mens det er mindre aktitivet i hjertets natriuretiske peptidsystem (10-12). Fettvevet har også et lokalt renin-angiotensinsystem som kan bidra til økt systemisk renin-angiotensin-aldosteron aktivitet. Den uheldige konsekvensen av dette er at saltfølsomheten øker hos individer med allerede forhøyet væskemengde

Det foreligger ingen spesifikke retningslinjer for valg av blodtrykkssenkende medikamenter ved overvekt og fedme. Med tanke på den endrede saltkonserveringsevnen og økt væskemengde blir de naturlige førstevalg ACE-hemmere eller tiazider.

Obstruktiv søvnapné

Obstruktiv søvnapné (OSA) kjennetegnes ved repetitiv kollaps av øvre luftveier som gir pustestans under søvn. Diagnosen stilles dersom man har fem eller flere pustestans av over ti sekunders varighet per time (13). Det hyppigste og mest plagsomme symptomet er uttalt dagtretthet, noe som gir både redusert livskvalitet og økt risiko for ytterligere vektøkning.

Det en sterk sammenheng mellom kroppsvekt og OSA, og forekomsten øker derfor i takt med fedmeepidemien. I en studie av pasienter med sykelig overvekt fant vi at over halvparten av kvinnene og 4 av 5 menn hadde OSA (14), og disse tallene stemmer også med prevalensdata fra andre land.

Den meget vanlige kombinasjonen av sentral fedme (stort midjemål) og økt mengde fettvev i og rundt de øvre luftveier er spesielt uheldig og øker risikoen for OSA. De øvre luftveiene blir trangere og faller lettere sammen når halsomkretsen øker. Fettavleiringer, spesielt i tunge og gane, gjør luftveiene spesielt sårbare for kollaps. Økt abdominal fedme øker presset mot mellomgulv og lunger slik at luftrøret forkortes og man mister tensjonen som er med på å holde luftveiene åpne. Søvnapné er asssiert med økt risko for prematur død, hjerteinfarkt, hjerteflimmer, høyt blodtrykk, hjerneslag og type 2-diabetes (15).

Det er også mulig at diabetes kan øke risikoen for OSA gjennom inflammasjon eller polynevropati, men her er dokumentasjonen mer sparsom og det er vanskelig å skille effekten av fedme og diabetes som ofte foreligger samtidig (16).

Dersom man har mistanke om obstruktiv søvnapne så bør pasienten henvises til søvnregistrering som administreres av øre-nese-hals-lege, lungelege, nevrolog eller ved et søvnlaboratorium. Det finnes også enkle screeningverktøy på markedet som har relativt god diagnostisk sensitivitet. Pasienter og indremedisinere kan ha nytte av enkel informasjon om OSA på www.pustestans.no (et nettsted administrert av en av forfatterne; JMF).

Hos sykelig overvektige vil kirurgisk behandling av OSA, med åpning av øvre luftveier (blant annet uvulopalatoplastikk (UPP), uvulopalatopharyngoplastikk (UPPP)), generelt sett ha dårlig effekt. Behandling med overtrykk (CPAP) eller søvnapnèskinne har få bivirkninger, og behandlingseffekten er ofte meget god – både på subjektive symptomer og komorbiditet. Behandlingen gir også pasienten bedre muligheter til å gå ned i vekt, som igjen reduser antall pustestans.

Livsstilsendring ved moderat overvekt uten følgesykdom

Moderat overvekt (BMI 25-30) gir kun en lett økt risiko for fedmerelaterte følgesykdommer og hjerte-karsykdom. Overvektige friske personer (uten følgesykdom) bør først og fremst rådes til mindre inaktivitetet (unngå sitte/ligge), mer bevegelse i hverdagen (non-exercise activity) og moderat til høy fysisk aktivitet (eks rask gange minst 30 min daglig). Overvektige med type 2-diabetes, høyt blodtrykk eller andre fedmerelatert følgesykdommer bør oppmuntres til adferdsendring i form av vektreduksjon, mindre inaktivitet og økt fysisk aktivitet. Hvert ekstra skritt og hver kilo teller, selv om man offisielt anbefaler minst 30 minutter fysisk aktivitet om dagen og minst 5% vektreduksjon.

Livsstilsendring ved fedme med eller uten følgesykdommer

Økende grad av fedme (BMI ≥ 30) gir betydelig økt risiko for fedmerelaterte følgesykdommer, hjerte-karsykdom og noen kreftsykdommer, og krever derfor sterkere tiltak. Mange sykelige overvektige har ikke bare en, men en kombinasjon av flere følgesykdommer. Fete kvinner har nedsatt fertilitet og økt risko for komplikasjoner under graviditeten. Mange undersøkelser har vist tilbakegang av flere av følgesykdommene, som diabetes, hypertensjon og OSA, ved vektnedgang.

Indremedisineren bør derfor kunne tilby denne pasientgruppen individualisert hjelp til varig endring i helseadferd. Dette krever ”skreddersydd” behandling i tett samarbeid med pasienten, slik at man kan støtte opp og motivere pasienten til tiltak med utgangspunkt i pasienten egen indre motivasjon. Et godt samarbeid mellom behandler og pasient kan bidra til en kreativ variasjon i fokus på enkelttiltak som kan gi vektreduksjon, sunne matvaner, mindre inaktivitet og økt fysisk aktivitet.

Ved sykelig overvekt kan en vektreduksjon på mer enn 10-20% være nødvendig for å bedre følgesykdommer i vesentlig grad. Personer med sykelig overvekt som ikke når behandlingsmålet ved konservativ behandling kan vurderes for fedmekirurgi. Fedmekirurgi kan være et godt pedagogisk hjelpemidel til å endre spiseadferd og oppnå varig vektreduksjon. De fleste spiser mye mindre etter en slik operasjon fordi de blir raskere mette og mindre sultne.

Referanser

1. Midthjell K, Lee C, Krokstad S, Langhammer A, Holmen T, Hveem K, Colagiuri S, Holmen J: Obesity and type 2 diabetes still increase while other cardiovascular disease risk factors decline. The HUNT Study, Norway. (Abstract). Obesity Reviews 11 Supplement 1:58, 2010
2. Nasjonal faglig retningslinje for forebygging, utredning og behandling av overvekt og fedme hos voksne. Utgitt: Juli 2010 Bestillingsnummer: IS-1735 ISBN-nr. 978-82-8081-196-7 Oslo: Helsedirektoratet, 2010.
3. Hall KD, Sacks G, Chandramohan D, Chow CC, Wang YC, Gortmaker SL, Swinburn BA. Quantification of the effect of energy imbalance on bodyweight. Lancet. 2011 Aug 27;378(9793):826-37.
4. Church TS, Thomas DM, Tudor-Locke C, Katzmarzyk PT, Earnest CP, Rodarte RQ, Martin CK, Blair SN, Bouchard C. Trends over 5 decades in U.S. occupation-related physical activity and their associations with obesity. PLoS One. 2011;6(5):e19657. Epub 2011 May 25. PubMed PMID: 21647427;
5. McCrady-Spitzer SK, Levine JA. Nonexercise activity thermogenesis: a wayforward to treat the worldwide obesity epidemic. Surg Obes Relat Dis. 2012 Sep;8(5):501-6. doi: 10.1016/j.soard.2012.08.001. Epub 2012 Aug 3.
6. www.helsedirektoratet.no/publikasjoner/nasjonal-faglig-retningslinje-diabetes/Sider/default.aspx
7. Garrison RJ, Kannel WB, Stokes J, III, Castelli WP: Incidence and precursors of hypertension in young adults: the Framingham Offspring Study. Prev Med 16:235-251, 1987
8. El-Atat F, Aneja A, Mcfarlane S, Sowers J: Obesity and hypertension. Endocrinol Metab Clin North Am 32:823-854, 2003
9. Stamler R, Stamler J, Riedlinger WF, Algera G, Roberts RH: – Weight and blood pressure. Findings in hypertension screening of 1 million Americans. JAMA : the journal of the American Medical Association 1978
10. Strazzullo P, Barba G, Cappuccio FP, Siani A, Trevisan M, Farinaro E, Pagano E, Barbato A, Iacone R, Galletti F: – Altered renal sodium handling in men with abdominal adiposity: a link to hypertension. Journal of Hypertension 2001
11. Dentali F, Sharma AM, Douketis JD: – Management of hypertension in overweight and obese patients: a practical guide for clinicians. Current Hypertension Reports 2005
12. Wang TJ, Larson MG, Levy D, Benjamin EJ, Leip EP, Wilson PW, Vasan RS: – Impact of obesity on plasma natriuretic peptide levels. Circulation 2004
13. Epstein LJ, Kristo D, Strollo PJ Jr, Friedman N, Malhotra A, Patil SP, et al: Clinical guideline for the evaluation, management and long-term care of obstructive sleep apnea in adults. J Clin Sleep Med 2009, 5:263-276.
14. Fredheim JM, Rollheim J, Omland T, et al. Type 2 diabetes and pre-diabetes are associated with obstructive sleep apnea in extremely obese subjects: a cross-sectional study. Cardiovasc Diabetol 2011;10:84.
15. Young T, Finn L, Peppard PE et al. Sleep disordered breathing and mortality: eighteen-year follow-up of the Wisconsin sleep cohort. Sleep. 2008;31:1071-1078.
16. Bottini P, Redolfi S, Dottorini ML, Tantucci C: Autonomic neuropathy increases the risk of obstructive sleep apnea in obese diabetics. Respiration 2008, 75:265-271.

Knud Landmark.

Av Knud Landmark, professor em., Institutt for klinisk medisin/Farmakologisk institutt, Det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo

Fisk, fiskeoljer og omega-3-fettsyrer kan ha gunstige effekter på hjertedød, plutselig død, sykelighet og total dødelighet. Kan slikt inntak begrense infarktstørrelsen? Flere dyreeksperimentelle studier og et par kliniske observasjonsstudier kan tyde på det, og mulige mekanismer diskuteres. Bør dette også inngå ved behandlingen av akutt koronarsykdom?

Innledning

Flere observasjonsstudier, placebokontrollerte undersøkelser og metaanalyser har indikert/dokumentert at inntak av omega-3-fettsyrer (eikosapentaensyre (EPA) og dokosaheksaensyre (DHA)) i form av både fet fisk og tilskudd har gunstige effekter på hjertedød, plutselig død, sykelighet og total dødelighet hos pasienter med koronarsykdom (1-11).

Fisk/fiskeoljer/omega-3-fettsyrer har en rekke gunstige hemodynamiske og biokjemiske egenskaper (12). Kan en bedret kardiovaskulær prognose ved inntak av disse fettsyrene også skyldes infarktbegrensende effekter? Dette spørsmålet vil bli nærmere belyst/omtalt i artikkelen.

Materiale og metode

Artikkelen er basert på et skjønnsmessig utvalg av litteratur fra eget arkiv, på referanser hentet fra relevante artikler, og på artikler funnet på søk i PubMed.

Dyreeksperimentelle studier

Flere dyreeksperimentelle studier har dokumentert at fiskeolje/omega-3-fettsyrer kan ha infarktbegrensede egenskaper.

Okklusjon av arteria circumflexus hos hunder forbehandlet med fiskeolje i 36 til 45 dager, medførte at 3 % av venstre ventrikkel ble infarsert mot 25 % i kontrollgruppen (13). Hyppigheten av ekstrasystoler etter 19 timer var henholdsvis 30 % og 80 %. I en annen hundemodell ble arteria circumflexus okkludert i 90 minutter etterfulgt av seks timers reperfusjon (14). Hunder forbehandlet med fiskeolje i seks uker fikk 13 % av myokardiet infarsert mot 29 % i kontrollgruppen (% av arealet ”at risk”) (p<0,05).

Også forsøk hos andre dyrearter (griser, kaniner, rotter) har vist at fiskeolje/omega-3 fettsyrer reduserte hjerteinfarktstørrelse og hyppigheten av arytmier.

Figur 1. Inverst forhold mellom antall fiskemåltider/uke og CKmax (U/l) hos alle pasientene (Δ-Δ), hos pasienter behandlet med (o-o) og hos pasienter ikke behandlet med trombolyse (•-•) (referanse 15, gjengitt med tillatelse).

Humane studier

Kan fiskeoljer ha samme beskyttende effekt på utviklingen av et akutt hjerteinfarkt hos mennesker? Det foreligger et par kliniske observasjonsstudier som indikerer at inntak av fisk/fiskeolje/omega-3-fettsyrer kan redusere størrelsen på et akutt hjerteinfarkt (15,16).

I en studie som omfattet 745 pasienter innlagt med et akutt hjerteinfarkt, var det et inverst forhold mellom antall fiskemåltider/uke og infarktstørrelse målt med maksimale kreatinkinase (CK_max) – og laktatdehydrogenase (LD_max) – verdier (fig. 1) (15). (Normale referanseverdier for CK for kvinner og menn var på henholdsvis 30-200 U/l og 40-250 U/l, for LD var verdiene for kvinner og menn på 150-450 U/l, men hos eldre over 60 år ble verdier under 540 U/l betraktet som normale).
CK_max og LD_max var høyere hos pasienter med Q-bølge infarkter enn hos dem med ikke-Q-bølge infarkter (henholdsvis 1442 U/l mot 698 U/l og 1130 U/l mot 742 U/l). Gjennomsnittlig antall fiskemåltider var 1,6/uke hvilket ble beregnet å svare til ca. 400 g fisk/uke. Justert odds ratio (OR) for å utvikle et Q-bølge infarkt hos individer som inntok > ett fiskemåltid/uke var 0,59, 95 % KI 0,38-0,92, 2p = 0,022, dvs. risikoen for å utvikle et transmuralt infarkt ble redusert med 41 %. Det ble justert for alder, kjønn, tidligere koronarsykdom, hypertensjon og tidligere bruk av acetylsalicylsyre, -blokkere, kalsiumblokkere, angiotensinkonverterende enzymhemmere, diuretika og langtidsvirkende diuretika. Ingen av pasientene brukte et kolesterolsenkende medikament ved innleggelsen.

I det samme materialet ble forholdet mellom inntak av fiskeolje (tran, omega-3 kapsler) i minst fire uker før infarktdebut og infarktstørrelse undersøkt (16). Trombolytisk behandling øker utvaskningen av hjerteenzymer (16,17), og bare enzymverdier hos pasienter uten slik behandling vil bli referert til. Inntak av fiskeolje reduserte statistisk signifikant CK_max –  og LD_max – verdier (tabell 1). Fiskeolje økte hyppigheten av små infarkter (CK_max<488 U/l, LD_max<613 U/l, 25 % kvartilen), justert OR for små infarkter var 1,82 (2p = 0,018) målt med CK_max og 1,66 (2p = 0,048) målt med LD_max. Det vil si at hyppigheten av små infarkter økte med henholdsvis 82 % og 66 %. I tillegg ble det gjort funn som indikerte at inntak av fiskeolje kunne forsterke effekten av trombolytisk behandling. I dyreforsøk er funnet at tre ukers foring med fiskeolje (EPA og DHA)  forsterket effekten av slik behandling (18).

Tabell 1.

Mulige mekanismer

Flere mulige mekanismer kan være involvert i en infarktreduserende effekt av inntak av fisk/fiskeoljer/omega-3-fettsyrer. Enkelte studier har vist at fiskeoljer kan redusere blodplateaktiviteten (19-21), og at den antitrombotiske effekten muligens var relatert til redusert frigjøring av tromboksan A₂ og til økte nivåer av det vasodilatatoriske og antiaggregatoriske prostacyclin (13, 14, 18, 22). I en dyremodell (rotter) syntes reduksjonen i infarktstørrelse å være korrelert til forandringer i plateaktiviteten og til nivået av EPA og DHA i platene.

Økt plakkstabilitet i arteria carotis er påvist hos pasienter etter inntak av omega-3-fettsyrer, hvilket ble antatt å kunne forklare reduksjoner i fatale og ikke-fatale kardiovaskulære hendelser (23). Hos pasienter som hadde gjennomgått et akutt hjerteinfarkt, var konsentrasjonen av EPA i blodplatene lavere hos høyrisikopasienter (24).

Fiskeolje har en gunstig effekt på endotelfunksjonen. Acetylkolinstimulert relaksasjon av små arterier fra hyperkolesterolemiske pasienter ble signifikant bedret etter
tre måneders inntak av 3 gram/dag av EPE+DHA (25). Dette var sannsynligvis relatert til økt produksjon av det vasodilatatoriske nitrogen monoksyd (26). Inntak av fisk, fiskeoljer og omega-3-fettsyrer har triglyseridreduserende og en moderat blodtrykkssenkende effekt, og i tillegg har de har gunstige hemodynamiske effekter hos pasienter med hjertesvikt (12).

I patogenesen for koronarsykdom spiller systemisk inflammasjon en rolle (27). I en større studie fant man at hos individer som spiste >300 g fisk/uke, var det en statistisk signifikant reduksjon av flere inflammasjonsmarkører (C-reaktivt protein (-33 %), interleukin-6 (-33 %), tumor nekrose faktor-α (-21 %), serum amyloid (-28 %) og hvite blodlegemer (-4 %)) (28). Statistisk signifikante reduksjoner ble også funnet hos individer som inntok mindre kvanta av fisk (150 til 300 g/uke).

Diskusjon

Eksperimentelle dyrestudier og et par humane observasjonsstudier har dokumentert/indikert at inntak av fisk/fiskeoljer/omega-3-fettsyrer kan redusere størrelsen på et akutt hjerteinfarkt.

Infarktstørrelsen hos pasientene ble funnet ved måling av CK_max- og LD_max-verdier. Dette måler etter all sannsynlighet riktig infarktstørrelse i det det er påvist korrelasjon mellom CK_max/LD_max og infarktstørrelse (29-31). I en nyere studie ble det, målt ved magnetisk resonans, funnet en statistisk signifikant korrelasjon mellom troponin I og infarktstørrelse (32). Store infarkter har en ugunstig effekt på venstre ventrikkels funksjon (33), og prognosen er dårlig i det  komplikasjoner og dødelighet er økt (34-37). Små infarkter og flere ikke-Q infarkter indikerer derfor bedret prognose hos pasienter som spiser fisk/inntar omega-3-fettsyrer.

I de to kliniske observasjonsstudiene ble det justert for en rekke variabler, men ukontrollerte, konfunderende faktorer kan likevel ha spilt en rolle.

Konklusjon

I tillegg til andre livsstilstiltak som røykekutt og moderat fysisk aktivitet, kan inntak av fisk og/eller fiskeolje og omega-3-fettsyrer vurderes i førstelinjebehandlingen for å forebygge koronardød og plutselig død. Ved optimal, moderne postinfarktbehandling synes det imidlertid å være lite å hente ved tilskudd av omega-3-fettsyrer.

Referanser

1. deCaterina R. n-3 fatty acids in cardiovascular disease. N Engl J Med 2011; 364: 2439-50.
2. GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: 447-55.
3. Siscovick DS, Raghunathan TE, King I et al. Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest. JAMA 1995; 274: 1363-7.
4. Albert CM, Campos H, Stampfer MJ et al. Blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk of sudden death. N Engl J Med 2002; 346: 1113-8.
5. Lavie CJ, Milani RV, Mehra MR. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and cardiovascular diseases. JACC 2009; 54: 585-94.
6. Joensen AM, Overvad K, Dethlefsen C et al. Marine n-3 polyunsaturated fatty acids in adipose tissue and the risk of acute coronary syndrome. Circulation 2011; 124: 1232-8.
7. Bucher HC, Hengstler P, Schindler C et al. N-3 polyunsaturated fatty acids in coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med 2002; 112: 298-304.
8. Leon H, Shibata MC, Sivakumaran S et al. Effect of fish oil on arrhythmias and mortality: systematic review. BMJ 2009; 338: a2931.
9. Tavani A, Pelucchi C, Negri E et al. n-3 polyunsaturated fatty acids, fish, and nonfatal acute myocardial infarction. Circulation 2001; 104: 2269-72.
10. Mozaffarian D. Fish and n-3 fatty acids for the prevention of fatal coronary heart disease and sudden cardiac death. Am J Clin Nutr 2008; 87(suppl): 191S-6S.
11. Hu FB, Bronner L, Willett WC et al. Fish and omega-3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women. JAMA 2002; 287: 1815-21.
12. Mozaffarian D, Wu JHY. Omega-3 faty acids and cardiovascular disease. Effects on risk factors, molecular pathways, and clinical events. JACC 2011; 58: 2047-67.
13. Culp RR, Lands WEM, Lucchesi BR et al. The effect of dietary supplementation of fish oil on experimental myocardial infarction. Prostaglandins 1980; 20: 1021-31.
14. Oskarsson HJ, Godwin J, Gunnar RM et al. Dietary fish oil supplementation reduces myocardial infarct size in a canine model of ischemia and repefusion. JACC 1993; 21: 1280-5.
15. Landmark K, Abdelnoor M, Kilhovd B et al. Eating fish may reduce infarct size and the occurrence of Q-wave infarcts. Europ J Clin Nutr 1998; 52: 40-4.
16. Landmark K, Abdelnoor M, Urdal P et al. Use of fish oils appears to reduce infarct size as estimated from peak creatine kinase and lactate dehydrogenase activities. Cardiology 1998; 89: 94-102.
17. Blanke H, Hardenberg D von, Cohen M et al. Patterns of creatine kinase release during acute myocardial infarction after nonsurgical reperfusion: Comparison with conventional treatment and correlation with infarct size. JACC 1984; 3: 675-80.
18. Braden GA, Knapp HR, Fitzgerald DJ et al. Dietary fish oil accelerates the response to coronary thrombolysis with tissue-type plasminogen activator. Evidence for a modest platelet inhibitory effect in vivo. Circulation 1990; 82: 178-87.
19. Dyerberg J, Bang HO, Stoffersen E. Eicosapentaenoic acid and prevention of thrombosis and atherosclerosis? Lancet 1978; ii: 117-9.
20. Knapp HR, Reilly JAG, Alessandrini P et al. In vivo indexes of platelet and vascular function during fish-oil administration in patients with atherosclerosis. N Eng J Med 1986; 314: 937-42.
21. Leaf A, Weber PC. Cardiovascular effects of n-3 fatty acids. N Engl J Med 1988; 318: 549-57.
22. Schacky C von, Fisher S, Weber PC. Long-term effects of dietary marine n-3 fatty acids upon plasma and cellular lipids, platelet function, and eicosanoid formation in humans. J Clin Invest 1985; 76: 1626-31.
23. Thies F, Garry JMC, Yacoob P et al. Association of n-3 polyunsaturated fatty acids with stability of atherosclerotic plaques; a randomised controlled study. Lancet 2003; 361: 477-85.
24. Aursnes I, Dørum H-P, Smith P et al. Low and high risk coronary patients discriminated by blood platelet fatty acid composition. Scand J Clin Lab Invest 1986; 46: 115-20.
25. Goode GK, Garcia S, Heagerty AM. Dietary supplementation with marine fish oil improves in vitro small artery endothelial function in hypercholesterolemic patients: a double-blind placebo-controlled study. Circulation 1997; 96: 2802-7.
26. Harris WS, Rambjør GS, Windsor SL et al. n-3 fatty acids and urinary excretion of nitric oxide metabolites in humans. Am J Clin Nutr 1997; 65: 459-64.
27. Hansson GK, Robertson A-ML, Söderberg-Nauclér C. Inflammation and atherosclerosis. Annu Rev Pathol Mech Dis 2006; 1: 292-329.
28. Zampelas A, Panagiotakos DB, Pitsavos C et al. Fish consumption among healthy adults is associated with decreased levels of inflammatory markers related to cardiovascular disease. The ATTICA study. JACC 2005; 46: 120-4.
29. Bleifeld W, Mathey D, Hanrath P et al. Infarct size estimated from serial serum creatine phosphokinase in relation to left ventricular hemodynamics. Circulation 1977; 55: 303-11.
30. Grande P, Christiansen C, Alstrup K. Comparison of ASAT, CK, CK-MB, and LD for the estimation of acute myocardial infarct size in man. Clin Chim Acta 1983; 128: 329-35.
31. Hackel DB, Reimer KA, Ideker RE et al. and the MILIS Study Group. Comparison of enzymatic and anatomic estimates of myocardial infarct size in man. Circulation 1984; 70: 824-35.
32. Hallén J, Buser P, Schwitter J et al. Relation of cardiac troponin I measurements at 24 and 48 hours to magnetic resonance-determined infarct size in patients with ST-elevation myocardial infarction. Am J Cardiol 2009; 104: 1472-7.
33. Hallén J, Jensen JK, Fagerland MW et al. Cardiac troponin I for the prediction of functional recovery and left ventricular remodelling following primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction. Heart 2010; 96: 1892-7.
34. Rollag A, Mangschau A, Jonsbu J et al. Letalitet etter akutt hjerteinfarkt En studie av ikke-invasive undersøkelsesmetoders prediktive verdi. Tidsskr Nor Lægeforn 1987; 107: 1012-4.
35. Herlitz J, Hjalmarson Å, Waldenström J et al. Correlation between enzymatic estimation of infarct size and early mortality rate. Br Heart J 1983; 50: 520-4.
36. Ravkilde J, Nissen H, Hørder M et al. Independent prognostic value of serum creatine kinase isoenzyme MB mass, cardiac troponin T and myosin light chain levels in suspected acute myocardial infarction. Analysis of 28 months of follow-up in 196 patients.  JACC 1995; 25: 574-81
37. Skjæggestad Ø, Hansteen V, Sivertssen E. Acute myocardial infarction in a medical intensive care unit during a 3 years period. The correlation between prognosis and a grading of infarct size in 744 patients. J Oslo City Hosp 1981; 31: 147-51.

Flere referanser kan fås ved henvendelse til forfatteren.

Alle indremedisinere ser regelmessig pasienter med lettkjedeamyloidose (AL-amyloidose). Utfordringen er å fange dem opp, sette riktig diagnose og gi riktig behandling. Med dagens forbedrete diagnostiske og terapeutiske tilbud, er dette viktigere enn noen gang. Kort tid til diagnose og behandling forlenger livet til disse pasientene.

Fredrik Hellem Schjesvold

Hva er egentlig amyloidose?

Amyloidose er en proteinavleiringssykdom. Det finnes forskjellige måter proteiner kan avleires på; ved amyloidose kalles strukturen amyloidfibriller. Mange proteiner kan lage amyloidose, men uavhengig av hvilket protein som lager amyloidet blir strukturen den samme, såkalte betaplater. Denne strukturen er lett gjenkjennelig ved elektronmikroskopi (figur 1). For en detaljert beskrivelse av hvordan dette skjer, kan man se referanse (22). Noen overordnede prinsipper skal vi se på her. Utgangspunktet er oftest et feilfoldet eller ikke-foldet protein. Det er først i en slik ustabil tilstand at proteiner blir tilbøyelige til å aggregere i fibrillstruktur. Hvorfor blir et protein feilfoldet? Tertiærstrukturen til et protein avhenger hovedsakelig av aminosyrene proteinet er sammensatt av. Hovedårsaken til feilfolding er således aminosyreforandringer, altså mutasjoner. Dette er årsaken til at de fleste amyloidosene vi kjenner til er enten forårsaket av mutasjoner, eller av lette kjeder som har gjennomgått somatisk hypermutasjon. De siste er i tillegg ofte trunkerte (ødelagte) når de forårsaker amyloidose. En annen faktor som spiller inn er mengden av proteinet. Hvis mengden, eller konsentrasjonen, av et protein blir stor nok, kan normale proteiner lage amyloidfibriller. Det vanligste eksemplet er det som tidligere ble kalt sekundær amyloidose, men som nå kalles AA-amyloidose. Proteinet i dette amyloidet er Serum Amyloid A (AA), et akuttfaseprotein som produseres ved inflammasjon. Ved store mengder av dette proteinet over tid, kan AA-amyloid dannes. Alle amyloidosesykdommer har navn etter proteinet som danner amyloidet, med forstavelsen Amyloid. Slik blir lettkjedeamyloidose Amyloid Light-chain Amyloidosis, eller AL-amyloidose. Det internasjonale amyloidselskapets nomenklaturkomité oppdaterer regelmessig listen over proteiner som er påvist å danne amyloid. Denne listen utvides stadig og den siste oppdateringen ble publisert i 2012 med 30 humane amyloide proteiner (1). Det finnes også tungkjede-amyloidose, Amyloid Heavy-chain amyloidosis, eller AH-amyloidose. Behandlingen er som for AL-amyloidose, og vil for øvrig ikke bli omtalt videre her.

Figur 1: Elektronmikroskopisk bilde av amyloidfibriller, 10nm brede.
Bilde: Erik Heyerdahl Strøm, OUS.

AL-amyloidose

Systemisk AL-amyloidose kan ramme alle kroppens organer, bortsett fra hjernen. Vi kaller sykdommen systemisk når den forårsakes av plasmaceller i benmargen, og de lette kjedene fraktes hematogent til organet de avleires i. Lokalisert AL-amyloidose forårsakes av lokale plasmaceller i andre organer, ofte hud eller lunge, og er en mye mer godartet sykdom. Denne vil ikke omtales videre her. Systemisk AL-amyloidose kan ramme alle organer (bortsett fra hjerne) og pasienter har veldig forskjellige organmanifestasjoner. Dette skyldes hvordan mikromiljøet i det enkelte organ påvirker foldingen av det enkelte protein. Vi har per i dag ingen mulighet til å forutsi hvilke organmanifestasjoner en pasient har eller vil få ut fra undersøkelser av proteinet.

Hvordan får man AL-amyloidose?

Bakgrunnen for AL-amyloidose er alltid en klonal ekspansjon av en cellelinje som lager lette kjeder. I de fleste tilfeller er dette plasmaceller, men lette kjeder fra alle antistoff-produserende kloner av B- lymfo-cytter kan være substrat for amyloid. Ved en polyklonal immunreaksjon vil ikke den enkelte klon lage tilstrekkelig med lette kjeder til at det dannes amyloid, men ved en neoplastisk vekst vil dette potensielt kunne skje. De fleste slike kloner gir imidlertid ikke amyloidose og godartede B-cellekloner er meget vanlige i befolkningen. Blant annet har 1-2% monoklonal gammopati (MGUS) uten sikker signifikans (2) og 5% av personer over 60 år har monoklonal B-lymfocytose (MBL) (3). Både godartede og ondartede B-cellekloner kan være årsak til AL-amyloidose. Forskjellen er at ved AL-amyloidose er det bare egenskapene til den utskilte lette kjeden som har betydning, mens ved lymfomer, leukemier og myelomatose er det også egenskapene til de maligne cellene som bestemmer sykdomsmanifestasjonene. Utfra denne forklaringsmodellen forstår man at AL-amyloidose kan ses sammen med alle B-cellekloner, så lenge de skiller ut frie lette kjeder.

Hvilke symptomer ser man?

De vanligste kliniske syndromene ved AL-amyloidose er nefrotisk nyresvikt (70%), restriktiv hjertesvikt (60%), hepatomegali med ALP-økning (70%), autonom og/eller perifer nevropati (20%), makroglossi (10-15%) og canalis carpi syndrom (25%). Andre manifestasjoner er hudlesjoner av ulik art, orbital purpura og generell blødningstendens. Den autonome nevropatien viser seg oftest som ortostatisk hypotensjon, men kan også gi mage/tarm-forstyrrelser. Det er laget kriterier som må oppfylles for at man skal definere et organ som affisert av sykdommen (tabell 1). Selv om det ofte er flere organer involvert, er det klinisk dominante problemet vanligvis nyresvikt eller hjertesvikt (figur 2).

Tabell.1: Hver linje indikerer et selvstendig kriterium. Der hvor biopsi ikke er nevnt, kreves det at amyloid er påvist et annet sted. I tillegg må man vurdere om tilstanden kan ha andre årsaker. Bløtvev kan i visse tilfeller defineres som involvert etter klinisk undersøkelse og positiv biopsi annet sted.
(Gertz MA, Comenzo R, Falk RH et al. Am J Hematol 2005; 79: 319–28).

Myelomatose og AL-amyloidose

Figur 2.

Myelomatose (benmargskreft) er en av de vanligste hematologiske sykdommene med en insidens på ca. 5/100.000 (4). Utgangspunktet for myelomatose er en plasmacelleklon, og sykdommen forutgås alltid av en periode med MGUS (5). Det er som forklart over, forskjellige egenskaper som gir organmanifestasjonene ved de to sykdommene, og én og samme klon kan gi både myelomatose og AL-amyloidose. 10-15% av pasienter med myelomatose har samtidig amyloidose ved debut av sykdommen, mens 10-50% av pasienter med AL-amyloidose også har myelomatose. Det betyr at når man diagnostiserer en av disse, må man alltid ta stilling til om pasienten også har den andre tilstanden. Dette får konsekvenser for hvilken behandling man velger, og hvilken prognose pasienten har.

Begge diagnosene forutsetter en B-celleklon, oftest en plasmacelleklon. For å være sikker på å fange opp en liten plasmacelleklon må det gjøres immunfiksasjon av serum og urin, og måling av frie lette kjeder i serum (24). Den viktigste av disse er nok frie letter kjeder. Hvis alle er negative kan man se bort fra muligheten for AL-amyloidose (og nesten for myelomatose). Forutsatt tilstedeværelsen av en plasmacelleklon, diagnostiseres myelomatose med et CRAB-kriterium (hyperCalcemi,

Figur 3: En glomerulus til venstre og et amyloid plakk til høyre.
Vanlig PAS-farging. Amyloid ses som en homogen avleiring.
Bilder: Erik Heyerdahl Strøm, OUS.

Renal svikt, Anemi, Bensykdom). AL-amyloidose diagnostiseres ved positiv kongofarging (figur 3), spesifikk farging for lettkjede i amyloidet (figur 4) og et klinisk syndrom forenlig med AL-amyloidose (tabell 1) (6). Plasmacelleklonens størrelse har ingen plass i denne vurderingen. Hos en pasient med plasmacelleklon og nyresvikt kan det noen ganger være vanskelig å stille den riktige diagnosen. Hvis det er stor albuminuri taler det for AL-amyloidose, mens filtrasjonssvikt med kun lett albuminuri taler for myelomatose. Noen ganger vil en nyrebiopsi kunne avklare om det er amyloidnedslag i glomeruli (AL-amyloidose) eller lettkjedesylindre i tubuli (myelomatose), eller begge. Det er uansett ved alle manifestasjoner viktig å ta stilling til om de skyldes plasmacellesykdommen eller har annen årsak, da ingen av disse kliniske symptomene er spesifikke.

Over- og underdiagnostisering

Figur 3: Farging med kongorød. Amyloidet farges spesifikt, men det finnes falsk positive.
Bilder: Erik Heyerdahl Strøm, OUS.

Hvis man ser bort fra skjæringspunktet med myelomatose, er det to feller å gå i når det gjelder diagnostisering av AL-amyloidose. Den første er å ikke diagnostisere sykdommen, noe nasjonale data kan tyde på skjer til en viss grad (7). Pasientene presenterer seg med mange forskjellige kliniske syndromer, hvorav alle også kan ha andre årsaker. Det er ikke alltid utredende lege tenker AL-amyloidose, og pasienten kan da – spesielt ved hjertesvikt som har kort median overlevelse – miste muligheten for målrettet behandling. Makroglossi som er patognomonisk for sykdommen, er bare tilstede i 10-15% av pasientene.

Den andre fellen er overdiagnostisering, noe som er dokumentert å ha skjedd i en ikke ubetydelig grad internasjonalt (8,9). Prevalensen av MGUS og MBL i befolkningen er høy, og bortsett fra ved AA-amyloidose er de immunhistokjemiske metodene for å påvise selve amyloidproteinet lite presise. I tillegg har det vist seg at de arvelige formene for amyloidose er betydelig vanligere enn tidligere anerkjent. Resultatet av dette har vært at pasienter med påvist amyloid (positiv kongofarging) og samtidig MGUS, har fått diagnosen AL-amyloidose og blitt behandlet med cellegift. En studie viste at opptil 10% av pasienter med AL-amyloidosediagnose egentlig hadde en arvelig variant (8). Nye retningslinjer krever nå positiv påvisning av lette kjeder i amyloidet (6).

Ingen biopsi – ingen amyloidosediagnose

Figur 3:
Birefringens i polarisert lys. Må være tilstede for å klassifiseres som
positiv kongofarging.
Bilder: Erik Heyerdahl Strøm, OUS.

For å stille diagnosen AL-amyloidose kreves det et klinisk syndrom forenlig med AL-amyloidose, positiv kongofarging i biopsi og påvisning av lette kjeder i amyloidet. Det fremgår da at dette er en diagnose som er umulig å stille uten biopsi. Det finnes scintigrafimetoder, f.eks. 99mTc-DPD ved transthyretinamyloidose, men per i dag er ikke disse hverken spesifikke eller tilgjengelige nok (10). Førstevalget er biopsi av affisert organ, men fettvevsbiopsi er en meget god erstatning (11) og anbefales der biopsi av affisert organ er praktisk eller medisinsk vanskelig. Spesielt gjelder dette ved makroglossi der det kan være risikabelt å biopsere, og nevropatier der det ikke finnes noen validert metode for biopsering. Kirurgisk fettvevsbiopsi (1cm2) er å foretrekke fremfor fettvevsaspirasjon da sistnevnte har en dårlig sensitivitet i utrente hender (12). Sensitiviteten på fettvevsbiopsi er på mellom 80 og 90%.

En ny diagnostisk gullstandard

Biopsiens sentrale plass i diagnostiseringen er styrket av at ny teknologi har gitt muligheten for påvisning av det patologiske proteinet i så godt som alle pasienter (13). Denne teknologien, lasermikrodisseksjon med massespektrometri, er nå anerkjent som gullstandarden i diagnostisering av amyloidose (6,14), og er under etablering på Oslo Universitetssykehus. Vi ønsker etter hvert å tilby dette nasjonalt.

Figur 4: Dobbeltfarging med rød for lambda og grønn for kappa. Biopsi derfor positiv for lambda. Dessverre er det ofte ikke så klare resultater med denne fargingen.
Bilde: Erik Heyerdahl Strøm, OUS.

Metoden fungerer slik: I et mikroskop dissekerer man ut multiple amyloidavleiringer med en laser. Materialet samles, løses opp og analyseres i et massespektrometer som påviser alle peptidfragmenter som finnes i prøven. Oftest vil peptider fra det amyloide proteinet dominere. Teknikken har flere gode sider. Den er mer sensitiv og mer spesifikk enn immunhistokjemiske metoder(13), og har den fordelen at den ikke begrenses av hvilke proteiner man ser etter, som antistoffbaserte metoder gjør. I og med at det nå er kjent over 30 mulige forårsakende proteiner (1), og jevnlig oppdages flere, er dette viktigere enn noen gang.

Behandling og prognose

Prognosen varierer betydelig, og type organaffeksjon er den viktigste faktoren. Pasienter med hjertesvikt har en median overlevelse på godt under ett år, mens overlevelsen til pasienter med perifer nevropati nok overstiger fem år (15).

All aktuell behandling for systemisk AL-amyloidose handler om å redusere B-celleklonen (oftest en plasmacelleklon). Stoffer som løser opp selve amyloidet er foreløpig bare i preklinisk fase, men det er et spennende konsept for fremtiden. I mellomtiden må vi klare oss med støttende behandling (f.eks. hjertesviktmedikasjon), og forskjellige typer kjemoterapiregimer for å minske produksjonen av det amyloidogene proteinet. De fleste studier er gjort på AL-amyloidose forårsaket av plasmaceller, og har vært bygd på regimer fra myelomatosebehandlingen. De siste 15 år er det bare gjort en fase-III-studie; den sammenlignet høydose cytostatikabehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) med Melfalan-Dexamethason (Mel-Dex) hos pasienter under 65 år. Hovedfunnet var at det ikke var noen forskjell i overlevelse mellom gruppene (16). Mel-Dex er på bakgrunn av denne studien og gode resultater i fase-II-studier anerkjent som standard behandling for alle pasienter som ikke vil tåle HMAS (6,14,15). Det foregår per i dag to store multisenterstudier med sammenligning av Mel-Dex (dagens standard) mot Mel-Dex med tillegg av Bortezomib (Velcade), såkalt Mel-Vel-Dex. Hvorvidt tillegget av Velcade vil bedre overlevelsen til disse pasientene gjenstår å se, det er imidlertid noe bekymring for økning av tidlig hjertedød (17). Et særtilfelle er pasienter med stadium III hjerteaffeksjon (TropT >60 og proBNP>322), som har en median overlevelse under 6 måneder. Det finnes data som indikerer at disse burde få CyVelDex, men det er foreløpig basert på upubliserte data (19). Refraktær og relapserende sykdom vil jeg ikke gå inn på her, utover to kommentarer. 1. Bortezomib er det best dokumenterte medikamentet. 2. Husk at de lette kjedene er toksiske. Man må i større grad enn ved myelomatose ta hensyn til M-komponentens størrelse i vurdering av behandlingsindikasjon.

Figur 5.

HMAS

For pasienter som anses tilgjengelige for HMAS etter strenge retningslinjer (figur 5), er dette fortsatt anbefalt, med lav evidens. Tilhengere av HMAS mener sammenligningsstudien mot Mel-Dex inkluderte for dårlige pasienter, og at HMAS fortsatt er det beste for pasienter som tåler det. Hvis pasienten skal ha HMAS går enkelte sentra rett på høsting og HMAS (15), mens andre gir vanlig induksjonsbehandling først (18). Argumentet mot induksjonsbehandling er manglende dokumentasjon; argumentet for induksjonsbehandling er at det er dokumentert at noen pasienter dør i påvente av behandling da det tar lengre tid å starte høydosebehandling enn å gi induksjonsbehandling (16). I Helse SørØst gir vi induksjonsbehandling med CyVelDex før HMAS ved AL-amyloidose. Selve høstingen gjøres med G-CSF, uten cyklofosfamid, i motsetning til ved myelomatose.

Samtidig myelomatose

Hvis pasienten har samtidig myelomatose, som ikke er uvanlig, må man bruke skjønn da disse pasientene alltid er ekskludert fra studier. En fornuftig tilnærming er denne: Pasienter < 65 år gis behandling som ved myelomatose hvis de er tilgjengelige for HMAS. De vil da få høstekur med cyklofosfamid. Pasienter >65 år gis Mel-Vel-Dex, et naturlig kombinasjon av medikamentene med best dokumentasjon for begge sykdommer. Se behandlingsalgoritme (figur 5).

Organtransplantasjoner

I mange tilfeller av AL-amyloidose lar det seg gjøre å få kontroll på plasmacelleklonen. Klinisk respons av organsykdommen kan imidlertid ta flere år (15). Spesielt ved hjertesvikt er dette oftest for lang tid, og pasienten dør av sin hjertesvikt i mellomtiden. Nyresvikt kan forverres av medikamentell behandling og pasienten kan ende som dialysetrengende. I begge tilfeller kan organtransplantasjon være aktuelt. Nylig ble det publisert et materiale fra London med 25 nyretransplantasjoner for AL-amyloidose med dialysebehov (20). Median graftoverlevelse var 5,8 år, og man påviste ingen nyresvikt pga amyloid i graftet med median oppfølging på 4,6 år. Kun 20% av pasientene hadde komplett klonal respons ved transplantasjon. Disse tallene underbygger sikkerheten i nyretransplantasjon for disse pasientene, og senker frykten for raskt residiv av grunnsykdommen i det nye organet.

Når det gjelder hjertetransplantasjon er dette et alternativ i helt spesielle tilfeller, hos unge pasienter med kardiell AL-amyloidose uten signifikant komorbiditet (21). Hvert enkelt av disse tilfellene må drøftes med OUS Rikshospitalet. Per i dag er dette utført på en pasient i Norge.

Oppsummering og hovedbudskap

Alle pasienter med kliniske syndromer forenlig med AL-amyloidose bør gjøre M-komponentutredning (frie lette kjeder i serum og immunfiksasjon av serum og urin). Ved funn bør det gjøres biopsi av affisert organ eller fettvev.

Alle myelomatosepasienter bør ved diagnose få målt pro-BNP, albuminuri og ALP, samt bli forespurt om nevropati og ortostatisk hypotensjon. Ved funn må det utredes for AL-amyloidose.

Det bør hos de aller fleste pasienter gjøres forsøk på definitiv påvisning av det amyloide proteinet.

Behandling av AL-amyloidose bør gjøres med den best dokumenterte behandlingen. Et nasjonalt handlingsprogram er under utarbeidelse.

Referanser

1. Sipe J, Benson M, Buxbaum J et al. Amyloid fibril protein nomenclature: 2012 recommendations from the Nomenclature Committee of the International Society of Amyloidosis. Amyloid 2012; 19: 167-70
2. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2006; 354:1362.
3. Rawstron AC, Bennett FL, O’Connor SJ, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2008; 359:575.
4. Smith A, Howell D, Patmore R, et al. Incidence of haematological malignancy by sub-type: a report from the Haematological Malignancy Research Network. Br J Cancer 2011; 105:1684.
5. Landgren O, Kyle RA, Pfeiffer RM et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) consistently precedes multiple myeloma: a prospective study. Blood 2009 28;113(22):5412-7.
6. Rajkumar V. Multiple myeloma: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American journal of Hematology 2011; 86: 57-65
7. Schjesvold FH, Sjo M, Tangen J-M et al. Tidsskr Nor Legeforen nr. 12, 2008; 128: 1392–6
8. Lachmann H, Chir B, Booth D et al. Misdiagnosis of hereditary amyloidosis as AL (primary) amyloidosis. N Engl J Med 2002; 346: 1786-91
9. Comenzo R, Zhou P, Fleisher M et al. Seeking confidence in the diagnosis of systemic AL (Ig light-chain) amyloidosis: patients can have both monoclonal gammopathies and hereditary amyloid proteins. Blood 2006; 107: 3489-91
10. Quarta C, Obici L, Guidalotti P et al. High 99mTc-DPD myocardial uptake in a patient with apolipoprotein AI-related amyloidotic cardiomyopathy. Amyloid 2012; Early Online 1-4: 1350-6129
11. Westermark P, Davey E, Lindbom K et al. Subcutaneous fat tissue for diagnosis and studies of systemic amyloidosis. Acta histochemica 2006; 108: 209-13
12. Halloush RA, Lavrovskaya E, Mody D et al. Diagnosis and typing of systemic amyloidosis: The role of abdominal fat pad fine needle aspiration biopsy. Cytojournal 2009; 6: 24.
13. Vrana J, Gamez J, Madden B et al. Classification of amyloidosis by laser microdissection and mass spectrometry-based proteomic analysis in clinical biopsy specimens. Blood 2009; 114: 4957-9
14. Leung N, Nasr S, Sethi S. How I treat amyloidosis: the importance of accurate diagnosis and amyloid typing. Blood 2012; 120: 3206-13
15. Dispenzieri A, Gertz MA, Buadi F. What do I need to know about immunoglobulin light chain (AL) amyloidosis? Blood Rev 2012, doi:10.1016/j.blre.2012.03.001
16. Jaccard A, Moreau P, LeBlond V. et al. High-Dose Melphalan versus Melphalan plus Dexamethasone for AL Amyloidosis. N Engl J Med 2007;357:1083-93.
17. A.Dispenzieri, Mayo Clinic. Personlig meddelelse
18. P.Moreau, Nantes. Personlig meddelelse
19. Venner, Lane T, Foard D et al. A Matched Comparison of Cyclophosphamide, Bortezomib and Dexamethasone (CVD) Versus Cyclophosphamide, Thalidomide and Dexamethasone (CTD) in the Treatment of Mayo Cardiac Stage III Patients with AL Amyloidosis. ASH 2012, abstract 2966
20. Pinney JH, Lachmann HJ, Sattianayagam PT. Renal Transplantation in Systemic Amyloidosis—Importance of Amyloid Fibril Type and Precursor Protein Abundance. American Journal of Transplantation 2013; 13: 433–441
21. Kamble R. Orthotopic Heart Transplant Facilitated Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Light-Chain Amyloidosis. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2012 Jul-Sep; 8(3): 17–18.
22. Merlini G, Bellotti V. Molecular Mechanisms of Amyloidosis. N Engl J Med 2003;349:583-96
23. Merlini G, Seldin DC, Gertz MA. Amyloidosis: Pathogenesis and New Therapeutic Options. J Clin Oncol 2011; 29:1924-1933
24. Palladini G, Russo P, Bosoni T et al. Identification of Amyloidogenic Light Chains Requires the Combination of Serum-Free Light Chain Assay with Immunofixation of Serum and Urine. Clinical Chemistry 55:3;499–504 (2009)

Kristian F. Hanssen, Temaredaktør

Kristian F. Hanssen, overlege prof. dr med, Endokrinologisk avdeling OUS.

Med diabetes kan følge komplikasjoner. Artikkelen går gjennom de vanlige komplikasjonene til sykdommen. Det er viktig å kjenne til disse og årsakene som ligger bak, både for å forebygge og for å forstå pasienten.

Både type 1 og type 2 diabetes er i sterk økning i Norge. For type 2 diabetes kjenner vi de grunnleggende årsakene, nemlig fedme, usunn kost og muligens mindre bevegelse. For type 1 diabetes kjenner vi ikke årsakene til sykdommen.

Diabetiske senkomplikasjoner er prinsipelt de samme ved begge diabetestyper, men farges av alderen, de med type 2 diabetes er eldre og har mer koronarsykdom og har mer makulaødem.

Senkomplikasjonene er av to typer:

1.  Mikrovaskulære: øyne, nyrer og perifere nerver.
2.  Makrovaskulære: i praksis det samme som atherosklerose, men opptrer tidligere og er mer uttalt ved diabetes enn hos de uten diabetes.

Årsaksforhold:

Figure 1. The relationship between updated A1c and the multivariable adjusted hazard of various chronic consequences of diabetes in participants in the UKPDS based on the reported difference per 1% higher A1c level.1 The hazard ratio of an A1c of 6% was set at 1.0. Line A, Amputation or death resulting from peripheral vascular disease (43% per 1%); B, retinal or renal disease (37% per 1%); C, cataract extraction (19% per 1%); D, heart failure (16% per 1%); E, myocardial infarction (14% per 1%) and all-cause death (14% per 1%); and F, stroke (12% per 1%). The same results are shown on a linear scale (left) and a log scale (right).
(Bildet trykkes med tillatelse).

Hyperglykemi er den avgjort viktigste årsaksfaktoren for mikrovaskulære komplikasjoner (1), og kan anslagsvis forklare 60-70 % av komplikasjonene både ved type 1 og type 2 diabetes. Senkomplikasjoner oppstår vanligvis ved lang varighet av diabetes, dvs det er en akkumulert opphopning av glukose (glykemisk belastning). Et interessant forhold er kroppen “husker” høyt blodsukker i årevis selv om blodsukkeret i mellomtiden er blitt lavere (glycemic memory or legacy effect). Hvordan hyperglykemi skader blodårene er ikke endelig kartlagt, men kombinasjonen glykering av proteiner (Advanced Glycation Endproducts (AGE)) og oksydativt stress er viktigst. Det synes vesentlig å være gjennomsnittsnivået av blodglukose (bedømt ved HbA1c) og ikke svingningene i blodsukkeret som er viktigst. (fig.1).

Andre viktige faktorer er kardiale risikofaktorer (hypertensjon, hyperlipidemi, lavgradig inflammasjon) og genetiske faktorer.

MIKROANGIOPATI

Diabetisk retinopati

Dette er vesentlig skade av blodårene i retina, men for eksempel katarakt er også hyppigere. Skaden i retina begynner som utposning av arteriolene (mikroaneurysmer) og etter hvert lekkasje av plasma (harde eksudater), blødninger og evt bløte eksudater (som er mikroinfarkter i nervetrådlaget i retina). Den fryktede utviklingen er nydannede blodårer (proliferasjoner) i retina. (bilde). Dette skyldes hypoksi i retina og formidles vesentlig via sekresjon av Vaskular Endotelial Growth Factor (VEGF). Disse nydannete blodårene er skjøre og blør lett inn i glasslegemet. Dette fører til akutt synstap og er en skremmende opplevelse for pasienten. Makulaødem er lekkasje av plasma særlig ved makula som også kan føre til synsnedsettelse. Forekomsten av proliferativ retinopati og nefropati er i dag mindre enn for 20-30 år siden (2-4). Proliferativ retinopati er nå redusert fra 47 til 13 % etter 20-25 års diabetesvarighet og nefropati fra 28 til 6 % i et dansk materiale (2). Tilsvarende tall er funnet i Norge (3,4). Dette skyldes mest bedre blodsukkerregulering og hypertensjonsbehandling.

Behandling av diabetisk retinopati: Det er en eksplosjon i muligheter for å behandle diabetes retinopati. Det viktigste er å oppdage den. I motsetning til hva mange pasienter tror, er synsforandringer ved diabetes retinopati et sent fenomen. En må altså gå til regelmessig kontroll. (faktarute 1).

Laserbehandling, brukes ved uttalt ikke proliferativ retinopati og proliferativ retinopati. Dette har vist seg å være noe effektivt, men laser fører til destruksjon av av de flekkene som er laserbehandlet.

Ved blødning inn i glasslegemet som ikke klarer opp, bruker en vitrektomi hvor en fjerner glasslegemet.

Dette kan være en synsreddende behandling. Det gjøres mange flere glasslegeme-operasjoner i Norge enn i våre naboland, sannsynligvis fordi vi ikke har like gode rutiner for å oppdage retinaskader tidlig som de har: nemlig rutinemessig retinafotografering uten besøk hos øyelege hos alle med diabetes! Dette bør vi innføre snarest i Norge!

Ny behandling ved proliferativ retinopati og makulaødem er injeksjon av antistoff mot VEGF i øyet og injeksjon av steroider. Dette synes å kunne redusere behovet for vitrektomi.

Diabetisk nefropati:

Dette er den vanligste årsak til dialyse og nyretransplantasjon i de fleste vestlige land, men er ikke fullt så hyppig i Norge. Den begynner som en sykdom i glomerulus med nedslag av glykerte proteiner og forandringer i podocyttfunksjonen som gi økt albuminlekkasje over glomerulusmembranen. Derfor er litt økt mengde albumin i urinen (mikroalbumin)(30-300 mg/døgn) første tegn på diabetisk nefropati. Vi måler det i dag vesentlig som albumin/kreatinin-ratio i spoturin (>2.5 mg/mmol er økt).

Diabetisk nefropati utvikler seg bare hos de som har økt HbA1c (>7.5-8.0 %) og kommer vanligvis først etter 10-15 års diabetesvarighet. Diabetes-nefropati er en reversibel tilstand i den tidlige mikroalbuminuriske fasen ved god blodsukker- og blodtrykksbehandling. Selv når det er utviklet makroalbuminuri (> 300 mg albumin/døgn) kan sykdommen i noen tilfelle reverseres eller stanse opp. For 20 år siden fikk alle progresjon med økende nedsatt GFR; slik er det ikke lenger med god behandling. De siste årene er det imidlertid økende oppmerksomhet at noen med diabetes får tiltakende nedsatt GFR uten å ha hatt albuminuri tidlig. Disse har nok oftere andre nyresykdommer som årsak til den nedsatte GFR, særlig ser vi her nefrosklerose.

Behandling av diabetisk nefropati. Alle med albuminuri skal ha ACE hemmer eller A2 antagonist, også de uten hypertensjon. Blodtrykksmålet er < 130/80. En bruker gjerne ACE hemmer eller A2 blokker som førstevalg, men det kreves ofte en kombinasjon av flere antihypertensive medisiner (diuretika, kalsiumblokker, alfa-/beta-blokker). Kombinasjonen av ACE hemmer og A2 blokker bruker en mindre nå. Det ser ut som albuminurien i seg selv bidrar til progresjon av nyresykdommen, og en forsøker derfor å redusere albuminurien ved antihypertensiv behandling. Diabetisk nyresykdom er i enda større grad enn andre nyresykdommer assosiert med hjertesykdom, så her er det svært viktig å behandle andre risikofaktorer for hjertesykdom effektivt (LDL kolesterol, hypertensjon effektivt).

a) Pasienter med påvist retinopati kontrolleres av øyelege etter individuelt opplegg. Optimalt bør øyeundersøkelsen bestå av både fundusfotografering og oftalmoskopi. Fundusfoto kan også beynttes i organiserte screeningprosjekter. Bildene kan som regel tas av tekniker, men skal vurderes av øyelege.
b) Hvis det foreligger mikroalbuminuri bør undersøkelsen gjentas etter 3-4 måneder.

Diabetes nevropati:

Symptomer ved diabetisk nevropati: nedsatt følelse, prikking eller stikking I føttene, brennende eller verkende smerter. Definisjon av sannsynlig perifer diabetisk nevropati: to eller flere av følgende: nevropatiske symptomer, nedsatt følelse distalt og nedsatt eller opphevede ankelreflekser.

Det er to typer perifer nervefibre: tykke fibre og tynne fibre. De tykke fibrene har grovt sett mest med motorisk funksjon og enkelte sensoriske funksjoner. De tynne fibrene er flest i antall, har bl.a. med kulde-/varme-følelse og smerter. Disse har tidligere vært vanskelige å undersøke, men nye avanserte tekniker har gitt oss ny kunnskap. Dessverre er det tidkrevende å kartlegge en diabetisk nevropati fordi ikke alle pasienter har samme kombinasjon av utfall. Det betyr at en må undersøke både motoriske og sensoriske funksjoner. Nerveledningshastighetsbestemmelse er en god måte å kartlegge funksjonen til de tykke fibrene ), men sier ikke noe om tynnfibrestatus. Kombinasjon av hudfølelse, vibrasjonssans, symptomer og tegn er her viktige.

Symptomene er oftest prikking og stikking, evt følelsestap med følelse av å gå på puter. Polynevropati begynner alltid lengst perifert, og er symmetrisk. Det finnes også diabetiske monopatier som har annen utbredelse.

Ca 20 % av de med diabetisk nevropati har smerter som kan være svært plagsomme. Smerteintensiteten kan variere betydelig. Ved smertefull nevropati virker vanlige smertestillende medisiner dårlig. De medisinene som har vist noe virkning er særlig Imipramin, Sarotex og Cymbalta. Ved svært dårlig blodsukkerkontroll (HbA1c > 9-10 %) over minst fem år, kan det komme en akutt smertefull nevropati som synes å skyldes direkte toksisk virkning av det høye blodsukkeret på perifere nerver.

Diabetisk nevropati er en utelukkelsesdiagnose. Differensialdiagnostisk må man altså utelukke andre årsaker, som for eksempel alkohol, vitaminmangel, cancer, og arvelige nevropatier.

Diabetisk autonom nevropati er viktig, men kan være vanskelig å oppdage. Vi har relativt grove tester for formålet. Autonom nevropati omfatter både sympatisk og parasympatisk innervering. Vi bruker oftest kardiovaskulære tester til formålet: Beat to beat variasjon i EKG, ortostatisk test og forsinket ventrikkeltømning, blæretømning og diabetisk diarre kan være tegn på autonom nevropati.

Det er spekulert mye om kardial autonom nevropati er en selvstendig årsak til hjertedød. Det er vanskelig å avgjøre, fordi de som har uttalt kardial autonom nevropati oftest også har andre senkomplikasjoner fra hjertet, og evt.nyrer.

Behandling: Vi har ingen behandling rettet mot årsaksforholdene ved diabetisk nevropati annet enn god blodsukkerkontroll.

Diabetes impotens: Er en kombinasjon av nevropati og vaskulære komplikasjoner som dessverre er vanlig ved langvarig diabetes. Kan i ca 70 % behandles med fosfodiesterasehemmere.

Diabetisk fot:

Sår på de vektbærende deler av føttene er hyppig og kan være farlig ved diabetes. Diabetisk nevropati fører til svekket musklatur som gjør at en i første omgang får hard hud på vektbærende deler av foten og senere lettere sår. Kombinasjonen av diabetes nevropati, perifer aterosklerose og infeksjon er spesielt farlig og kan medføre amputasjon av foten i løpet av få dager, hvis den ikke behandles skikkelig (5). Det er svært viktig å ha tverrfaglige team (fotterapeut, diabetessykepleier, indremedisiner, kirurg (ortoped/karkirurg) og ortopediingeniør. Fotsår kan forebygges med fotsenger (individuelt tilpassede fotsåler som fordeler trykket under foten bedre (ref. av NAV). Mange vil ha glede av å gå regelmessig til fotterapeut.

Fig. 2: Diabetisk fot med infeksjon, såret begynte under foten pga trykk og utviklet seg videre med infeksjon.

10 % av pasienter med diabetes i Nord-Trøndelag hadde hatt et diabetisk fotsår. Det var assosiert med høy HbA1c, varigheten av diabetes og insulinbehandling, og de hadde doblet dødelighet ved oppfølging (6). I et materiale fra Hedmark hadde 50 % av de som ble amputert diabetes, og de hadde betydelig dødelighet etter operasjonen (7).

De mikrovaskulære komplikasjonene opptrer ofte sammen. Det er ikke overraskende fordi alle har en “glykemisk belastning” som hovedårsak. Diabetisk retinopati er hyppigst, men ofte forekommer her bare noen mikroaneurysmer uten funksjonell betydning. Diabetisk nefropati opptrer nesten ikke uten at det er diabetisk retinopati samtidig, og dette kan brukes differensialdiagnostisk:

Nyresykdom hos pasienter med diabetes, men uten retinopati skyldes oftest andre nyresykdommer enn diabetisk nefropati.

Diabetes og hjertet

Etablert type 1 og type 2 diabetes har betydelig oversykelighet og overdødelighet av koronarsykdom. Det skyldes at pasienter med diabetes får tidligere og mer uttalt arteriosklerose i koronarkarene. De vulnerable plakk er vanligere. Forskjellen mellom kvinner og menn i forekomst av koronar dødelighet er stort sett opphevet ved diabetes. Det betyr at den relative risiko for hjertesykdom er mest økt hos kvinner. Unge kvinner under 40 år med type 1 diabetes har hatt ca 5 ganger høyere dødelighet av koronarsykdom, sammenlignet med kvinner i bakgrunnsbefolkningen, men dette er i bedring. Omvendt har over 50 % med nyoppdaget hjertesykdom nedsatt glukosetoleranse eller diabetes når en gjør en glukosebelastning (8).

HUNT studien har vist halvert dødelighet av koronarsykdom både i bakgrunnsbefolkningen og blant de med diabetes i løpet av 20 år. Det betyr at den 2 ganger økte overdødeligheten ved diabetes dessverre har holdt seg nokså uforandret (9). De viste også at overdødeligheten særlig var knyttet til de med høy HbA1c, og dødeligheten økte med 30 % for hvert prosentpoeng HbA1c (10).

Etter tre nye studier (ACCORD, ADVANCE og VADT) har man diskutert om det er “farlig” å ha HbA1c under 7 %. Disse studiene pågikk bare i 2-3 år. Jeg er enig med del Prato (11) som mener at dårlig blodsukkerkontroll i en årrekke ikke lar seg korrigere gunstig i løpet av 2-3 år. Derfor tror jeg resultatene fra disse tre studiene ikke er så avgjørende for diabetikerne i sin alminnelighet.

Diagnostikk av koronarsykdom ved diabetes kan være vanskelig, arbeids-EKG er ikke god som screeningtest, da diabetikere har mindre brystsmerter som tegn på sin koronarsykdom (12). Symptomene kan bare være tretthet og moderat dyspnoe ved anstrengelser. En må derfor benytte andre tester som scintigrafi, koronar CT med kontrast og koronarangiografi med en videre indikasjon enn hos personer uten diabetes.

Det er omdiskutert om det eksisterer en spesifikk diabetisk kardiomyopati, altså en hjertemuskellidelse uten signifikant koronarsykdom. I dyreeksperimentelle modeller kan en lett vise dette, men det er usikkert om det finnes i ren form hos menneske. Jeg mistenker at subklinisk koronarsykdom i mange tilfeller har vært årsak til forstyrrelser som er blitt tolket som diabetisk kardiomyopati.

Vi ser nå ved type 1 diabetes at de alvorlige komplikasjonene er i sterk nedgang, særlig på grunn av bedre blodglukoseregulering og effektiv hypertensjons- og lipidbehandling. Vi har nå en stor gruppe “overlevere” med langvarig type 1 diabetes av mer enn 30 års varighet. Men en del av dem har uklare symptomer på mindre “reservekrefter” enn normalt, og gruppen fortjener større forskningsmessig oppmerksomhet enn de har fått til nå.

Hjernen:

Det er to viktige spørsmål angående diabetes og hjernepåvirkning:

1. Kan gjentatte kraftige hypoglykemier ved type 1 diabetes føre til varige kognive forandringer?
2. Kan diabetes føre til demenslignende forandringer (Vaskulær demens, Alzheimer)?

Til 1: Den eneste randomiserte studien som er utført, tyder ikke på at de med mange hypoglykemier får mer kognitive forstyrrelser enn de uten hypolykemier. Men en studie fra Trondheim tyder på at barn med type 1 diabetes som har hatt alvorlige hypoglykemier (bevisstløshet og/eller kramper) kan få moderat redusert kognitiv funksjon etter mange år. Dette er imidlertid ikke funnet sikkert hos voksne.

Til 2: Epidemiologiske studier tyder på ca 50 % økning av demens ved type 2 diabetes. Dette dreier seg om vaskulær demens knyttet til mikro- og makrovaskulær sykdom. Det er usikkert om ren Alzheimers demens er økt ved type 2 diabetes (14).

Bindevevskomplikasjoner

Frossen skulder, Dupuytrens kontraktur, spring-finger, stiv hånd/fot og karpaltunel syndrom er vanligere hos personer med diabetes enn hos andre. Årsaken er ukjent, men det er nærliggende å tro at forandringer med kryssbinding av kollagen med glukosemetabolitter (glykering) forklarer en del. Forekomsten øker med diabetesvarigheten, og pasienter som har mikrovaskulære komplikasjoner, har oftere slike forandringer. Det er ikke funnet spesielle karakteristika ved de som har slike forandringer og diabetes, og behandlingen er den samme som hos mennesker uten diabetes. Mye tyder på at stiv hånd er blitt mindre vanlig ved diabetes de senere år med bedre blodsukkerregulering. Det er behov for betydelig mer forskning når det gjelder bindevevet.

Behandling

Det er viktig å behandle både lipider, hypertensjon og blodsukkeret for å forebygge diabetiske senkomplikasjoner. Behandlingsmålet for blodsukkeret er oppnå HbA1c omkring 7.0% og ca 8.0 % hos de over 75 år. Dette kan være lett ved relativt nyoppdaget type 2 diabetes, men kan være vanskelig ved langvarig type 1 og type 2 diabetes. Det er viktig å etablere god blodsukkerkontroll helt fra starten ved begge diabetesformer fordi kroppen åpenbart “husker” blodsukkernivåer flere år tilbake og høye blodsukkernivåer tidlig kan derfor gi grunnlag for komplikasjoner.

Samfunnsmessige aspekter

En stor del av kostnadene ved diabetes er knyttet til senkomplikasjonene. I Canada er det beregnet at diabetes koster ca 12-15 % av de totale helsekostnadene. En stor andel av dette går til å behandle senkomplikasjoner (14). 50 % av dette synes å være sykehusomkostninger i henhold til en europeisk studie. Mest kostnadsdrivende er hjertesykdom og diabetisk fot. All sannsynlighet taler for at den store økningen vi har av type 2 diabetes vil føre til økte kostnader, men kan bedre behandling og forebyggelse av senkomplikasjoner minske økningen i kostnader? Det eneste som virkelig nytter i et større perspektiv, er å forebygge diabetes. Dette er også et samfunnsansvar (15).

Konklusjon

Behandlingen av senkomplikasjoner ved diabetes er blitt mye bedre og dødeligheten er falt sterkt. Men slaget er ikke vunnet! I Norge er den relative dødeligheten av hjertekarsykdom ved diabetes nærmest uforandret. Vi ser også at en del med langvarig diabetes får vanskelig tolkbare symptomer med mindre energi og “reservekrefter” og økte plager fra bindevevet. Dette kan kanskje sammenlignes med sen plager etter andre sykdommer?

Litteratur

1. Hanssen KF, Bangstad HJ, Brinchmann-Hansen O, Dahl-Jørgensen K. Blood glucose control and diabetic microvascular complications: long-term effects of near-normoglycaemia. Diabet Med. 1992; 9: 697-705
2. Rossing P. The changing epidemiology of diabetic microangiopathy in type 1 diabetes. Diabetologia. 2005; 48: 1439-44.
3. Skrivarhaug T, Fosmark DS, Stene LC, Bangstad HJ, Sandvik L, Hanssen KF, Joner G. Low cumulative incidence of proliferative retinopathy in childhood-onset type 1 diabetes: a 24-year follow-up study. Diabetologia. 2006; 49: 2281-90.
4. Skrivarhaug T, Bangstad HJ, Stene LC, Sandvik L, Hanssen KF, Joner G. Low risk of overt nephropathy after 24 years of childhood-onset type 1 diabetes mellitus (T1DM) in Norway. Pediatr Diabetes. 2006; 7: 239-465.
5. The Foot in Diabetes (eds. Boulton AJM, Cavanagh PR; Rayman G) 4th Edition, Wiley, 2006.
6. Iversen MM, Tell GS, Riise T, Hanestad BR, Østbye T, Graue M, Midthjell K. History of foot ulcer increases mortality among individuals with diabetes: ten-year follow-up of the Nord-Trøndelag Health Study, Norway. Diabetes Care. 2009; 32: 2193-9.
7. Kapelrud H. Underekstremitetsamputasjoner og diabetes. Tidsskr Nor Laegeforen. 2006; 126: 2261.
8. Norhammar A, Tenerz A, Nilsson G, Hamsten A, Efendíc S, Rydén L, Malmberg K. Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study. Lancet. 2002 22; 359: 2140-4.
9. Dale AC, Vatten LJ, Nilsen TI, Midthjell K, Wiseth R. Secular decline in mortality from coronary heart disease in adults with diabetes mellitus: cohort study. BMJ. 2008; 337: a236.
10. Dale AC, Midthjell K, Nilsen TI, Wiseth R, Vatten LJ. Glycaemic control in newly diagnosed diabetes patients and mortality from ischaemic heart disease: 20-year follow-up of the HUNT Study in Norway. Eur Heart J. 2009; 30: 1372-7.
11. Del Prato S. Megatrials in type 2 diabetes. From excitement to frustration? Diabetologia. 2009; 52: 1219-9.
12. Larsen J, Brekke M, Sandvik L, Arnesen H, Hanssen KF, Dahl-Jorgensen K. Silent coronary atheromatosis in type 1 diabetic patients and its relation to long-term glycemic control. Diabetes. 2002; 51: 2637-41.
13. Exalto LG, Whitmer RA, Kappele LJ, Biessels GJ. An update on type 2 diabetes, vascular dementia and Alzheimer’s disease. Exp Gerontol. 2012;47: 858-64.
14. McBrien KA, Manns BJ, Chui B, Klarenbach SW, Rabi D, Ravani P, Hemmelgarn B, Wiebe N, Au F, Clement F. Health Care Costs in People With Diabetes and Their Association With Glycemic Control and Kidney Function. Diabetes Care. 2013 (In Press).
15. Hanssen KF: Diabetes type 2 : En samfunnsskapt sykdom, Kronikk, Aftenposten 13. november 2009.

Kristina H Haugaa

Av Kristina H Haugaa, Overlege, Ph.D, førsteamanuensis, Kardiologisk avdeling, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet.

Plutselige, uventede dødsfall hos unge er alltid dypt tragisk og dramatisk. Hjertestans er den vanligste årsaken til plutselig, ikke-traumatisk død hos unge. Hos personer over 35 år er koronarsykdom den hyppigste årsaken til hjertestans, mens hos personer under 35 år skyldes det oftest arvelige hjertesykdommer.

Altfor ofte starter utredningen av familiær hjertesykdom etter at en tragedie har rammet et ungt individ. Utfordringen i kardiologien er å identifisere disponerte unge før plutselig død inntreffer. Fokus på familiære tilstander, familieanamnese og genetisk testing kan bidra til dette. Påvisning av en genfeil hos en pasient innebærer at slektningene kan undersøkes for familiens mutasjon, og man kan oppdage asymptomatiske familiemedlemmer som er genetisk disponert for sykdommen. Disse kan deretter tilbys profylaktisk behandling.

De arvelige hjertesykdommene deles inn i kardiomyopatier, med typiske strukturelle forandringer i hjertet som kan påvises ved billeddiagnostikk, og de elektriske arytmisyndromene eller ionekanalsykdommene som innebærer et strukturelt normalt hjerte. Felles for disse sykdommene er at de er arvelige og pasienter med disse sykdommene har økt risiko for hjerterytmeforstyrrelser og plutselig død. Alle tilstander som gjennomgås her er monogentisk arvelige og skyldes mutasjoner i gener som koder for proteiner i kardiomyocytten (Figur 1). Nedenfor følger en gjennomgang av de viktigste tilstandene.

Figur 1. Figuren viser et utsnitt av en kardiomyocytt. De angitte cellestrukturenes spiller en rolle i patomekanismen for de ulike kardiomyopatiene. Modifisert etter Wilde AAM et al. 2013; Nat Rev Cardiol. Trykkes etter tillatelse.

Kardiomyopatier med strukturelle forandringer

Arytmogen høyre ventrikkel-kardiomyopati (ARVC)

ARVC er den hyppigste årsaken til plutselig død hos idrettsutøvere i Europa¹. ARVC er autosomal dominant arvelig og skyldes mutasjoner i gener som koder for desmosomer, limet mellom cellene (Figur 1). Toppidrett fører til repetitivt stort mekanisk stress på hjertet, og svekkede desmosomer kan da føre til cellenekrose. De nekrotiske hjertemuskelcellene erstattes med fett og bindevev, og dette øker risikoen for livstruende ventrikulære arytmier. Høyt fysisk aktivitetsnivå kan utløse arytmier. Dessverre kan det første symptomet på ARVC være ventrikkelflimmer under fysisk aktivitet.

Figur 2 EKG fra en ARVC-pasient. Prekordiale avledninger V1-V4 viser typiske T-inversjoner.

Diagnosen ARVC stilles basert på funn fra EKG, Holter-monitorering, ekkokardiografi og MR-undersøkelse av hjertet². På EKG ser man gjerne T-inversjon i prekordialavledningene (Figur 2), mens Holtermonitorering kan vise økt antall ventrikulære ekstraslag (>500 døgn).

På ekkokardiografi og MR ser man oftest en dilatert og tynnvegget høyre ventrikkel, men også venstre ventrikkel kan være affisert.

Gentest utføres hos pasienter med mistanke om ARVC, men et positivt svar må tolkes med forsiktighet på grunn av høy forekomst av genvarianter i normalbefolkningen³. Det er heller ikke slik at en negativ gentest utelukker ARVC.

Behandlingen baserer seg på antiarytmika (betablokker og amiodarone) i tillegg til en implanterbar hjertestarter (ICD) hos høyrisikopasienter. Pasienter med ARVC skal ikke drive konkurranseidrett.

Hypertrofisk kardiomyopati (HCM)

HCM er den hyppigste årsaken til plutselig død hos idrettsutøvere i USA⁴. Sykdommen skyldes mutasjoner i gener som koder for sarkomerproteiner, det kontraktile apparatet i hjertemuskelcellene (Figur 1). Prevalensen er ca 1:500 og til tross for autosomal dominant arvegang er sykdommen hyppigere uttrykt hos menn enn hos kvinner. Venstre ventrikkelhypertrofi er definert som interventrikulærseptum > 1,5 cm uten annen forklarende årsak som for eksempel hypertensjon eller klaffefeil. HCM har variabel penetrans, det vil si familiemedlemmer med samme mutasjon kan ha alle grader av uttrykt sykdom, fra betydelig hypertrofi til helt normale funn.

Symptomer på HCM kan være dyspne, hjertebank eller rytmeforstyrrelser. Diagnosen stilles oftest ved hjelp av ekkokardiografi.

Gentest bekrefter diagnosen hos ca 50-60% av pasientene med HCM. Ved en positiv gentest kan man gå videre med genetisk testing av slektninger. Mutasjonspositive familiemedlemmer bør få utført en ekkokardiografi og følges videre hos kardiolog med jevne mellomrom. Hyppigheten av kontrollene er avhengig av alder, og hensikten er å fange opp hvis/når sykdommen progredierer.

HCM behandles med  betablokkere og behovet for ICD vurderes på individnivå hos høyrisikopasienter. Risikofaktorer for plutselig død er synkoper, malign familiehistorie med plutselig død, septumtykkelse > 3cm, utilstrekkelig blodtrykksrespons ved arbeidsbelastning og arytmier på Holtermonitorering.

Hvis hypertrofien fører til utløpsobstruksjon, vurderes gradientreduserende behandling i form av myektomi (operativ fjerning av septumvalk) eller perkutan transluminal septum myokard ablasjon (PTSMA). PTSMA innebærer et kateterindusert infarkt i septum som fører til krymping av septumvalken.

Pasienter med HCM anbefales ikke å drive konkurranseidrett⁵.

Dilatert kardiomyopati

Dilatert kardiomyopati er arvelig i 30-50 % av tilfellene og kan debutere i ung alder. Vanligvis kommer pasientene initialt med hjertesviktsymptomer, men arytmier kan også være det første symptomet. Diagnosen stilles oftest på bakgrunn av ekkokardiografi. Ved familiær dilatert kardiomyopati kan gentest vurderes.

Spesiell oppmerksomhet må rettes mot pasienter med en kombinasjon AV-blokk, atrieflimmer og ventrikulære takykardier. Disse kan ha underliggende mutasjoner i Lamin A/C-genet og dette gir ofte en malign form for dilatert kardiomyopati med høy hyppighet av plutselig død⁶. Laminproteiner er viktige byggesteiner for cytoskjelettet og cellestrukturen (Figur 1). Ofte debuterer disse pasientene med arytmier som for eksempel atrieflimmer eller AV-blokk rundt 40-års alder. Behandlingen er som for dilatert kardiomyopati av annen årsak inkludert hjertesviktmedikasjon og antiarytmisk behandling. Hos pasienter med Lamin A/C mutasjoner bør ICD vurderes på et tidligere tidspunkt enn ved annen genese på grunn av den høye forekomsten av maligne arytmier.

Figur 3. EKG fra en pasient med forlenget QT-tid.

Arvelige arytmisyndromer uten strukturelle forandringer

Lang QT-tid syndrom (LQTS)

LQTS ble første gang beskrevet av de to norske legene Anton Jervell og Fred Lange-Nielsen, som i 1957 skrev om en familie der 4 av 6 barn var døve og hadde lang QT-tid på EKG⁷. Tre av de døve barna døde tidlig, før 8-års alder. Romano og Ward beskrev senere et liknende symptomkompleks, men uten døvhet⁸. Syndromene ble oppkalt etter forfatterne. I 1991 fant man den genetiske linken mellom disse syndromene; det viste seg at de med Jervell og Lange-Nielsen syndrom var de homozygote mutasjonsbærere og de med Romano-Ward syndrom var heterozygote mutasjonsbærere for mutasjoner i gener som koder for kardiale ionekanaler. Det er i dag kjent en rekke ulike gener der mutasjoner kan føre til LQTS, men typene LQT1, LQT2 og LQT3 er fortsatt de hyppigste. Ionekanaldefektene fører til et forlenget kardialt aksjonspotensial og dette kan avleses i EKG som forlenget QT-tid (Figur 3). Forlenget QT-tid disponerer for polymorfe ventrikulære arytmier, typisk Torsade de pointes-arytmien som oversatt betyr «danse rundt en linje» (Figur 4).

Figur 4, Torsade de pointes ventrikulær arytmi.

Synkoper er typiske symptomer, og disse er ofte trigget av fysisk anstrengelse eller psykisk stress og debuterer hyppigst i barneårene. Svømming har vist seg å være en klassisk trigger for arytmier og LQTS må vurderes ved drukning/ nærdrukningsulykker hos svømmedyktige.

Diagnosen stilles ved typiske symptomer med adrenergt utløste synkoper og forlenget QT-tid på EKG. QT-tiden måles fra starten av Q-bølgen til slutten av T-bølgen. QT-tiden varierer med hjertefrekvensen og skal derfor frekvenskorrigeres (QTc). Mest brukt er Bazetts formel som gir QTc = QT/ √RR intervallet (målt i sekunder). Tradisjonelle normalverdier for QTc har vært < 450 ms hos menn og < 460ms hos kvinner, men dette fører nok til en del overdiagnostisering, og det er foreslått nye grenser der QTc < 480 ms er innenfor normalvariasjonen. Det er viktig å merke seg at QTc > 500ms er klart forlenget og utgjør en risiko for maligne ventrikulære arytmier.

Gentesting er nyttig hos pasienter med forlenget QT-tid. Det kan bekrefte diagnosen og gir tilleggsinformasjon i form av genotype (LQT1, LQT2 osv) som er viktig for risikovurdering og optimal behandling.

Mange vanlige legemidler forlenger QT-tiden og dette er den hyppigste medisinske årsaken til at et medikament blir trukket fra markedet. Aktuelle medikamenter som forlenger QT-tiden er antibiotika, anti-depressiva og antipsykotika. En oppdatert liste over disse medikamentene finnes på www.CredibleMeds.org.

Pasienter med LQTS må instrueres i å unngå QT-tid forlengende medikamenter da dette øker deres risiko for arytmier. Videre skal de ikke drive konkurranseidrett. Medikamentell behandling er basert på høydose betablokkermedikasjon. I noen tilfeller er det nødvendig med ICD-implantasjon.

Ervervet lang QT-tid

Et vanlig scenario ved indremedisinske avdelinger er eldre, multimorbide pasienter med polyfarmasi. Dette disponerer for ervervet lang QT-tid og maligne arytmier. Dette er vanligvis ikke en arvelig tilstand, men prinsippene er de samme som for LQTS. Mange medikamenter blokkerer de ionekanaler som er ansvarlige for den kardiale repolariseringen og derved imiteres den medfødte sykdommen LQTS. Risiko for ervervet lang QT-tid og Torsade de pointes arytmi er økt hos følgende pasientgrupper, og risikoen øker med antall risikofaktorer⁹.

– Bruk av QT-tid forlengende medisiner
– Kvinne
– Hypokalemi
– Bradykardi
– Komorbiditet (hjertesvikt, nyresvikt, leversvikt)

Mange vanlige medikamenter har QT tid forlengende effekt slik som antibiotika (makrolidantibiotika), antidepressiva og antiarytmika (Tabell 1). Ved ervervet lang QT-tid > 500 ms må utløsende faktorer gjennomgås. Man bør seponere QT-tid forlengende medikamenter, de aller fleste lar seg erstatte med et medikament uten slik risiko. Videre må elektrolyttforstyrrelser korrigeres, og pasienten må instrueres i hva de skal gjøre i risikosituasjoner for eksempel ved langvarige diaréer med ledsagende dehydrering og hypokalemi. Hos pasienter med medikamentindusert torsade de pointes arytmi, kan gentesting med tanke på underliggende LQTS vurderes, da det er angitt at ca 15% kan ha underliggende mutasjon i et LQTS-relatert gen.

Figur 5, Bigemini ved arbeids-EKG. Typisk eksempel på ventrikulære ekstrasystoler i bigemini som opptrer ved fysisk belastning hos en pasient med CPVT.

Katekolaminerg polymorf ventrikkeltakykardi (CPVT)

Katekolaminerg polymorf ventrikkeltakykardi (CPVT) er en sjelden, autosomal dominant arvelig hjertesykdom som predisponerer for ventrikkeltakykardi ved adrenerge stimuli. Ved CPVT foreligger en defekt Ryanodinreseptor. Ryanodinreseptoren er vikitg for den intracellulære kalsiumreguleringen. Pasienter med CPVT får typisk økende ventrikulære ekstraslag under belastning som så kan slå over i VT og i verste fall VF og gi plutselig død. Klassiske funn ved anamnese er synkoper som inntreffer ved fysisk aktivitet eller emosjonelt stress og som gjerne debuterer i barneårene. Igjen er også svømming en viktig trigger for arytmi. 

Diagnosen stilles ved arbeids-EKG der man påviser økende ventrikulær ekstrasystoli¹⁰ (Figur 5) Hvile-EKG er oftest helt normalt. Gentest bør utføres ved sterk mistanke om CPVT og pasienten kan henvises til spesialisert senter ved klar mistanke om CPVT eller ved etablert diagnose.

Behandlingen består av høydose betablokkermedikasjon. ICD må vurderes individuelt.

Gentest på kardiomyopatier og ionekanalsykdommer

Genetiske undersøkelser med tanke på kardiomyopatier og kardiale kanalopatier utføres i Norge ved Enhet for hjertegenetikk, Oslo Universitetssykehus, Ullevål.

Det man trenger for analyse er et glass med EDTA-blod. Pasienter med mistanke om genetisk hjertesykdom bør få utført gentest på klinisk indikasjon. Det bør alltid foreligge en klar fenotype før man starter gentesting. Det kan med fordel konfereres med et spesialisert senter for genetiske hjertesykdommer med tanke på indikasjonsstilling.

Det er enighet om at man for de ovenstående sykdommene har dekning for presymptomatisk genetisk testing og familiescreening. Dette innebærer at familiemedlemmer til en pasient med en genetisk bekreftet hjertesykdom, kan velge om de vil undersøkes for å se om de er bærere av familiens mutasjon. Før presymptomatisk testing utføres må de pårørende motta genetisk veiledning for å få informasjon om hva et eventuelt mutasjonsfunn vil innebære for dem både medisinsk, men også praktisk for eksempel med tanke på egne forsikringer. Genetisk veiledning utføres ved de respektive sykehusenes genetiske avdelinger. Familiemedlemmer som tester positivt for familiens mutasjon må følges opp kardiologisk med tanke på risikostratifisering, om de utvikler sykdommen og eventuell behandling.

Tilgjengeligheten av genetisk testing øker i stor fart. Det finnes en rekke internasjonale og også nasjonale tilbydere der man enkelt kan bestille en gentest på internett. Testen er da ofte basert på analyse av en spyttprøve eller vattpinneprøve fra munnslimhinnen. Her kan man rekvirere alt fra farskaps-, søskenskaps-, og tvillings-tester til risikoprofiler for diverse sykdommer og plutselig død. Man må ha i mente at disse testene har varierende grad av kvalitetssikring og tolkningen av testene er ikke alltid enkle. Helt sikkert er at vi kommer til å se mer, lære mer og bli nødt til å tolke mer genetisk informasjon i fremtiden.

Referanser

1. Thiene G, Nava A, Corrado D, Rossi L, Pennelli N. Right ventricular cardiomyopathy and sudden death in young people. N Engl J Med 1988 January 21;318(3):129-33.
2. Marcus FI, McKenna WJ, Sherrill D et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: proposed modification of the task force criteria. Circulation 2010 April 6;121(13):1533-41.
3. Kapplinger JD, Landstrom AP, Salisbury BA et al. Distinguishing arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia-associated mutations from background genetic noise. J Am Coll Cardiol 2011 June 7;57(23):2317-27.
4. Maron BJ, Towbin JA, Thiene G et al. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation 2006 April 11;113(14):1807-16.
5. Gersh BJ, Maron BJ, Bonow RO et al. 2011 ACCF/AHA guideline for the diagnosis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011 December 13;124(24):2761-96.
6. Pasotti M, Klersy C, Pilotto A et al. Long-term outcome and risk stratification in dilated cardiolaminopathies. J Am Coll Cardiol 2008 October 7;52(15):1250-60.
7. Jervell A, Lange-Nielsen F. Congenital deaf-mutism, functional heart disease with prolongation of the Q-T interval and sudden death. Am Heart J 1957 July;54(1):59-68.
8. Romano C, Gemme G, Pongiglione R. [Rare cardiac arrythmias of the pediatric age. Ii. Syncopal attacks due to paroxysmal ventricular fibrillation. (Presentation of 1st case in Italian pediatric literature)]. Clin Pediatr (Bologna ) 1963 September;45:656-83.
9. Haugaa KH, Bos JM, Tarrell RF, Morlan BW, Caraballo PJ, Ackerman MJ. Institution-wide QT alert system identifies patients with a high risk of mortality. Mayo Clin Proc 2013 April;88(4):315-25.
10. Haugaa KH, Leren IS, Berge KE et al. High prevalence of exercise-induced arrhythmias in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia mutation-positive family members diagnosed by cascade genetic screening. Europace 2010 March;12(3):417-23.

Bård Waldum

Av Bård Waldum MD, PhD, Postdoc. og overlege, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo, Nyremedisinsk avdeling Oslo Universitetssykehus (OUS), Ullevål
Interessekonflikter: Ingen

Den tosidige interaksjonen mellom sykdom i nyrer og det kardiovaskulære systemet benevnes det kardiorenale syndrom (1). Akutt eller kronisk sykdom i det ene organsystemet vil påvirke funksjon og kunne initiere sykdom i det andre. Det oppstår en ond sirkel med sviktende funksjon i begge organsystemer med økt sykelighet og forverret prognose som resultat. Denne artikkelen omhandler aspekter av det kardiorenale syndrom som ansees viktige i indremedisinsk praksis. Målet er at leseren skal se viktigheten av å vurdere organene samlet i møtet med pasienter som presenterer seg med primært et hjerte eller nyreproblem.

Nyresykdom som årsak til hjerte-karsykdom

Forekomst

Over 10 % av befolkningen i den vestlige verden har kronisk nyresykdom (2), definert som estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) under 60 ml/min/1,73 m² og/eller tegn til strukturell nyreskade ved billeddiagnostikk eller urinundersøkelse. Det har lenge vært kjent at pasienter i dialyse har en mangedoblet risiko for kardiovaskulære hendelser i forhold til normalbefolkningen. Studier fra det siste tiåret har vist at også nyresykdom i tidlige stadier, selv ved normal serum-kreatinin, er en viktig uavhengig risikofaktor for hjerte-karsykdom. Noen hevder at nyresykdom er en viktigere kardiovaskulær risikofaktor enn diabetes mellitus i befolkningen (3).

Hjerte-kar risikoen blir mer uttalt jo mer avansert nyresykdommen er, samtidig endrer spekteret av hjerte-karsykdom seg med fallende GFR. Aterosklerotiske komplikasjoner dominerer i den generelle befolkning og er akselerert i tidlige stadier av nyresykdom. Med fallende GFR tilkommer vaskulær kalsifisering og strukturelle endringer i myokard med hypertrofi og fibrose. Hjertesvikt og plutselig arytmisk hjertedød er de vanligste kardiovaskulære dødsårsakene hos dialysepasienter (4). Det faktum at statinstudier har slitt med å dokumentere effekt på kardiovaskulære endepunkter og dødelighet hos dialysepasienter underbygger at aterosklerotisk sykdom blir relativt mindre viktig jo mer alvorlig nyresykdommen er (5, 6).

Figur 1. Årsaker til kardiovaskulær sykdom hos nyresyke. Nyresykdom og hjerte-karsykdom deler mange av de samme risikofaktorene. I tillegg vil det ved fallende glomerulær filtrasjonsrate (GFR) tilkomme spesifikke renale risikofaktorer som aksellererer vaskulær kalsifisering, myokardhypertrofi og fibrose. Pasienter som etableres i dialyse får i tillegg prosedyrerelaterte risikofaktorer som bidrar til å øke den kardiovaskulære risikoen hos dialysepasienter mangedobbelt i forhold til normalbefolkningen.Forklaring på forkortelser brukt i figuren: CKD: Kronisk nyresykdom, RAAS: renin-angiotensin-aldosteron systemet, SNS: det sympatiske nervesystem, PTH: parathyroid hormon. 

Årsaker

Nyresykdom og hjerte-karsykdom har mange felles risikofaktorer som hypertensjon, diabetes og overvekt. Nyresykdom er i tillegg en viktig årsak til sekundær hypertensjon, og fører til neurohormonell aktivering, inflammasjon, oksidativt stress og endotelial dysfunksjon, som alle kan bidra til den økte kardiovaskulær risikoen (7) (Figur 1). Forstyrrelse av kalk-fosfat-parathyroidea hormon-vitamin-D homeostasen og akkumulering av ulike uremiske toksiner er mistenkte årsaksvariabler. Foreløpig har man derimot ikke kommet til noe endelig gjennombrudd på hvordan man kan intervenere og stoppe de uttalte kardiale og vaskulære forandringene som progredierer ved fallende GFR.

Hjerte-karsykdom som årsak til nyresykdom

Forekomst

Hypertensiv nefrosklerose er nå den hyppigste årsak til terminal nyresvikt i Norge og har økt kraftig som årsak til nyresykdom i hele den vestlige verden de siste årene. Årsaksforholdene til nefrosklerose er ikke fullt ut kartlagt, men hypertensjon og etablert vaskulær sykdom er sterkt relatert til sykdomsutviklingen. Økt levetid hos koronarpasienter og kronisk hjertesyke som en konsekvens av bedret behandling, bidrar til at antall pasienter med nyresykdom sekundært til hjerte-karsykdom øker. Blant norske polikliniske hjertesviktpasienter har nær halvparten av pasientene redusert nyrefunksjon (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²), og nyrefunksjonen er en svært viktig prognostisk faktor for leveutsiktene til pasientene (8). Pasienter med hjerte-karsykdom og ledsagende nyresykdom er derfor vanlig i den kardiologiske og indremedisinske praksis.

Figur 2: Renal hemodynamikk. GFR er et produkt av renal blodgjennomstrømming (RBF) og filtrasjonsfraksjon (FF) i glomeruli. Ulike stimuli regulerer vasomotorisk tonus i afferent (aff) og efferent (eff) arteriole og påvirker RBF og FF, og som en konsekvens GFR.Forklaringer på forkortelser brukt i figuren: NSAIDs: non-steroide antiinflammatoriske medikamenter, Ca blokker: calcium blokker, α1 blokker: alfa-1 symatikoadrenerg blokker, RAAS: renin-angiotensin-aldosteron systemet, ACEi: ACE hemmer, ARB: AII blokker. 

Årsaker

For å forstå hvordan hjerte-karsykdom påvirker nyrefunksjonen er det nødvendig å ha kunnskap om hvordan nyren er bygd opp og om renal hemodynamikk. Nyren er et filtrasjonsorgan. Over 20 % av hjertets minuttvolum vil gå til nyrene i en normalsituasjon. Nyrene består av ca. 2 millioner separate filtrasjonsenheter, nefroner, bestående av en glomerulus med tilhørende tubulus koplet i serie. Funksjonen i et nefron er avhengig av både fungerende glomerulus og tubulus. Ved initial skade i enten glomeruli eller tubuli er sluttstadiet av sykdommen likt med nefrontap og progredierende nyresvikt.

GFR er et produkt av renal blodgjennomstrømming og filtrasjonsfraksjonen i glomeruli. Filtrasjonsfraksjonen i glomeruli bestemmes av Starling-krefter, d.v.s. forskjeller i hydrostatisk og onkotisk trykk over filtrasjonsbarrieren. Autoregulering og neurohormonelle substanser justerer kartonus i afferent og efferent arteriole og dermed det glomerulære filtrasjonstrykket (Figur 2). ”Nyrefriske” er dermed i stand til å opprettholde GFR under ulike fysiologiske forhold. Forstyrrelser i den fysiologiske hemodynamiske reguleringen kan medføre permanent skade i nyrene. Neurohormonell aktivering vil føre til redusert renal blodgjennomstrømming med fare for påfølgende hypoksisk skade av metabolsk svært aktive tubuliceller. Opphevet autoregulering som man ser ved nyresykdommer, hypertensjon, diabetes og andre tilstander med endotelial dysfunksjon, fører til glomerulær hypertensjon og påfølgende glomerulær skade.

Årsaker ved hjertesvikt

Ved hjertesvikt, hvor hjertet ikke er i stand til å pumpe nok blod for å møte kroppens behov, vil potente pressorsystemer som det sympatiske nervesystemet (SNS) og renin-angiotensin-aldosteron systemet (RAAS) aktiveres.  Mens SNS via noradrenalin virker vasokonstringerende hovedsakelig på den afferente arteriole, virker RAAS ved angiotensin II først og fremst på den efferente arteriolen (Figur 2). Reduksjon av den renale blodgjennomstrømmingen som følge av renal vasokonstriksjon vil disponere for hypoksisk tubulær skade. GFR vil initialt opprettholdes på grunn av angiotensin II som konstringerer efferent arteriole, men GFR opprettholdes på bekostning av lavere renal blodgjennomstrømming, progredierende tubulær skade, nefrontap og fibroseutvikling. Aktivering av RAAS og SNS induserer også retensjon av salt og vann, som vil øke det sentrale venetrykket og kan føre til organstuvning. Økt renalt venetrykk vil endre ”Starling-balansen” i glomeruli; i tillegg er høyt venetrykk en selvstendig aktivator av SNS og RAAS og induserer tubulointerstitiell betennelse med påfølgende tap av nefroner og progressivt tap av GFR (9).

Både ved akutt og kronisk hjertesvikt er endringer i renal hemodynamikk ansett som hovedbidragsyteren til nyresykdom, og den er nært knyttet til neurohormonell aktivering (9). Komorbiditet som hypertensjon, diabetes mellitus og aterosklerose, medikamentbruk, diagnostiske og terapeutiske prosedyrer kan alle forsterke nyreskaden (Figur 3).

Figur 3: Årsaker til nyresykdom ved hjertesvikt. Renal hemodynamikk og neurohormonell aktivering er tett knyttet sammen i prosessen som gir initial nyreskade hos hjertesviktpasienter. Komorbiditeter og terapeutiske intervensjoner kan innvirke på de glomerulære og tubulære forandringene og forsterke den progredierende nyresvikten.

Hvordan håndtere kardiorenale pasienter

Tidlig diagnostikk av nyresykdom

En pasient med kronisk nyresykdom representerer en høyrisikopasient for kardiovaskulær sykdom. Når vi vet at nyresykdom som regel er asymptomatisk inntil svært avanserte stadier av sykdommen, er vi avhengig av at risikoindivider aktivt undersøkes for nyresykdom, slik at de tidlig henvises til videre diagnostikk og behandling for å begrense videre progresjon av sykdommen.

Å finne ”nyresyke” pasienter er enkelt og lite kostnadskrevende. Ved å måle serum-kreatinin og å undersøke en urinprøve, vil det store flertallet av pasientene med bakenforliggende nyresykdom kunne påvises. De fleste laboratorier som analyserer serum-kreatinin utgir i dag eGFR i sitt svar ut fra validerte formler som tar høyde for kjønn, alder og etnisitet. For å påvise nyresykdom hos pasienter med bevart nyrefunksjon (eGFR > 60 ml/min/1,73 m²), er nøkkelen å kvantitere proteinuri med albumin- og protein/kreatinin ratio i spoturin. Siden kreatinin produseres i en fast rate og døgnutskillelsen av kreatinin i urinen er ca 10 mmol ved en likevekt, vil en ratio korrigere for urinens fortynningsgrad (Tabell 1). Prøven bør helst være morgenurin, men annet prøvetidspunkt gir også et godt estimat for døgnutskillelsen. Mikroskopi av urin vil i tillegg kunne avdekke bakenforliggende nyresykdom, men mikroskopene har dessverre forsvunnet fra mange legekontorer og avdelinger de siste årene.

Albuminuri, selv under grensen for mikroalbuminuri, og eGFR er begge kontinuerlige uavhengige risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom. I tillegg er proteinuri sammen med hypertensjon de viktigste prognostiske markørene for fallende GFR over tid. Derfor vil tidlig identifisering av nyresykdom og adekvat behandling av underliggende tilstand, blodtrykksbehandling og antiproteinurisk behandling være viktig ikke bare for å bevare nyrefunksjon, men også som ledd i kardiovaskulær profylakse (Figur 4).

Figur 4: Utvikling av kronisk nyresykdom. Tidlig påvisning av nyresykdom er viktig for å kunne intervenere og begrense GFR tap over tid. Den kardiovaskulære risiko øker raskt med fallende GFR. Tidlig diagnose og intervensjon er derfor like viktig for å begrense risiko for hjerte karsykdom som å utsette behov for nyreerstattende behandling.

RAAS-hemmere

Glomerulær hypertensjon og redusert renal gjennomblødning er sentrale hemodynamiske komponenter i progresjon av nyresykdom uavhengig av årsak til nyresykdommen. Å redusere glomerulært filtrasjonstrykk og øke renal gjennomblødning er derfor et av hovedargumentene for at ACE-hemmere (ACEi) eller AII blokkere (ARB) er foretrukket behandling hos pasienter med proteinuri eller redusert GFR (10) (Figur 2). Noen pasienter vil derimot ikke tolerere denne behandlingen. Kreatinin-stigning på opp til 30 % kan tolereres da det indikerer ønsket reduksjon av filtrasjonstrykket. Stigning over 30 % av utgangsverdien skal gi mistanke om lav renal blodgjennomstrømming forut for introduksjon av ACEi eller ARB, hvor nyrene er avhengig av vasokonstriksjon av efferent arteriole for å holde filtrasjonstrykket oppe. Nyrearteriestenose er en velkjent årsak som skal vurderes, men også andre potensielt reversible årsaker til lav nyregjennomblødning må evalueres. Diuretika kan også føre til redusert effektivt sirkulerende volum og neurohormonell aktivering med redusert renal blodgjennomstrømming som resultat (11). Dosereduksjon av diuretika og andre medikamenter som påvirker nyregjennomblødning kan derfor være nødvendig for at pasientene skal tåle ACEi/ARB, som er den best dokumenterte behandling for å beskytte både hjerte og nyrer i et kardiorenalt sykdomsbilde. Diuretika er samtidig nødvendig symptomatisk behandling ved hjertesvikt og ofte essensielt for å oppnå blodtrykkskontroll hos nyrepasienter. Effekt på organstuvning og høyt renalt venetrykk er også gunstig for å forhindre progresjon av nyresykdom (12). Diuretika må derfor doseres individuelt og har åpenbare positive og potensielt negative sider hos den kardiorenale pasienten.

Sårbarhet

Mange pasienter med kardiovaskulær sykdom vil ha, eller være, sårbare for å utvikle, nyresykdom. Det er da et stort paradoks at nyrepasienter for en stor del er ekskludert fra de randomiserte studiene som har lagt grunnlaget for retningslinjene for behandling av kardiovaskulære pasienter. Kunnskap om hvordan pasienter med ledsagende nyresykdom bør behandles kommer fra observasjonsstudier og substudier av de store randomiserte studiene. Hjertesviktpasienter med redusert nyrefunksjon har for eksempel sannsynligvis minst like god effekt av anbefalt behandling som nyrefriske (13-15). ”Nyresyke” har derimot større fare for å oppleve uheldige virkninger av behandlingen og frykt for komplikasjoner gjør sannsynligvis at nyrepasienter blir underbehandlet i den kliniske hverdag. Dette gjelder ikke bare medikamenter, men også invasive prosedyrer og operative inngrep. Enkelte mener til og med at behandlingsnihilisme er en viktig medvirkende årsak til den høye dødeligheten hos pasienter med nyresykdom (16).  

Hjertemedisinske behandlingsretningslinjer fokuserer på måldoser av medikamenter. Mange medikamenter har renal eliminasjon hvor redusert nyrefunksjon skal medføre dosereduksjon. Nyresykdom vil i tillegg, blant annet på grunn av væskeretensjon og forstyrrelser i syre-base-balansen, kunne påvirke absorpsjon, proteinbinding og distribusjonsvolum av medikamenter. Å forutse effekten av et medikament hos en nyresyk pasient er derfor ikke mulig ut fra en gitt GFR. Vi er avhengige av en individuell forsiktig opp-titrering med hyppig monitorering for å se at pasienten tolererer og har den ønskede effekten av medikamentet.

Det er viktig å se den kardiorenale pasienten som en sårbar pasient. Enhver prosedyre, endring i medikasjon, ledsagende sykdom, et saltrikt måltid og sågar en sydenreise kan gjøre at likevekten mellom renal blodgjennomstrømming og organstuvning blir forskjøvet. God pasientinformasjon er essensielt så pasienten selv kan gjøre enkle veloverveide valg i sin egen behandling. Forsiktighet med saltinntak i det daglige og reduksjon av diuretika og ACEi/ARB ved tilstander med fare for dehydrering er viktige aspekter for å unngå dekompensasjon av tilstanden. På mange nyremedisinske avdelinger er det etablert rutiner så pasientene kan komme til kontroll på kort varsel i forbindelse med opplevde hendelser. Man vil da raskt kunne revurdere og innstille medikamentene til ny likevekt. Hos nyresyke vil måldosen av de ulike medikamenter derfor være den høyeste tolererte på ethvert tidspunkt, og denne vil være ulik fra pasient til pasient, geografisk lokalisasjon, årstid og ledsagende sykdom (7).

Oppsummering

Nyresykdom og hjertesykdom er tett forbundet, og kombinert sykdom i de to organene er hyppig i indremedisinsk praksis. De to organsystemene bør sees i sammenheng, og man bør aktivt lete etter nyresykdom hos pasienter med kardiovaskulære risikofaktorer. De kardiorenale pasientene er sårbare pasienter som trenger individuell og tett oppfølging. ACEi/ARB er grunnsteinen i både kardial og renal proteksjon, og det bør tilstrebes at flere kardiorenale pasienter får tilpasset et behandlingsregime hvor dette tolereres. Nyremedisinere bør i økende grad involveres i behandlingen av kardiorenale pasienter.

Referanser

1. Ronco C, Haapio M, House AA, Anavekar N, Bellomo R. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008;52(19):1527-39.
2. Hallan SI, Coresh J, Astor BC, Asberg A, Powe NR, Romundstad S, et al. International comparison of the relationship of chronic kidney disease prevalence and ESRD risk. J Am Soc Nephrol. 2006;17(8):2275-84.
3. Tonelli M, Muntner P, Lloyd A, Manns BJ, Klarenbach S, Pannu N, et al. Risk of coronary events in people with chronic kidney disease compared with those with diabetes: a population-level cohort study. The Lancet. 2001;380(9844):807-14.
4. Shamseddin MK, Parfrey PS. Sudden cardiac death in chronic kidney disease: epidemiology and prevention. Nat Rev Nephrol. 2011;7(3):145-54.
5. Fellstrom BC, Jardine AG, Schmieder RE, Holdaas H, Bannister K, Beutler J, et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2009;360(14):1395-407.
6. Baigent C, Landray MJ, Reith C, Emberson J, Wheeler DC, Tomson C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2011;377(9784):2181-92.
7. Waldum B, Os I. The Cardiorenal Syndrome: What the Cardiologist Needs to Know. Cardiology. 2013;126(3):175-86.
8. Waldum B, Westheim AS, Sandvik L, Flonaes B, Grundtvig M, Gullestad L, et al. Renal function in outpatients with chronic heart failure. J Card Fail. 2010;16(5):374-80.
9. Damman K, Voors AA, Navis G, van Veldhuisen DJ, Hillege HL. The cardiorenal syndrome in heart failure. Prog Cardiovasc Dis. 2011;54(2):144-53.
10. Remuzzi G, Perico N, Macia M, Ruggenenti P. The role of renin-angiotensin-aldosterone system in the progression of chronic kidney disease. Kidney Int (Suppl.) 2005;68(99):S57-S65.
11. Galve E, Mallol A, Catalan R, Palet J, Mendez S, Nieto E, et al. Clinical and neurohumoral consequences of diuretic withdrawal in patients with chronic, stabilized heart failure and systolic dysfunction. Eur J Heart Fail. 2005;7(5):892-8.
12. Damman K, Ng Kam Chuen MJ, MacFadyen RJ, Lip GY, Gaze D, Collinson PO, et al. Volume status and diuretic therapy in systolic heart failure and the detection of early abnormalities in renal and tubular function. J Am Coll Cardiol. 2011;57(22):2233-41.
13. Bowling CB, Sanders PW, Allman RM, Rogers WJ, Patel K, Aban IB, et al. Effects of enalapril in systolic heart failure patients with and without chronic kidney disease: insights from the SOLVD Treatment trial. Int J Cardiol. 2013;167(1):151-6.
14. Vardeny O, Wu DH, Desai A, Rossignol P, Zannad F, Pitt B, et al. Influence of baseline and worsening renal function on efficacy of spironolactone in patients With severe heart failure: insights from RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study). J Am Coll Cardiol. 2012;60(20):2082-9.
15. Ghali JK, Wikstrand J, Van Veldhuisen DJ, Fagerberg B, Goldstein S, Hjalmarson Å, et al. The Influence of Renal Function on Clinical Outcome and Response to β-Blockade in Systolic Heart Failure: Insights From Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Chronic HF (MERIT-HF). Journal of Cardiac Failure. 2009;15(4):310-8.
16. Bansal N, Hsu CY, Chandra M, Iribarren C, Fortmann SP, Hlatky MA, et al. Potential role of differential medication use in explaining excess risk of cardiovascular events and death associated with chronic kidney disease: a cohort study. BMC Nephrol. 2011;12:44.

Kjetil Sunde.

Av Kjetil Sunde, overlege, professor, avdeling for anestesiologi, Akuttklinikken, Oslo universitetssykehus og Universitetet i Oslo.

Hjertestans rammer ca. 40-60 mennesker per 100000 per år. Av disse skjer ca 70 % utenfor sykehus og av disse igjen ca 70 % i hjemmene. Total sett er ca 70 % av dem som får hjertestans, menn, og ca 70-80 % har kardial årsak. Gjennomsnittsalderen i de fleste studiene er rundt 60-65 år (1-3).  Overlevelsen er p.g.a. den svært alvorlige tilstanden generelt dårlig, men gjennom bedre behandling i alle ledd i den såkalte redningskjeden (chain of survival, kjeden som redder liv) (figur 1) (4), har den i en rekke steder i verden blitt betydelig bedre de siste 10-15 årene (5-10).

Kjeden som redder liv, består av tidlig identifisering og varsling, tidlig basal hjerte-lunge-redning (HLR), tidlig defibrillering og tidlig og god behandling på sykehus etter gjenopprettet spontansirkulasjon (4). I Oslo ble overlevelsen mer enn doblet etter målrettet og systematisk bedring av de to svakeste leddene i behandlingskjeden (7).

Mens forskningen tidligere fokuserte på HLR og det å få pulsen tilbake, har forskningen de siste 10-15 årene dreiet veldig over på sykehusbehandlingen. Sentre som har målrettet og god sykehusbehandling, redder i dag opp mot 50-60 % av alle pasienter som legges inn etter primær vellykket resuscitering (11,12). Terapeutisk hypotermi, d.v.s. ett døgns nedkjøling av komatøse hjertestanspasienter, inngår i denne sykehusbehandlingen, og i lys av aktuell forskning skal dette diskuteres nærmere i denne artikkelen.

Patofysiologi ved hjertestans

Når hjertet stopper å slå, opphører all vital sirkulasjon. Hjernen er det mest utsatte organet for denne iskemien, og mer enn 5 minutter med cerebral anoksi (ved normal temperatur) fører raskt til irreversibel nevrologisk skade. Det oppstår såkalte reperfusjonsskader, og tilstanden etter hjertestans er beskrevet som ”the post cardiac arrest syndrome” (13). Mekanismene for hjerneskaden er komplekse og multifaktorielle og er relatert til høye konsentrasjoner av toksiske metabolitter p.g.a. den globale iskemien og anaerobe metabolismen. Både under HLR og spesielt etter at hjertet slår igjen, sirkuleres disse slaggstoffene i kroppen og forårsaker sekundære iskemiske skader. Jo større omfang av iskemi, jo flere slaggstoffer, jo mer omfattende reperfusjonsskader og dårligere prognose.  Spesielt dannelse av frie oksygenradikaler, eksitatoriske aminosyrer, laktatproduksjon, forstyrrelser i kalsium-balansen og Na-K-pumpen, apoptose-utvikling samt koagulasjonsforstyrrelser og dermed redusert mikrosirkulasjon, skader nevronene og er assosiert med økt mortalitet (13).

Terapeutisk hypotermi

Terapeutisk hypotermi hos komatøse hjertestanspasienter ble første gang anbefalt av International Liassion Committee on Resuscitation (ILCOR) i 2003 (14). Terapeutisk hypotermi har vært definert som 12-24 timers (24 timer har vært vanlig) nedkjøling av kroppstemperaturen til 32–34 °C, før langsom oppvarming til normotermi. Anbefalingen kom etter at to randomiserte, kontrollerte studier fra Europa og Australia i 2002 viste at terapeutisk hypotermi bedret overlevelse og nevrologisk funksjon seks måneder etter hjertestans (15,16).

Gjennomføringen av de to randomiserte studiene (15,16) var basert på langvarig forskning. En rekke dyre-eksperimentelle studier hadde vist den beskyttende effekt av nedkjøling på reperfusjonsskadene som oppstår etter global iskemi ved hjertestans (13). Det er hjernen som er særlig utsatt for denne type skade, og irreversible hjerneskader er også hovedårsaken til at pasienter dør etter hjertestans (17-19). I tillegg reduseres metabolismen med 6 -10 % per °C (20), og kroppens totalbehov for oksygen reduseres betydelig (21). Dette er gunstig i en kritisk fase hvor oksygenmangel til vitalt vev truer sirkulasjonen. Tidligere studier hadde vist at tidlig hypertermi (d.v.s. temperatur over ca 37,5 °C) etter hjertestansen var assosiert med økt mortalitet (22, 23). Tre ikke-randomiserte studier (24-26) hadde gitt en indikasjon på at funnene fra de dyre-eksperimentelle studiene virket relevante, med bedret overlevelse med god nevrologisk funksjon etter nedkjølingsbehandling sammenlignet med historiske kontroller med tradisjonell behandling. Så, med publikasjonene i 2002 hadde man for første gang kunnet dokumentere en effektiv post-resusciterings-behandling, med ”Numbers Needed to Treat” (NNT) på 6, d.v.s. man måtte behandle seks pasienter for å få en gevinst med én vellykket overlever (1, 2).

I Norge ble terapeutisk hypotermi raskt anbefalt (27), og flere publikasjoner kom tidlig fra Norge vedrørende denne lovende behandlingsmetoden (11, 28, 29). Både American Heart Association (AHA) og European Resuscitation Council (ERC) forsterket også den terapeutisk hypotermi-anbefalingen i sine retningslinjer fra 2010 (1, 2, 30) basert på ytterligere positive data. Internasjonale publikasjoner fra store registre viste betydelig bedret overlevelse spesielt m.t.p. nevrologisk funksjon, og ingen negative studier har blitt publisert (31-37). Spesielt viktig er det at ingen alvorlige bivirkninger har vært rapportert i forbindelse med terapeutisk hypotermi, og behandlingen har derfor vært ansett som trygg og effektiv (1, 2, 11, 15, 16, 30-39). ILCOR bemerket dog i 2010 at det fortsatt var en rekke ubesvarte spørsmål i forhold til terapeutisk hypotermi:

• hvilke pasientgrupper som profiterte mest på behandlingen,
• den optimale kjølemetoden
• temperaturdybden
• kjølelengden samt
• oppvarmingstid

for å nevne noen (1).

Det er viktig å presisere at terapeutisk hypotermi er en del av en standardisert målrettet behandlingsprotokoll som må iverksettes så raskt som mulig etter at pasienten ankommer sykehus. I akuttfasen og under intensivoppholdet er det viktig å tidlig optimalisere de vitale funksjoner hos disse kritisk syke pasientene. Det er viktig å finne årsaken til hjertestansen og behandle denne. Akutt koronar-sykdom og/eller kronisk iskemi er de vanligste direkte årsakene til hjertestans, og dette må tidlig detekteres og behandles etter dagens retningslinjer. Med en standardisert behandlingsprotokoll sørger man for å optimalisere hemodynamikk med positiv væskebalanse første døgn, bruk av vasopressorer og/eller inotropi samt evt. aortaballong-pumpe hos dem med uttalt pumpesvikt, i tillegg til normooksygenering, normoventilering og kontroll av metabolisme, blodsukker og eventuelle komplikasjoner som måtte oppstå (1, 2, 11, 30). Med en slik tilnærming til post-resusciteringsbehandlingen på sykehuset, med terapeutisk hypotermi som en del av denne behandlingen, ble overlevelsen mer enn doblet (fra 26 % til 56 % med god nevrologisk funksjon) blant innlagte hjertestanspasienter i en norsk studie (11), og den samme gode overlevelsen har vedvart siden (12).

Figur 1. Kjeden som redder liv (fra Laerdal Medical, trykkes med tillatelse).

Kjølemetoder

Det er flere måter å kjøle ned pasienten på. Den enkleste og billigste metoden er å kombinere kalde infusjoner (30-40 ml/kg med 0,9 % NaCl eller Ringer-acetat) med ispakker (f.eks. sportsis) i lyske, armhule og på hals/nakke (11, 12, 14, 28, 32-34, 40-42). Ekstern kjøling kan også gjøres med diverse utstyr av forskjellige kjøleelementer som plasseres på kroppen, og som i dag stort sett har gjennomstrømning av vann med regulert temperatur (ekstern kjøling). Man kan også bruke mer invasive metoder med endovaskulær kjøling, hvor væskefylte spesialkatetre legges inn i store vener (med standard seldinger-teknikk), koplet til maskiner som kan regulerer temperaturen (intern varmeutveksling). Det finnes også andre mer eller mindre invasive metoder, og stadig flere metoder kommer på markedet. Det er i dag ingen spesiell metode som anbefales for å oppnå terapeutisk hypotermi (1, 2, 30). Avdelingen bør bruke den metoden den har erfaring med og som er tilpasset intern logistikk og finansielle situasjon. En norsk studie sammenlignet endovaskulær kjøling med ekstern kjøling, men fant ingen store forskjeller i temperaturrelaterte data, bivirkninger eller overlevelse (43).

Selv om det anbefales hurtig nedkjøling, vet vi imidlertid ikke sikkert den kliniske gevinsten ved hurtig kjøling, hva som er optimal temperatur og hva som er optimal varighet av kjøling og oppvarming (1, 2, 30). Noen dyreforsøk har vist at hypotermi rett etter gjenopprettet spontant sirkulasjon (ROSC) er assosiert med bedret overlevelse (44, 45), mens andre har viste at det synes å være et terapeutisk vindu (46, 47). Gevinsten av tidlig nedkjøling er ikke bekreftet i store kliniske studier (1, 2, 34), men dette påvirkes også av at de som er kaldest ved innkomst, og lettest å kjøle raskt, er de med dårligst prognose (48, 49). En nylig randomisert studie fra USA viste at prehospital infusjon av stort volum kalde væsker etter primært vellykket resuscitering riktignok førte til at pasientene var kaldere ved innleggelse, men det var ingen forskjell i overlevelse. Imidlertid var det flere episoder av gjenoppstått hjertestans i intervensjonsgruppen, slik at ukontrollert infusjon av store volum kalde væsker prehospitalt ikke er å anbefale (50).

Optimal temperaturdybde

De seneste årene har det pågått en diskusjon om evidensgrunnlaget for terapeutisk hypotermi og eventuelt behov for en ny studie (51, 52). Niklas Nielsen og medarbeidere gjennomførte derfor en multisenterstudie (Target Temperature Management (TTM) i 12 land (53). Norge har vært representert med Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet, og Haukeland universitetssjukehus. I den meget vel planlagte og gjennomførte TTM-studien, ble pasientene randomisert til aktivt temperaturkontroll til enten 33 eller 36 °C i 24 timer. Utover terapeutisk hypotermi til to forskjellige nivåer, var behandlingen ellers lik mellom gruppene. Det forelå også standardiserte predefinerte mål for prognostisering og eventuell terminering av behandling. Med sine 950 inkluderte pasienter er dermed dette den største randomiserte studien gjennomført med terapeutisk hypotermi ved hjertestans. Studien fant en svært god overlevelse (rundt 50 %) i begge gruppene, altså ingen forskjell om man ble kjølt til 33 eller 36 °C. I de pre-definerte sub-gruppeanalysene fant man heller ingen signifikante forskjeller. Det var heller ingen signifikante forskjeller i alvorlige bivirkninger mellom de to gruppene (53).

TTM-studien sammenlignet to forskjellige nivåer av terapeutisk hypotermi, eller målrettet temperaturkontroll, som vi også kan kalle det. Således er det ikke en naturlig konklusjon av TTM-studien å stoppe med all form for nedkjøling. Uten temperaturkontroll vil temperaturen stige, og dette vet vi øker sjansen for død og hjerneskade (1, 13, 22, 23) (figur 2). Senere studier har også vist at hypertermi etter nedkjølingsperioden er assosiert med økt mortalitet (54, 55). Temperaturkontroll er derfor fortsatt nødvendig etter hjertestans, og dette krever aktive tiltak for å holde temperaturen nede med en sedert pasient koplet til respirator. Men dybdenivået av nedkjølingen, er på bakgrunn av TTM-studien, under internasjonal og nasjonal debatt. ILCOR har nylig anbefalt at man fortsatt bør gjøre det man er vant til å gjøre, d.v.s. har man de siste årene kjølt til 33 °C, så bør man fortsette med det inntil mer data foreligger; spesielt langtids kognitiv funksjon i de to gruppene. ILCOR presiserte imidlertid, basert på resultatene fra TTM-studien, at man nå synes å ha et større temperatur-vindu enn det til nå anbefalte 32-34 °C-nivået. Sentre som vil kjøle til 36 °C kan derfor gjøre det, dersom de mener det gagner deres pasienter bedre (56).

Figur 2 : Temperaturutvikling etter hjertestans dersom man ikke manipulerer med temperaturen (svarte linjer, fra Zeiner et al, referanse 22). Bemerk den initiale lave temperaturen som raskt stiger de neste 48 timene og er signifikant forskjellig mellom de som har godt eller dårlig resultat.
De forskjellige fargede strekene indikerer de forskjellige temperatur-nivåene brukt i de to mest sentrale randomiserte studiene: HACA – den europeiske multisenterstudien fra N Engl J Med 2002 (referanse 15) og TTM – 33 vs 36 ºC multisenterstudien fra N Engl J Med 2013 (referanse 53).
Viktig å bemerke at det er betydelig bedret overlevelse med god nevrologisk funksjon i TTM 33 og 36 ºC samt HACA 33 ºC versus HACA kontroll og ingen temperaturmanipulasjon. Man vil ha overlevere også uten temperaturmanipulasjon, men antallet med god nevrologisk funksjon vil være lavere. Hypertermien er skadelig (modifisert etter Zeiner et al, Arch Internal Med 2001).

33 eller 36 grader?

Jeg støtter ILCORs anbefaling og mener at man basert på en nøytral studie uten forskjeller i alvorlige bivirkninger skal være forsiktig med å endre en praksis som har vist seg svært vellykket over mange år, og som har solid dyreeksperimentell og klinisk dokumentasjon (1, 2, 13, 30). Riktignok er TTM-studien den til nå største innen terapeutisk hypotermi, og uten tvil den best gjennomførte, men det er en rekke spørsmål som kan diskuteres og bør grundigere evalueres før man anbefaler en endring av dagens kliniske praksis. De to viktigste aspektene kan oppsummeres slik:

Kognitiv funksjon hos overlevere: Vellykket overlevelse var i TTM-studien definert som det anbefalt brukte Cerebral Performance Categori (CPC) 1 og 2, hvor 1 er normal og 2 er tilnærmet normal (1). Men det er stor forskjell for både pasient og pårørende om man er en god CPC 1 eller en dårlig CPC 2. I denne studien var 42 % av pasientene i 33 ºC-gruppen CPC 1 vs. 39 % i 36 ºC-gruppen (ikke signifikant), mens 5 % og 8 % var i CPC 2 i henholdsvis 33 ºC- og 36 ºC-gruppen (igjen ikke signifikant). CPC-scoringen er relativ overfladisk og sier ingen ting om kognitiv funksjon eller psykososialt funksjonsnivå. Terapeutisk hypotermi påvirker en rekke nevrologiske prosesser, og i henhold til dyre-eksperimentelle data kan nivået av terapeutisk hypotermi ha en påvirkning på dette (1, 13, 44-47). Mange pasienter har kognitive funksjonsforstyrrelser etter hjertestans (57), men vi vet av erfaring de siste 10-15 årene at funksjonen til mange bedrer seg over tid.  I TTM-studien var det signifikant flere pasienter som gikk fra CPC 2 til CPC 1 i 33 ºC- gruppen vs. 36 ºC-gruppen fra utskrivelse av sykehus til et-halvtårs kontrollen (62 vs 40 pasienter, p= 0,01) (58). Etter min mening bør vi vite mer om langtids (d.v.s. 1-2 år) livskvalitet og kognitiv funksjon før man eventuelt skulle bytte terapeutisk hypotermi-dybde.

Prognostisering: TTM-studien hadde en grundig og velfundert prognostiseringsplan som alle deltagende sentre måtte forholde seg til. Dette er viktig fordi prognostisering påvirker overlevelsestallene. Avslutning av aktiv behandling av fortsatt komatøse pasienter, på bakgrunn av en estimert eller dokumentert alvorlig hjerneskade, er den vanligste dødsårsaken under intensivoppholdet; ca. 50 % av pasientbehandlingen ble avsluttet basert på prognostisering i to uavhengige studier (12,19). Det valgte tidspunktet (ca. 5 dager) i TTM-studien følger dagens anbefalinger (59,60), men man kan likevel diskutere tidspunkt for prognostisering i TTM-studien siden det ble gjort til samme tidspunkt i begge grupper (53). Jo dypere nedkjøling, jo mer redusert metabolisme og forlenget effekt av sedativa og dermed lenger tid til oppvåkning, spesielt for 33 ºC-gruppen (1, 13). Dette kommer da også frem i TTM-studien: På tidspunkt for prognostisering (etter 117 timer i 33 ºC-gruppen vs. 119 timer i 36 ºC-gruppen) var signifikant flere pasienter våkne i 36 ºC-gruppen vs. 33 ºC-gruppen (52 % vs. 44 %, p=0,03) (58). Egen erfaring tilsier at mange komatøse pasienter som er kjølt til 33 °C i 24 timer og som er dypt sedert, bruker mange dager før de våkner til en adekvat funksjon. I en fersk studie fra Minnesota var det blant 89 overlevere etter terapeutisk hypotermi til 33 °C 10 pasienter som våknet til vellykket nevrologisk funksjon betydelig senere enn døgn 5 etter hjertestansen (61). Med 472 pasienter inkludert i 33 ºC-gruppen kan for tidlig prognostisering og avslutning av behandling ført til at man har mistet potensielle vellykkete overlevere. Både den pågående NORCAST-studien på Oslo universitetssykehus, Ullevål (Clinical Trials Gov ID 01239420 – inkludert 250 pasienter) og planlagte sub-studier fra TTM vil belyse viktige aspekter spesielt rundt tidspunkt for prognostisering, slik at mer data etterhvert vil foreligge.

Viktige momenter under terapeutisk hypotermibehandling

Hjertestanspasienter er kritisk syke intensivpasienter, de er sepsis-like (62), og en rekke komplikasjoner kan oppstå som følge av reperfusjonsskadene forårsaket av den globale kritisk iskemiske perioden (13). Det er viktig å presisere at det ikke har vært påvist flere bivirkninger eller noen skadelige effekter av terapeutisk hypotermi i kliniske studier (1, 2, 11, 15, 16, 30-39) og ingen direkte effekter som er assosiert med økt mortalitet (39), selv om behandlingen selvfølgelig i denne fasen ofte kan være komplisert. Heller ikke i TTM-studien var det noen signifikante forskjeller i alvorlige bivirkninger (53, 57).

Skjelvinger forekommer hos rundt 20 % av hjertestanspasientene under terapeutisk hypotermi (13, 43). Interessant nok er skjelvinger faktisk assosiert med bedre overlevelse da dette viser respons og intakte forsvarsmekanismer hos pasienten (43, 63). Det ser imidlertid ubehagelig ut, kan føre til stress og økt oksygenforbruk og kan dermed bli et problem som greit kan unngås ved dypere sedering og eventuelt muskelrelaksantia. Bruken av rutinemessig kontinuerlig muskelrelaksantia diskuteres, men på Oslo universitetssykehus, Ullevål gjør vi det ikke. Det viktigste er å ha en klar sedasjonsplan; pasientene må være dypt sedert under terapeutisk hypotermi-perioden.

Under selve nedkjølingsfasen er hjertestanspasienten kanskje i sin mest ustabile fase. Hemodynamikken er påvirket, en post-resusciterings myokardial dysfunksjon foreligger (13, 64, 65), og pasienten trenger oftest både væske, vasoaktiv medikasjon og i noen tilfeller også mekanisk støtte for å opprettholde adekvate vital sirkulasjon (11-13, 65). Denne fasen krever derfor spesiell oppmerksomhet m.h.t. kontroll av hemodynamikk, ventilasjon, sedasjon, elektrolytter, væskebalanse, vasoaktiv medikasjon og insulin/blodsukkerkontroll (1, 2, 11, 30). P.g.a. lavere metabolisme ved redusert temperatur er det særlig viktig å hyppig kontrollere pCO₂, da hyperventilasjon lett kan oppstå hvis man ikke reduserer tidalvolumene på respiratoren. Hyperventilasjon reduserer cerebral vital sirkulasjon og må unngås (1, 2, 13).

Ofte blir pasientene litt bradykarde (ofte ned mot 40/min og noen ganger enda lavere) når temperaturen er under 35 °C; det oppstår en beta-blokker-lignende effekt (66-68). I tillegg kan den diastoliske dysfunksjonen bli ytterligere redusert av terapeutisk hypotermi (68,69), selv om kontraktiliteten faktisk ser ut til å øke noe (66-68). Bradykardien beskytter mot denne diastoliske dysfunksjonen og ser dermed ut til å være gunstig for hemodynamikken under terapeutisk hypotermi. Øker man hjertefrekvensen, vil man forverre denne diastoliske dysfunksjonen (66-69). En studie på pasienter med kardiogent sjokk etter hjertestansen viste at terapeutisk hypotermi virket gunstig på hemodynamikken (70). En nylig akseptert studie fra Oslo universitetssykehus, Ullevål viser at bradykardi under terapeutisk hypotermi-perioden er assosiert med bedret overlevelse. Pasienter som er bradykarde, kan ansees som respondere til behandlingen, og bradykardien kan ansees som en markør for mulig godt utkomme, mens takykardi er et dårlig tegn (71). Det er også tidligere vist at takykardi er assosiert med økt mortalitet (72). Dette viser at hjernen klarer seg fint med noe lavere hjerteminuttvolum under terapeutisk hypotermi, men det er ikke gjort studier som har sammenlignet for eksempel hvilket blodtrykksnivå som er akseptabelt i denne fasen. De fleste sentre anbefaler i dag MAP på over 65 mm Hg, men ut fra patofysiologien og forståelse av terapeutisk hypotermi er kanskje dette for høyt. Basert på studien fra Stær-Jensen et al. kan vi i alle fall konkludere med at dersom blodtrykk, laktat, SvO2 er akseptabelt, lar man bradykardien være (71). Dersom man ønsker økt frekvens p.g.a. dårlig hemodynamikk, bør man heve temperaturen litt; det er mest effektivt. Men prospektive studier rundt hemodynamikk ved terapeutisk hypotermi er ytterst nødvendige.

Konklusjon

Terapeutisk hypotermi eller målrettet temperaturkontroll er en viktig del av sykehusbehandlingen etter hjertestans. Selv om TTM-studien åpner for et større temperatur-vindu, fra 33 til 36 °C, er det basert på all evidens som foreligger per i dag (dyre-eksperimentelle og randomiserte studier samt observasjonsstudier og register-data) ikke noe som tilsier at man må endre temperaturnivå ennå. Derfor bør man følge ILCOR sin anbefaling om å fortsette med det man har gjort med suksess de siste 10-12 årene før nye internasjonale retningslinjer kommer i 2015. Kognitiv og daglig funksjon i årene etter hjertestansen vil være det sentrale spørsmål m.t.p. det temperaturnivået som er å foretrekke.

Artikkelen er tidligere publisert i Hjerteforum nr 3 2014 og trykkes med tillatelse.

Referanser

1. Deakin CD, Morrison LJ, Morley PT, Callaway CW, Kerber RE, Kronick SL, Lavonas EJ, Link MS, Neumar RW, Otto CW, Parr M, Shuster M, Sunde K, Peberdy MA, Tang W, Hoek TL, Böttiger BW, Drajer S, Lim SH, Nolan JP; Advanced Life Support Chapter Collaborators.Part 8: Advanced life support: 2010 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care Science with Treatment Recommendations. Resuscitation 2010; 81 Suppl 1:e93-e174.
2. Deakin CD, Nolan JP, Soar J, Sunde K, Koster RW, Smith GB, Perkins GD. European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2010 Section 4. Adult advanced life support. Resuscitation 2010; 81: 1305-52 Atwood C, Eisenberg MS, Herlitz J, Rea TD. Incidence of EMS-treated out-of-hospital cardiac arrest in Europe. Resuscitation 2005; 67: 75-80.
3. Berdowski J, Berg RA, Tijssen JG, Koster RW. Global incidences of out-of-hospital cardiac arrest and survival rates: Systematic review of 67 prospective studies. Resuscitation 2010;81:1479-87.
4. Cummins RO, Ornato JP, Thies WH, Pepe PE. Improving survival from sudden cardiac arrest: the ”chain of survival” concept. A statement for health professionals from the Advanced Cardiac Life Support Subcommittee and the Emergency Cardiac Care Committee, American Heart Association. Circulation 1991; 83: 1832-47.
5. Becker L, Gold LS, Eisenberg M, White L, Hearne T, Rea T. Ventricular fibrillation in King County, Washington: A 30-year perspective. Resuscitation 2008; 79: 22-7.
6. Iwami T, Nichol G, Hiraide A et al. Continuous improvements in ”chain of survival” increased survival after out-of-hospital cardiac arrests: a large-scale population-based study. Circulation 2009; 119: 728-34.
7. Lund-Kordahl I, Olasveengen TM, Lorem T, Samdal M, Wik L, Sunde K. Improving outcome after out-of-hospital cardiac arrest by strengthening weak links of the local Chain of Survival; quality of advanced life support and post-resuscitation care. Resuscitation 2010; 81: 422-6.
8. Lick CJ, Aufderheide TP, Niskanen RA, Steinkamp JE, Davis SP, Nygaard SD, Bemenderfer KK, Gonzales L, Kalla JA, Wald SK, Gillquist DL, Sayre MR, Osaki Holm SY, Oakes DA, Provo TA, Racht EM, Olsen JD, Yannopoulos D, Lurie KG. Take Heart America: A comprehensive, community-wide, systems-based approach to the treatment of cardiac arrest. Crit Care Med 2011; 39: 26-33.
9. Lindner TW, Søreide E, Nilsen OB, Torunn MW, Lossius HM. Good outcome in every fourth resuscitation attempt is achievable–an Utstein template report from the Stavanger region. Resuscitation 2011; 82: 1508-13.
10. Wissenberg M, Lippert FK, Folke F, Weeke P, Hansen CM, Christensen EF, Jans H, Hansen PA, Lang-Jensen T, Olesen JB, Lindhardsen J, Fosbol EL, Nielsen SL, Gislason GH, Kober L, Torp-Pedersen C.Association of national initiatives to improve cardiac arrest management with rates of bystander intervention and patient survival after out-of-hospital cardiac arrest. JAMA 2013: 310: 1377-84.
11. Sunde K, Pytte M, Jacobsen D, Mangschau A, Jensen LP, Smedsrud C, Draegni T, Steen PA. Implementation of a standardised treatment protocol for post resuscitation care after out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation 2007; 73: 29-39.
12. Tømte O, Andersen GØ, Jacobsen D, Drægni T, Auestad B, Sunde K. Strong and weak aspects of an established post-resuscitation treatment protocol – A five-year observational study. Resuscitation 2011; 82: 1186-93.
13. Nolan JP, Neumar RW, Adrie C, Aibiki M, Berg RA, Böttiger BW, Callaway C, Clark RS, Geocadin RG, Jauch EC, Kern KB, Laurent I, Longstreth WT, Merchant RM, Morley P, Morrison LJ, Nadkarni V, Peberdy MA, Rivers EP, Rodriguez-Nunez A, Sellke FW, Spaulding C, Sunde K, Hoek TV. Post-cardiac arrest syndrome: epidemiology, pathophysiology, treatment, and prognostication. A consensus statement from the International Liaison Committee on Resuscitation (American Heart Association, Australian and New Zealand Council on Resuscitation, European Resuscitation Council, Heart and Stroke Foundation of Canada, InterAmerican Heart Foundation, Resuscitation Council of Asia, and the Resuscitation Council of Southern Africa); the American Heart Association Emergency Cardiovascular Care Committee; the Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; the Council on Cardiopulmonary, Perioperative, and Critical Care; the Council on Clinical Cardiology; and the Stroke Council. Resuscitation 2008; 79: 350-79.
14. Nolan JP, Morley PT, Vanden Hoek TL, et al. Therapeutic hypothermia after cardiac arrest: an advisory statement by the advanced life support task force of the International Liaison Committee on Resuscitation. Circulation 2003; 108: 118-21.
15. The Hypothermia After Cardiac Arrest (HACA) study group: Mild TH to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N Engl J Med 2002; 346: 549-56.
16. Bernard SA, Gray TW, Buist MD, Jones BM, Silvester W, Gutteridge G, Smith K. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N Engl J Med 2002; 346: 557-63.
17. Laver S, Farrow C, Turner D, Nolan J. Mode of death after admission to an intensive care unit following cardiac arrest. Intensive Care Med 2004; 30: 2126-8.
18. Olasveengen TM, Sunde K, Brunborg C, Thowsen J, Steen PA, Wik L. Intravenous drug administration during out-of-hospital cardiac arrest: a randomized trial. JAMA 2009; 302: 2222-9.
19. Dragancea I, Rundgren M, Englund E, Friberg H, Cronberg T. The influence of induced hypothermia and delayed prognostication on the mode of death after cardiac arrest. Resuscitation 2013; 84: 337-42.
20. Rosomoff HL, Holaday DA. Cerebral blood flow and cerebral oxygen consumption during hypothermia. Am J Physiol 1954; 179: 85-8.
21. Sinard JM, Vyas D, Hultquist K, Harb J, Bartlett RH. Effects of moderate hypothermia on O2 consumption at various O2 deliveries in a sheep model. J Appl Physiol 1992;72: 2428-34.
22. Zeiner A, Holzer M, Sterz F, Schorkhuber W, Eisenburger P, Havel C et al. Hyperthermia after cardiac arrest is associated with an unfavorable neurologic outcome. Arch Intern Med 2001; 161 :2007-12.
23. Langhelle A, Tyvold SS., Lexow K, Hapnes S, Sunde K, Steen PA. In-hospital factors associated with improved outcome after out-of-hospital cardiac arrest. A comparison between four regions in Norway. Resuscitation 2003; 56 :247-63.
24. Bernard SA, Jones BM, Horne MK: Clinical trial of induced hypothermia in comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest. Ann Emerg Med 1997; 30 :146-53.
25. Yanagawa Y, Ishihara S, Norio H, Takino M, Kawakami M, Takasu A, Okamoto K, Kaneko N, Terai C, Okada Y : Preliminary outcome study of mild resuscitative hypothermia after out-of-hospital cardiopulmonary arrest. Resuscitation 1998; 39 :61-6.
26. Zeiner A, Holtzer M Sterz F, Behringer W, Schorkhuber W, Mullner M, Frass M, Siostrzonek P, Ratheiser K, Kaff A, Laggner AN: Mild resuscitative hypothermia to improve neurological outcome after cardiac arrest. A clinical feasibility trial. Hypothermia After Cardiac Arrest (HACA) Study Group. Stroke 2000; 31 :86-94.
27. Sunde K, Soreide E, Jacobsen D, Steen PA. [Therapeutic hypothermia after cardiac arrest saves more lives!]. Tidsskr Nor Laegeforen 2004; 124: 925-6.
28. Busch M, Soreide E, Lossius HM, Lexow K, Dickstein K. Rapid implementation of therapeutic hypothermia in comatose out-of-hospital cardiac arrest survivors. Acta Anaesthesiol Scand 2006; 50: 1277-83.
29. Hovdenes J, Laake JH, Aaberge L, Haugaa H, Bugge JF.Therapeutic hypothermia after out-of-hospital cardiac arrest: experiences with patients treated with percutaneous coronary intervention and cardiogenic shock. Acta Anaesthesiol Scand 2007; 51 :137-42.
30. Peberdy MA, Callaway CW, Neumar RW, Geocadin RG, Zimmerman JL, Donnino M, Gabrielli A, Silvers SM, Zaritsky AL, Merchant R, Vanden Hoek TL, Kronick SL. Part 9: post-cardiac arrest care: 2010 American Heart Association Guidelines for   Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation. 2010; 122 (18 Suppl 3): S768-86.
31. Oddo M, Schaller M-D, Feihl F, Ribordy V, Liaudet L. From evidence to clinical practice: Effective implementation of therapeutic hypothermia to improve patient outcome after cardiac arrest. Crit Care Med 2006; 34:1865-73.

Resten av refansene kan fås ved henvenvendelse til forfatter.

Håkon Løtvedt

Av Håkon Løtvedt¹, Jan Mannsverk², Thor Trovik², Henrik Schirmer²^,³ og Terje Steigen²^,³ ¹Stud.med. MK 09, Universitetet i Tromsø. ²Hjertemedisinsk avdeling Universitetssykehuset
Nord-Norge. ³Institutt for klinisk medisin Universitetet i Tromsø 

Formålet med denne studien var å se på om prioritering og rettighetstildeling til pasienter henvist til koronar angiografi på Hjertemedisinsk avdeling ved Universitetssykehuset Nord-Norge har vært gunstig. Vi har brukt data fra lokal kvalitetssikringsdatabase og undersøkt for forskjell i funn ved koronar angiografi og behandling gitt mellom pasienter med og uten rettighet. Vi fant at pasienter med koronarsykdom og behov for revaskulariserende behandling signifikant oftere ble tildelt rettighet. Det var likevel mange pasienter med koronarsykdom og behov for revaskulariserende behandling som ikke var tildelt rettighet.

Innledning

Prevalensen av angina pectoris øker med alderen hos både menn og kvinner [1]. I følge Statistisk Sentralbyrå var sykdommer i sirkulasjonsorganene den største gruppen av dødsårsaker i Norge i 2012 [2]. Iskemisk hjertesykdom (I20-I25) utgjorde 4852 dødsfall, og det har vært en fallende tendens de siste tiårene, spesielt hos menn [2, 3]. Tall fra WHO MONICA-prosjektet (Multinational MONItoring of trends and determinants in CArdiovascular disease) tilskriver den drastiske nedgangen en reduksjon i risikofaktorer som hyperkolesterolemi, hypertensjon og røyking, og i tillegg bedre medisinsk og kirurgisk behandling ved etablert koronarsykdom [4, 5].

Pasient- og brukerrettighetsloven er sammen med prioriteringsforskriften det lovmessige grunnlaget for hvordan pasienter som henvises til spesialisthelsetjenesten skal prioriteres [6]. I lovens §1-1 første avsnitt om formål står det: ” Lovens formål er å bidra til å sikre befolkningen lik tilgang på tjenester av god kvalitet ved å gi pasienter og brukere rettigheter overfor helse- og omsorgstjenesten” [7]. Før en lovendring trådte i kraft 1. januar 2014 (beskrives nedenfor), hadde pasienter henvist til sykehus eller spesialistpoliklinikk, som ikke var øyeblikkelig hjelp pasienter, rett til å få sin helsetilstand vurdert innen 30 virkedager fra henvisningen var mottatt. Det skulle da avgjøres om det var nødvendig med helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten og gis informasjon om når behandling ble forventet gitt [7]. Det skulle også avgjøres om pasienten skulle få status som rettighetspasient, noe som innebar at det skulle settes en individuell frist for når faglig forsvarlighet krevde at helsehjelpen senest skulle gis. Dette medførte at rettighetspasientene fikk en forrang foran pasienter med behov for helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten som ikke hadde en slik rett [6]. For å få status som rettighetspasient måtte følgende vilkår være oppfylt i følge prioriteringsforskriften [8]:

1. Pasienten har et visst prognosetap med hensyn til livslengde eller
2. Ikke ubetydelig nedsatt livskvalitet dersom helsehjelpen utsettes og pasienten, med det unntaket som er nevnt i § 3 annet ledd (se nedenfor), kan ha forventet nytte av helsehjelpen og
3. De forventede kostnadene står i et rimelig forhold til tiltakets effekt.

Forskriftens §3 omtaler helsehjelp i utlandet på grunn av manglende kompetanse i Norge.

Helsedirektoratet og de regionale helseforetakene fikk i 2006 i oppgave av Helse- og omsorgsdepartementet å utarbeide en strategi for å styrke praksisen med prioritering og fastsettelse av frister [6, 9]. Hensikten var å bidra til at spesialisthelsetjenesten utfører sin praksis i tråd med lov og forskrift, at riktig pasient får riktig behandling til rett tid og at ”like” pasienter blir behandlet likt. Det er blitt utarbeidet prioriteringsveiledere innenfor 32 fagområder som beslutningsstøtte for spesialister som vurderer henvisninger [10].

1. januar 2014 trådte en lovendring i pasient- og brukerrettighetsloven i kraft [11]. Den innebar at alle pasienter med behov for helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten skal få en individuell frist for seneste oppstart av nødvendig helsehjelp. Det juridiske skillet mellom rettighetspasienter og pasienter uten rettighet bortfaller. Vurderingsfrist for pasienter henvist til spesialisthelsetjenesten er forkortet fra 30 til 10 virkedager.

Målet med denne kvalitetssikringsstudien var å se på hvordan pasienter henvist til koronar angiografi ved Hjertemedisinsk avdeling, Universitetssykehuset Nord-Norge (UNN), er blitt prioritert og gitt rettighet. Vi sammenlignet funn ved koronar angiografi og behandling gitt (revaskularisering, medisinsk behandling eller ingen spesifikk behandling) hos pasienter med og uten rettighet.

Metode

Kvalitetssikringsstudien er godkjent av personvernombud ved UNN og Regional komite for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk (REK) nord hadde ingen innsigelser. Pasienter som var til koronar angiografi på Hjertemedisinsk avdeling ved UNN i perioden 2005 til 2012, ble registrert fortløpende i et lokalt kvalitetsregister/database godkjent av personvernombudet. Prosedyreutøvende invasive kardiolog førte inn pasient med navn, fødsels- og personnummer, samt forskjellige definerte variabler angående den bestemte pasient og prosedyren som ble gjennomført. Pasienter med stabil koronarsykdom som henvisningsdiagnose og prosedyredato i 2011 og 2012 ble randomisert blant begge kjønn og hentet ut. Følgende variabler ble hentet ut for hver pasient fra journalsystemet Distribuert Informasjons og Pasientdatasystem i Sykehus (DIPS):

• Dato henvisning var vurdert av kardiolog
• Prioritet gitt (maksimalt antall dager vurdert som akseptabel ventetid til oppstart av utredning/behandling)
• Om pasienten hadde fått status som rettighetspasient eller ikke
• Dato for frist ved gitt rettighet

Totalt ble 2349 pasientforløp hentet ut. Følgende funn ga grunn til eksklusjon i studien:

• 402 pasienter var henvist innad i UNN eller fra privatklinikker i Tromsø og manglet modul for prioritering i DIPS.
• 65 pasienter var undersøkt som øyeblikkelig hjelp, de fleste i forbindelse med innleggelse i annen avdeling. Feiloppført som elektive.
• 37 pasienter var inkludert i RABAGAST studien og ble innkalt som rutineoppfølging.
• 35 pasienter var oppført med utredning som videre plan og dermed ikke kandidater for revaskulariserende behandling.
• 16 pasienter henvist fra lokalsykehus utenfor UNN manglet prioriteringsmodul i DIPS.
• 7 pasienter manglet henvisning i DIPS.
• 6 pasienter var innkalt til rutineundersøkelse før nyretransplantasjon.
• 3 pasienter med henvisning til elektiv koronar angiografi var tatt inn som øyeblikkelig hjelp før elektiv innleggelse.
• 2 pasienter ble klaffeoperert uten revaskularisering.
• 1 pasient var egentlig henvist til høyrekateterisering.
• 1 prosedyre var feilaktig oppført to ganger.

Noen pasienter fikk utført flere prosedyrer under samme opphold og var oppført flere ganger i registeret med samme henvisning. Endelig behandling for disse pasientene ble brukt i analysene. Noen pasienter hadde flere grunner til eksklusjon, og det gjenstod totalt 1735 pasienter.

Data ble analysert med SPSS (Released 2013. IBM SPSS Statistics for Windows, Version 22.0. Armonk, NY: IBM Corp.). Kvantitive data ble analysert med Mann-Whitney U-test. Kjikvadratanalyse ble brukt på kategoriske data. En p-verdi mindre enn 0,05 ble regnet som signifikant forskjell. I tabellene er tallverdier oppgitt som medianer med interkvartilavstand (IQR). Andeler er oppgitt som prosenter.

Pasienter

Pasientkarakteristika er oppgitt i tabell 1. Kjønnsfordelingen mellom rettighetspasienter og pasienter uten rettighet var forskjellig; 58,4 % av menn og 43,9 % av kvinner var gitt rettighet (p < 0,001). Median alder var henholdsvis 66 (IQR 58-73) hos rettighetspasienter og 64 (IQR 56-71) hos pasienter uten rettighet. Det var ingen signifikant forskjell i røykestatus eller kroppsmasseindeks (KMI) i gruppene. Pasienter med kjent koronarsykdom fra tidligere, i form av akutt myokardinfarkt (AMI) eller behandlet med perkutan koronar intervensjon (PCI) eller koronar bypass-kirurgi (CABG), ble oftere gitt rettighet (p < 0,001). Median tid fra mottatt henvisning til prosedyre var 55 (IQR 34-62) dager for rettighetsgruppen og 132 (IQR 99-161) for pasienter uten rettighet (p < 0,001).

Tabell 1: Alder, kroppsmasseindeks (KMI) og dager fra vurdert henvisning til prosedyre er oppgitt med median og interkvartilavstand. Andeler er oppgitt i parentes med prosent; menn og kvinner er oppgitt i prosent av kjønn totalt, mens resterende variabler er oppgitt i prosent av pasientene innenfor hver rettighetsgruppe. Forkortelser er forklart i teksten. Kjent koronarsykdom er definert som tidligere hjerteinfarkt eller revaskularisering,

Funn ved koronar angiografi

Funn ved koronar angiografi er oppgitt i tabell 2. Det var signifikant forskjell i fordeling av funn mellom rettighetsgruppene hos begge kjønn (p<0,001). Hos 58,7 % av rettighetspasienter ble det funnet behandlingstrengende koronarsykdom mot 38,3 % hos pasienter uten rettighet. 15,4 % av rettighetspasientene hadde såkalte normale koronarkar mot 32,6 % av pasientene uten rettighet.

Figur 1 viser andel av kvinner og menn med og uten kjent koronarsykdom som har fått rettighet for de ulike gruppene av funn ved koronar angiografi. Andelen av pasienter gitt rettighet øker fra gruppen med såkalte normale koronarkar, til gruppen med veggforandringer og videre til gruppen med koronarsykdom, uavhengig av kjønn og om det foreligger kjent koronarsykdom. Hos pasienter der det ble påvist koronarsykdom var det signifikant forskjell mellom menn og kvinner i andel gitt rettighet, henholdsvis 65,5% og 54,2% (p=0,001). Det var ikke signifikant forskjell i andel gitt rettighet innad i kjønnsgruppene mellom pasienter med og uten kjent koronarsykdom fra tidligere.

Figur 1: Andel av pasienter gitt rettighet inndelt i kjønn, hvorvidt pasienten har kjent koronarsykdom fra tidligere og hvilke funn som ble gjort ved koronar angiografi. Kjent koronarsykdom er definert som tidligere hjerteinfarkt eller revaskularisering.

Behandling

Behandling som ble gitt er oppgitt i tabell 3. Fordelingen av rettighetspasienter mellom de ulike behandlingsgruppene var forskjellig (p < 0,001). Pasienter med rettighet hadde oftere behov for revaskulariserende behandling. 49,2 % av pasienter med rettighet ble gitt revaskulariserende behandling mot 28,0 % av pasientene uten rettighet. 12 % av rettighetspasientene fikk ingen behandling mot 24,2 % av pasientene uten rettighet.

Figur 2 viser andel av kvinner og menn med og uten kjent koronarsykdom gitt rettighet for de ulike grupper av behandling gitt. Andelen pasienter med rettighet var høyere der det var gitt revaskulariserende behandling. Dette gjaldt for begge kjønn med og uten kjent koronarsykdom.Det var signifikant forskjell i andel gitt rettighet mellom menn og kvinner som fikk revaskulariserende behandling. Kvinner gitt revaskulariserende behandling fikk oftere rettighet dersom de hadde kjent koronarsykdom fra tidligere, sammenlignet med dem som ikke hadde kjent koronarsykdom fra tidligere (p=0,032).

Figur 2. Andel av pasienter gitt rettighet inndelt i kjønn, hvorvidt pasienten har kjent koronarsykdom fra tidligere og hvilken behandling som ble gitt. Kjent koronarsykdom er definert som tidligere hjerteinfarkt eller revaskularisering.

Diskusjon

I denne retrospektive registerstudien har vi sett på funn ved koronar angiografi og behandling gitt hos 888 pasienter med rettighet og 847 pasienter uten rettighet. Rettighetsstatusen innebærer en garanti for utredning/behandling innen en gitt frist. Pasienter med rettighet har kortere tid fra vurdert henvisning til prosedyre enn pasienter uten rettighet. Studien vår demonstrerer at vurdering av henvisning fra spesialist har vært gunstig i form av at pasienter med koronarsykdom og behov for revaskulariserende behandling oftere blir gitt rettighet. Det er likevel tydelig at mange pasienter uten tildelt rettighet har alvorlig koronarsykdom.

Alle de inkluderte pasientene er akseptert for koronar angiografi, men med ulik hastegrad. Rettighetsbegrepet skiller ikke mellom syk og frisk, men gir en dato for seneste oppstart av utredning eller behandling. Målet er at pasientene med størst behov for helsehjelp får komme til undersøkelse tidligere. Med unntak av subgrupper med moderat/alvorlig iskemi (> 10 % iskemisk myokard) har en hittil ikke kunnet vise prognostisk gevinst (død eller hjerteinfarkt) av PCI og optimal medisinsk behandling ved stabil koronarsykdom sammenlignet med optimal medisinsk behandling alene [12-15]. En ny, stor meta-analyse tyder på mortalitetsgevinst ved PCI i pasientgruppen med stabil koronarsykdom ved bruk av siste generasjons medikamentavgivende stenter (meta-analysen kunne ikke differensiere grad av iskemi forut for revaskularisering) [16]. Revaskulariserende behandling er vist å gi god symptomlindring og forbedret livskvalitet [14]. Hensikten med koronar angiografi er å avdekke behandlingskrevende koronarsykdom. I vårt datasett kan man ikke se konsekvensene av behandling gitt, men målet er symptomlindring og/eller prognostisk gevinst.

Pasientkarakteristika i vår studie danner grunnlag for prioritering, og det er både naturlig og ønskelig at det er signifikant forskjell i andel rettighetspasienter med forskjellige risikofaktorer for koronarsykdom. NORRISK-modellen, som er utarbeidet for vurdering av risiko for kardiovaskulær død de følgende 10 år, bruker flere av de nevnte risikofaktorene i beregningen. Det hadde vært interessant å se på fordelingen av pasienter med ulike risikofaktorer mellom gruppene av funn og behandling i vårt datasett. Det kan man gjøre i en oppfølgende analyse av data.

Kvinner med koronarsykdom og behov for revaskulariserende behandling fikk sjeldnere rettighet enn menn. Hos menn med funn av koronarsykdom hadde 69,0 % fått rettighet, mens 56,9 % av kvinner hadde fått rettighet. Av tabell 2 ser vi at kvinner oftere hadde normale kar ved angiografi enn menn. Studier har vist at kvinner med symptomer på angina pectoris oftere har funn av normale koronararterier eller ikke-signifikante stenoser ved koronar angiografi enn menn [17]. Det er mulig at denne kunnskapen har hatt innvirkning på hvordan kvinner prioriteres og gis rettighet. Det kan antas at sannsynligheten for koronarsykdom er vanskeligere å bedømme for kvinner enn for menn.

European Society of Cardiology har utarbeidet retningslinjer for hvilke pasienter med stabil angina pectoris som bør tilbys koronar angiografi [1]. Invasive kardiologer kan støtte seg til disse retningslinjene og prioriteringsveiledere for hjertemedisinske sykdommer, men siden hver pasient er unik vil klinisk skjønn være avgjørende. Anamnese samt ikke-invasive undersøkelser hos spesialist kan styrke eller svekke mistanken om koronarsykdom. Det er derfor viktig at henvisningen, som vanligvis er det eneste grunnlaget for vurdering, inneholder tilstrekkelig og riktig informasjon slik at søknadsmottaker kan gjøre en god vurdering. Avgjørelsen om rettighetsstatus og fastsettelse av frist er i hvert tilfelle en vurdering av søknadsbehandler. Datasettet i denne studien er hentet fra Hjertemedisinsk avdeling ved UNN sin kvalitetssikringsdatabase der informasjon er registrert under og i etterkant av angiografisk undersøkelse av pasienter. Av den grunn kan man ikke si noe om innhold og kvalitet på henvisninger fra spesialist. Det hadde vært interessant å gjøre en studie på henvisningens kvalitet og innvirkning på rettighetsstatus, tid til prosedyre, funn ved koronar angiografi og behandling ved UNN.

Det er viktig å nevne at 402 pasienter som var henvist fra sykehus i UNN eller privatklinikker i Tromsø, manglet prioriteringsmodul i DIPS. Grunnen til dette er at DIPS oppfatter at pasientene har fått løst ut fristen allerede ved første kontakt med spesialisthelsetjenesten. Pasient- og brukerrettighetsloven slår etter lovendringen 1. januar 2014 fast at alle pasienter med behov for helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten skal få en individuell frist for seneste oppstart av nødvendig helsehjelp [11]. Loven definerer helsehjelp som ”handlinger som har forebyggende, diagnostisk, behandlende, helsebevarende, rehabiliterende eller pleie- og omsorgsformål, og som er utført av helsepersonell”. Man kan da stille spørsmål ved at muligheten for behandlingsgaranti bortfaller når spesialisten henviser videre til koronar angiografi.

Omtrent 60 % av pasientene som kommer til koronar angiografi på UNN, kommer som øyeblikkelig hjelp og er ekskludert i denne oppgaven. Disse pasientene kommer til UNN enten umiddelbart, samme døgn eller i løpet av 2-3 dager.

Konklusjon

Vi har i denne retrospektive registerstudien funnet at prioritering og rettighetstildeling til pasienter henvist til koronar angiografi har vært gunstig i form av at pasienter med koronarsykdom og behov for revaskulariserende behandling signifikant oftere er gitt rettighet. Vi har også vist at prioritering og rettighetstildeling er vanskelig ved at mange pasienter med koronarsykdom ikke er blitt tildelt rettighet. Kvaliteten på henvisninger og grundighet i vurdering er avgjørende for hvor tidlig pasienter kommer til helsehjelp.

Innlegget er tidligere publisert i Hjerteforum nr. 1-2015 og trykkes med tillatelse.

Referanser

1. Task Force, M., et al., 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2013. 34(38): p. 2949-3003.
2. Sentralbyrå, S. Dødsårsaker, 2012. Available from: http://ssb.no/helse/statistikker/dodsarsak/aar/2013-11-01#content.
3. Folkehelseinstituttet. Hjerte- og karsykdommer – faktaark med helsestatistikk. Available from: http://www.fhi.no/eway/default.aspx?pid=239&trg=List_6212&Main_6157=6263:0:25,6067&MainContent_6263=6464:0:25,6068&List_6212=6218:0:25,8089:1:0:0:::0:0.
4. Kuulasmaa, K., et al., Estimation of contribution of changes in classic risk factors to trends in coronary-event rates across the WHO MONICA Project populations. Lancet, 2000. 355(9205): p. 675-87.
5. Tunstall-Pedoe, H., et al., Estimation of contribution of changes in coronary care to improving survival, event rates, and coronary heart disease mortality across the WHO MONICA Project populations. Lancet, 2000. 355(9205): p. 688-700.
6. Nygaard, E.K., V., Prioriteringsveileder — Hjertemedisinske sykdommer IS-1703. 2009, Oslo: Helsedirektoratet Avd. Kvalitet og prioritering.
7. Gifford, R.W., Jr., An algorithm for the management of resistant hypertension. Hypertension, 1988. 11(3 Pt 2): p. II101-5.
8. Helgeland, A., Treatment of mild hypertension: a five year controlled drug trial. The Oslo study. Am J Med, 1980. 69(5): p. 725-32.
9. Howard, J.P., A.N. Nowbar, and D.P. Francis, Size of blood pressure reduction from renal denervation: insights from meta-analysis of antihypertensive drug trials of 4,121 patients with focus on trial design: the CONVERGE report. Heart, 2013. 99(21): p. 1579-87.
10. Illig, K.A., et al., An implantable carotid sinus stimulator for drug-resistant hypertension: surgical technique and short-term outcome from the multicenter phase II Rheos feasibility trial. J Vasc Surg, 2006. 44(6): p. 1213-1218.
11. Jin, Y., A. Persu, and J.A. Staessen, Letter by Jin et al regarding article, «ambulatory blood pressure changes after renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension».
    Circulation, 2014. 129(20): p. e499.
12.  Shaw, L.J., et al., Optimal medical therapy with or without percutaneous coronary intervention to reduce ischemic burden: results from the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation (COURAGE) trial nuclear substudy. Circulation, 2008. 117(10): p. 1283-91.
13. Pfisterer, M.E., M.J. Zellweger, and B.J. Gersh, Management of stable coronary artery disease. Lancet, 2010. 375(9716): p. 763-72.
14. Simoons, M.L. and S. Windecker, Controversies in cardiovascular medicine: Chronic stable coronary artery disease: drugs vs. revascularization. Eur Heart J, 2010. 31(5): p. 530-41.
15.  Hachamovitch, R., et al., Comparison of the short-term survival benefit associated with revascularization compared with medical therapy in patients with no prior coronary artery disease undergoing stress myocardial perfusion single photon emission computed tomography. Circulation, 2003. 107(23): p. 2900-7.
16. Windecker, S., et al., Revascularisation versus medical treatment in patients with stable coronary artery disease: network meta-analysis. BMJ, 2014. 348: p. g3859.
17. Patel, M.R., et al., Low diagnostic yield of elective coronary angiography. N Engl J Med, 2010. 362(10): p. 886-95.

Lars Gullestad

Av Professor Lars Gullestad 

Vi ser tendenser til en epidemi av hjertesvikt. Jeg vil i dette temanummeret løfte frem en del nyere og spennende aspekter innen feltet, som vi er engasjert med og som er relevant å vite for norske indremedisinere.

Vi vil i dette temaheftet om hjertesvikt gi en oppdatering innen ulike tema av hjertesvikt. Hjertesvikt forekommer hyppig og er en viktig årsak til sykdom og død i den vestlige verden. I stor grad rammer sykdommen eldre mennesker, og siden andelen eldre i befolkningen øker, regner man med at antallet med hjertesvikt vil øke betraktelig i årene som kommer.

Et karakteristisk trekk ved hjertesvikt er den hyppige forekomsten av komorbiditet som KOLS, anemi, nyresvikt, søvnapnoe, depresjon og angst. De fleste indremedisinere møter derfor disse pasientene, enten ved at pasienten har hjertesvikt som primærdiagnose eller som sekundærdiagnose.

Hjertesvikt og problemstillinger

Selv om behandlingen som er innført de siste tiårene har bedret leve-utsiktene ved hjertesvikt vesentlig, er sykelighet og dødelighet fortsatt høy. Dette indikerer at underligg-ende patologi og patofysiologiske prosesser er ufullstendig kjent eller utilstrekkelig behandlet. Vi erkjenner at hjertesvikt ikke er én sykdom, men i virkeligheten et svært heterogent sykdomsbilde. Det første skillet går på bevart vs. redusert pumpe-funksjon, som representer ulike patofysi-ologiske mekanismer og krever ulik utredning og behandling. Undertegnede omtaler først disse forhold samt noen viktige behandlingsstudier, og deretter enkelte spesifikke problemstillinger ved hjertesvikt.

Anemi

Anemi er hyppig ved hjertesvikt med en forekomst på 20-45 %, og er assosiert med redusert funksjonell kapasitet, redusert livskvalitet, flere sykehusinnleggelser og død. Man trodde lenge at det å bedre anemien ved å behandle med f.eks erytropoietin også ville bedre prognosen, men selv om mange opplever en symptomatisk effekt av dette, har de store behandlingsstudiene med erytropoietin vist skuffende resultater på harde endepunkter som dødelighet. Ofte er anemi forårsaket av jernmangel, og jernmangel forekommer også uten at anemi er tilstede. Flere behandlingsstudier med intravenøs jernbehandling har vist god symptomatisk effekt, som kan reflektere at jern er viktig i cellenes energiomsetning. Behandling med jern virker derfor å være et viktig supplement omtales nærmere av Rune Mo.

Nyresvikt

Samtidig nyresvikt er vanlig, og 20-40 % av hjertesviktpasientene har GFR < 60 ml/min. Slike pasienter har økt sykelighet og dødelighet og representerer en spesiell utfordring, både mht utredning og behandling. Både ACE-hemmere, angiotensin-reseptorblokkere, betablokkere og aldosteronantagonister (medikamenter med klasse IA indikasjon ved hjertesvikt) er alle indisert ved samtidig nyresvikt, men det kreves overvåkenhet og nøye oppfølging for å oppdage forverring av spesielt nyrefunksjon og elektrolytter. Bård Waldum-Grevbo har lenge jobbet med problem-stillingen og redegjør for forhold ved «det kardio-renale syndrom».

Atrieflimmer

Arnljot Tveit har lenge hatt fokus på atrieflimmer, inkludert atrieflimmer hos pasienter med hjertesvikt. Denne kombinasjonen er assosiert med dårligere utkomme og forekommer hos ca. 1/3 av hjertesviktpasientene. Slike pasienter krever spesiell oppfølging, og flere spørsmål bør forsøkes besvart som i) skal man prøve å konvertere rytmen, og i tilfelle hvordan (medikamenter, elektrokonvertering eller ablasjon)? ii) hvordan regulere frekvensen best, idet man ønsker å unngå både for hurtig og for langsom puls? og iii) skal de antikoaguleres, og i tilfelle hvordan?

Dilatert kardiomyopati

Dilatert kardiomyopati er en egen undergruppe av hjertesvikt og forekommer hos 10-20 % av sviktpasientene. Dilatert kardiomyopati omfatter en rekke tilstander med ulike årsaksforhold, som arytmier, infeksjoner (spesielt virus), alkohol og mutasjoner. Hos flesteparten finner man imidlertid ingen årsåk, såkalt «idiopatisk» kardiomyopati. Idopatisk kardiomyopati var tidligere regelen (80-90 %), men andelen har sunket med bedre billeddiagnostikk (ekkokardiografi og MR), genetisk kartlegging, histologisk og virusbestemmelse av myokard, Holter-monitorering og koronar angiografi. aspar Broch omtaler dette etter å ha jobbet med dette i sin doktorgrad.

Kreftsykdom

I økende grad har man blitt klar over at kreftpasienter som er vellykket behandlet for sin cancer med strålebehandling og cellegift kan utvikle senkomplikasjoner fra hjerte. Både myokard, perikard, klaffer og koronarkar kan rammes, og som kan komme til uttrykk først etter mange år. Et helt nytt fagområde «Kardio-onkologi» er blitt skapt, og understreker behovet for samarbeid over spesialitetene. Svend Aakhus har spesiell kompetanse innen dette feltet og har veiledet flere stipendiater der omfanget av kardiale senskader er blitt kartlagt.

Søvnapnoe

Søvnapnoe er også et «nytt» fenomen innen hjertemedisin. Søvnapnoe klassifiseres som obstruktiv eller sentral og synes å forekomme hos hele 40-60 % ved hjertesvikt. Mange har sett hjertesviktpasienter med en spesiell form for sentral søvnapnoe kalt Cheyne Stokes respirasjon. Disse pasientene har lange pustepauser under søvn med påfølgende hyperventilasjon. Pustepausene ledsages av store endinger i homeostasen med fall av oksygenmetning, samt forstyrrelser i syre-base balanse og autonom kontroll. Man har trodd behandling med maske ville bedre prognosen, men en av de store nyhetene ved årets hjertekonferanse i London (ESC 2015) var SERVE studien, nylig publisert i New Engl J Med (1), som ikke viste effekt av maskebehandling ved systolisk hjertesvikt og sentral søvnapnoe (negativ effekt på død). Studien og ulike andre forhold hos hjertesviktpasienter med søvnapnoe beskrives av Gunn Marit Traaen.

Svangerskap

Pasienter med hjertesykdommer som blir gravide kan gi store utford-ringer, og de fleste av oss bør kjenne til dette. Mette Estensen har vært spesielt opptatt av denne pasient-
gruppen. Det er store endringer i hemodynamikk under et normalt svangerskap med økende hjertefrekvens og minuttvolum, samt fall i perifer motstand. Et normalt hjerte vil normalt kompensere uproblematisk for endringene, mens pasienter med hjerteproblemer inkludert hjertesvikt, lettere kan få problemer og trenge spesifikk behandling og oppfølging.

CRT og ICD

De siste tiårene har en rekke «device» kommet på utstyrsmarkedet, til bruk i diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med hjertesvikt. Verdien av disse i diagnostikk og oppfølging diskuteres fortsatt, spesielt de som måler endring av hemodynamisk status. Men både ICD og CRT har nå klasse IA indikasjon hos de rette pasientene. Torbjørn Holm arbeider som elektrofysiolog og har spesiell kompetanse innen feltet, han har bl.a ledet et utvalg som har gitt norske anbefalinger for CRT-behandling (2).

Palliasjon

Torstein Hole omtaler til slutt palliasjon ved hjertesvikt. Palliasjon har lenge vært et fokusområde for onkologer, men burde interessere alt helsepersonell, inkludert indremedisinere og kardiologer. Det å kunne lindre plager av langtkommen hjertesvikt må også anses som viktig. Hole har lenge hatt fokus på problemstillinger knyttet til livets sluttfase og har satt behandling i system. Hjertesvikt er alvorlig og har dårlig prognose; «verre» enn ved de flest kreftformer. Forløpet er imidlertid variabelt og vanskelig å forutsi. Ved kreftsykdom kan opptreden av en metastase være tegn på forverring, mens man har ikke slike klare tegn innen hjertesvikt. Temaet burde ha interesse for de fleste leger.

Jeg håper dere finner artiklene i dette temanummeret av Indremedisineren interessante. Og lykke til med lesningen!

Lars Gullestad

Temaredaktør

Referanser

1. M.R. Cowie et al. Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnea in Systolic Heart Failure. N Engl J Med 2015; 373:1095-1105. DOI: 10.1056/NEJMoa1506459
2. T. Holm et al. Kardial resynkroniseringsterapi ved hjertesvikt – norske retningslinjer. Tidsskr Nor Legeforen 2014; Nr 10. http://tidsskriftet.no/article/3176135/#doi

Lars Gullestad

Av Lars Gullestad, overlege, kardiologisk avdeling, OUS Rikshospitalet og professor, Universitetet i Oslo 

Hjertesvikt øker i omfang. Den nye epidemien preges i større grad av bevart systolisk funksjon. Artikkelen redegjør for forekomst, nomenklatur, diagnostikk og noen nyheter fra
de siste årene innen behandling av hjertesvikt.

Forekomst og patofysiologi

Hjertesvikt er en hyppig og viktig årsak til sykdom og død i den vestlige verden. Insidensen av hjertesvikt er på ca. 1 % hos personer >65 år. Prevalensen i befolkningen er 1-3 %, mens eldre >75 år har en prevalens på >10 %.

Behandlingen av mange sykdommer som disponerer for hjertesvikt, som hypertensjon og akutt hjerteinfarkt, har bidratt til å bedre leveutsiktene vesentlig de senere år. Samtidig eldes befolkningen med økt sykelighet og dødelighet. Man regner derfor med at antallet med hjertesvikt også vil øke betydelig i årene som kommer («hjertesviktepidemi»). Leveutsiktene ved hjertesvikt er faktisk lavere enn ved de aller fleste kreftformer.

Omtrent 50 % av hjertesviktpasientene har redusert pumpefunksjon (HFrEF, «”klassisk HF»=systolisk hjertesvikt). 50 % har imidlertid bibeholdt pumpefunksjon, med et stivt og lite elastisk hjerte (HFpEF – p for preserved). HFpEF ble tidligere oppfattet som en ren forstyrrelse i diastolen, men nyere undersøkelser viser at kun ca 2/3 av disse har diastolisk dysfunksjon Siden den diastoliske funksjonen kan være normal/nær normal brukes nå betegnelsen HFpEF i internasjonal litteratur.

I takt med økende forekomst av hjertesvikt har antallet innleggelser i sykehus for dette økt i den vestlige verden, spesielt i USA. Økningen i mange europeiske land har avtatt, og i enkelte land, slik som i Sverige, har man t.o.m. sett en reduksjon, som hovedsaklig tilskrives egne hjertesviktpoliklinikker. Man har også observert et skifte i «epidemien», der en større andel av innleggelsene skyldes HFpEF, mens det har vært en reduksjon i HFrEF.

Patofysiologien ved HFpEF er langt mere kompleks en tidligere antatt (Figur 1). I tillegg til diastolisk dysfunksjon kan man se forstyrrelser i systolisk hjertefunksjon, krontrop dysfunksjon (manglende evne til å øke hjertefrekvens under arbeid), høyresidig ventrikkeldysfunksjon, redusert atrial funksjon, pulmonal hypertensjon, endotelial dysfunksjon og endringer i perifer muskelmetabolisme.

Pasienter med syndromet HFpEF  er derfor svært forskjellige. Denne heterogeniteten er sannsynligvis årsak til at så mange av medikamentene som har vært effektive ved HFrEF (ACE-hemmere, angiotensinreseptor-blokkere, betablokkere, aldosteronblokkere), ikke har vist tilsvarende effekt ved HFpEF.

Klassifisering

Kjent er New York Heart Association (NYHA) sin funksjonsklassifisering (NYHA I-IV) som ofte benyttes (Tabell 1). Selv om NYHA-klassifiseringen har sine svakheter, gir den en grov pekepinn på hvor uttalt sykdommen er, og den gir prognostisk informasjon. På bakgrunn av sviktsykdommens progressive karakter, brukes i økende omfang stadieinndeling (Tabell 2), som tar hensyn til risikofaktorer, og at tidlig intervensjon kan hindre utvikling av manifest hjertesvikt. Denne inndelingen er pedagogisk i den forstand at den åpner for ulik behandling

på ulike stadier. For eksempel vil behandlingen på stadium A, altså før pasienten utvikler organpåvirkning, ta utgangspunkt i reduksjon av risikofaktorer, som f.eks. behandling av hypertensjon. Behandling av stadium C og D tar derimot utgangspunkt i pasientens hjertesviktsymptomer og underliggende funksjonsforstyrrelse av hjertet.

Diagnostikk

Diagnostikk av hjertesvikt kan være vanskelig, men viktig, da diagnosen som regel innebærer livslang oppfølging og behandling. En finsk undersøkelse viste at allmennpraktiserende leger stilte diagnosen feil i 34 % av tilfellene, hvilket understreker betydningen av adekvat diagnostikk. For å stille diagnosen hjertesvikt hos en pasient må 3 kriterier oppfylles:

• Det er symptomer på hjertesvikt
• Det er typisk kliniske funn som ved hjertesvikt
• Det er objektive holdepunkter for strukturelle eller funksjonelle forstyrrelser i hjertet

Dersom man mistenker hjertesvikt ut fra anamnese, funn og evt EKG, er BNP/NT-proBNP et viktig verktøy. Dette er kardiale hormoner som korrelerer sterkt til hjertets fyllingstrykk og strekk og er regelmessig forøket ved hjertesvikt (både HFrEF og HFpEF, nivået er ofte høyere ved HFrEF). Den viktigste verdien av BNP/NT-proBNP er imidlertid deres negative prediktive verdi. En normal verdi vil nesten utelukke hjertesvikt, og man må tenke på andre årsaker til pasientens plager, mens en høy verdi kan være årsak til hjertesvikt, men kan også ha andre årsaker som nyresvikt. Ved en høy verdi bør pasienten henvises til ekkokardiografi. Det er viktig å vite hvilket peptid av BNP/NT-proBNP som måles, hvilken benevning som brukes, og hva som er laboratoriets referanseverdi (Kit til BNP lages av ulke leverandører, mens Roche har monopol på NT-proBNP).

Fig. 1: Figuren viser ulike patofysiologiske mekanismer knyttet til hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF).

Behandling:

Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF).

Førstelinje-behandlingen av hjertesvikt med HFrEF er ACE-hemmere/angiotensinreseptor blokkere, betablokkere og aldosteronblokkere, mens diuretika, digitalis, antikoagulasjon og statiner gis individuelt. I 2014 ble PARADIGM studien publisert (1).

I PARADIGM ble mer enn 8000 pasienter med systolisk hjertesvikt og NYHA-klasse II-III randomisert til medikamentet til nå betegnet LCZ696 (kombinert angiotensinreseptor-blokker (Valsartan) og neprilisyn-hemmer) eller ACE-hemmeren enalapril (standard i mange store hjertesviktstudier). Det aktive medikamentet hemmet således renin-angiotensinsystemet (Valsartan) og ga samtid økning av en rekke «gunstige» peptider, inkludert natriuretiske peptider (Figur 2).
Resultatene viste en reduksjon på 20 % av det primære endepunkt på kardiovaskulær dødelighet eller sykehusinnleggelse for forverret hjertesvikt. Videre reduserte LCZ969 total dødelighet med 16 %, antall akuttbesøk på legevakt med 34 %, antall hospitaliseringer for forverret hjertesvikt med 21 %, antall innleggelser i overvåkingsavdelinger med 18 %, behov for inotrope medikamenter med 31 % antall implantasjoner av device (”hjertestarter” (ICD) og kronisk resynkroniserings terapi (CRT)) med 22 %. I tillegg bedret LCZ969 funksjonell status uttrykt som lavere NYHA-klasse. Bivirkningsprofilen var gunstig med mindre utvikling av nyresvikt og færre med hyperkalemi.  Dette er første «gjennombrudd» av medikamentell behandling av systolisk hjertesvikt på 15 år, og medikamentet vil sannsynligvis få en fremtredende plass når det kommer på markedet på nyåret. Det vil trolig erstatte ACE-hemmer/angiotensinreseptor-blokker som behandlingsvalg.

Hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF).

Denne tilstanden bærer preg av utilstrekkelig kunnskap om patofysiologien, og foreløpig har ingen medikamenter vist overbevisende effekt på kliniske endepunkter som sykehusinnleggelser og død. Behandlingen er således rent symptomatisk (diuretika ved behov) og profylaktisk (antihypertensiva, ASA og statin ved koronarsykdom, samt warfarin/NOAC evt betablokkere/digitalis ved atrieflimmer).

Ved HFpEF er hjertet i stor grad preget av endringer i ekstracellulær matriks med fibrosedannelse, som gir øket stivhet av hjertet med økte fyllingstrykk. Aldosteronblokkere har nå veldokumentert effekt ved HFrEF og er et naturlig 3. valg etter ACE-hemmer/angiotensinreseptorblokker og betablokkere. Siden aldosteron-blokkere har anti-fibrotiske egenskaper har disse også vært lansert som et potensielt behandlingsalternativ ved HFpEF. TOPCAT studien inkluderte 3445 pasienter fra 6 land (USA, Canada, Brasil, Argentina, Russland og Georgia) med symptomatisk hjertesvikt, alder >50 år, venstre ventrikkelfunksjon med EF >45 %, som enten hadde vært hospitalisert siste år for hjertesvikt eller hadde forøket BNP eller NT-proBNP. Pasientene ble randomisert til behandling med aldosteronblokkeren spironolaktone eller placebo. Det primære endepunktet, kardiovaskulær død, hospitalisering for hjertesvikt, eller gjenopplivning etter plutselig død, ble numerisk redusert, men ikke signifikant (HR 0.89; 95%-CI 0.77-1.04). Det var imidlertid en signifikant effekt på antall hospitaliseringer for hjertesvikt.

Senere analyser fra studien har vist slående regionale forskjeller. Pasienter inkludert i Russland og Georgia hadde en usedvanlig lav hendelsesrate (død i placebogruppe var f.eks. på 2.3 pr 100 pasientår), og man så her ingen tegn til effekt av spironolaktone. Til motsetning hadde pasienter inkludert i USA, CANADA, Argentina og Brasil langt flere hendelser (død i placebo-gruppen på 12.6 pr 100 pasientår), og spironolaktone reduserte det primære endepunkt med 35 % sammenlignet med placebo. Man skal selvsagt være forsiktig med å trekke konklusjoner ut fra subanalyser, men forskjellene var såpass slående at mange nok vil sette pasienter med HFpEF på aldosteronblokkere, spesielt dersom det foreligger øket nivå av BNP/NT-proBNP.

En nøkkel til bedret behandling ved tilstanden ligger nok i bedre forståelse av underliggende mekanismer, samt en bedre klassifikasjon av de ulike pasientene. Et fremtredende funn ved HFpEF er hyppig forekomst av komorbiditet som hypertensjon, diabetes mellitus, anemi, fedme, koronar hjertesykdom, dekondisjonering og kronisk obstruktiv lungesykdom. Sameksistens av disse tilstandene gjør det ekstra vanskelig å stille diagnosen og gi optimal behandling, og krever en bred tilnærming.

Fig. 2: Figuren viser virkningsmekanismen for LCZ696. Valsartan hemmer RAS systemet. Neprilysin hindrer nedbryting, dvs øker «gunstige» vasoaktive peptider.

Akutt hjertesvikt

Innleggelse for akutt hjertesvikt er vanlig og skyldes i de fleste tilfeller akutt forverring av en allerede kjent kronisk svikt, men kan også debutere i forbindelse med akutte hendelser som hjerteinfarkt. Ofte foreligger væskeretensjon med overhydrering, lavt minuttvolum eller en kombinasjon. Det foreligger få randomiserte kliniske studier ved tilstanden, og av de som er gjennomført har ingen vist effekt på kardiovaskulære hendelser. Dette gjelder positive inotrope medikamenter (dobutamin, fosfodiasterasehemmer, levosi-mendan), adenosinreseptor-antagonister, nesiritide (BNP-analog) og vasopressin-analoger.

Ett nytt behandlingsprinsipp som kan synes lovende er bruk av serelaxin. Dette er et vasoaktivt peptid med vasodilatoriske, anti-inflammatoriske og pro-angiogenetiske effekter, som er forsøkt i 2 studier med akutt hjertesvikt. Sammenlignet med placebo, reduserte serelaxin det primære endepunkt dyspne. Dødelighet ble også redusert, men bedre evidens kreves før dette kan bli en standard behandling. En ny studie (RELAX-AHF2) med 6375 pasienter er derfor startet.

Teknologi ved hjertesvikt

Ny teknologi brukes i stadig større omfang ved hjertesvikt både i diagnose og behandling.

Hjertestartere (ICD) brukes hos alle som har overlevd hjertestans, samt ved hjertesvikt med lav EF (<35 %). Kardial resynkroniseringsbehandling (CRT) har 1A anbefaling hos pasienter med HFrEF med EF <35 %, NYHA-klasse II-IV, QRS bredde >130 ms. Effekten er størst ved venstre grenblokk og QRS >150 ms (se egne artikler av T Holm og medarbeidere). En annen ny teknologi er vagus-stimulering for å bedre den autonome balansen. De første åpne pilotstudier og en randomisert mindre studie er gjennomført, og resultatene synes lovende. Større randomiserte studier behøves.

Det er også utarbeidet ulike type sensorer for hjemme-monitorering. I en studie der man samlet data fra hemodynamisk monitorering av trykket i lille kretsløp, ble innleggelsesraten for hjertesvikt betydelig redusert (CHAMPION studien).

Oppsummering

Hjertesvikt er vanlig. Bedret behandling av underliggende sykdommer gjør at stadig flere lever lenger med sin sykdom. Samtidig øker antall eldre i befolkningen. Man regner derfor med at forekomsten av hjertesvikt vil øke betydelig i årene fremover. En korrekt diagnose er sentral og krever symptomer så vel som objektiv verifikasjon av underliggende reduksjon av myokardfunksjon. Halvparten av de som har hjertesvikt, har redusert pumpefunksjon (HFrEF), mens pumpefunksjonen hos den andre halvparten er bevart (HFpEF). Komorbiditet er vanlig ved hjertesvikt, slik at en vellykket behandling er avhengig av en bred «indremedisinsk» tilnærming. Mens behandlingen ved HFrEF er betydelig forbedret med medikamenter og
CRT/ICD siste årene, har behandlingen av pasienter med HFpEF ikke vist tilsvarende bedring. Med unntak av aldosteronblokkere, som mange trolig vil ha glede av, er behandlingen rent symptomatisk.

Retningslinjer fra European Society of Cardiology (ESC) (2) og American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) (3) danner grunnlaget for dagens behandlingsanbefalinger. Det foregår en kontinuerlig utvikling på alle felter fra epidemiologi, patofysiologi, diagnostikk og behandling slik at retningslinjer må omskrives med jevne mellomrom. Morgendagens behandling blir trolig mer individrettet og rettet spesifikt mot underliggende patofysiologiske prosesser.

Referanser

1. McMurray JJV et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure, N Engl J Med 2014; 371;993
2. ESC guidelines for treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J, 2012;33:1787
3. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure, J Am Coll Cardiol 2013;62(16): e147-e239

Rune Mo

Av Rune Mo, Overlege dr.med. Klinikk for hjertemedisin, St. Olavs hospital, Trondheim 

Medikamentell behandling, kardial resynkroniseringsterapi og livsstilstiltak reduserer symptomer, sykelighet og dødelighet ved kronisk hjertesvikt. Men selv ved optimal behandling, vil mange pasienter fortsatt ha symptomer,  redusert funksjonsnivå og begrenset prognose. Terapeutisk fokus bør også rettes mot komorbiditet. Anemi og jernmangel påvises hyppig ved hjertesvikt. Både anemi og jernmangel er relatert til hjertesvikt per se, til alvorlighetsgraden av hjertesvikt, og til prognose. Mens stimulering av erytropoesen ved anemi  ikke har gitt sikre positive resultater, kan. intravenøs jerntilførsel bedre livskvalitet og funksjonsnivå ved jernmangel hos pasienter med kronisk hjertesvikt.

Anemi ved hjertesvikt – forekomst, årsaker og utredning.

Anemi, definert av WHO som hemo-globin < 12 g/dl hos kvinner og < 13 g/dl hos menn, vil kunne påvises hos 25-40% av pasienter med kronisk hjertesvikt (1). Forekomsten øker med alvorlighetsgraden av svikt og kan påvises både ved redusert og bevart ejeksjonsfraksjon (3). Symptomer på anemi som dyspnoe og fatigue, vil være vanskelig å skille fra symptomer på hjertesvikt. Mens friske individer i noen grad kan kompensere for anemi, vil pasienter med hjertesvikt ha reduserte kompensasjonsmuligheter, fortrinnsvis på grunn av redusert evne til å øke hjerteminuttvolumet. Anemi er assosiert med redusert funksjonsnivå, lavere livskvalitet, hyppigere sykehusinnleggelser og økt mortalitet (4,5).

Mange forhold ved hjertesvikt kan bidra til anemi, slik som kronisk inflammasjon, økt plasmavolum, dårlig ernæringsstatus og jern-mangel. ACE- hemmere står sentralt i behandlingen av hjertesvikt, men kan også hemme erytropoesen.  Samtidig nyresvikt i et kardiorenalt syndrom, kan være forbundet med renal anemi. Anemi er et vesentlig klinisk funn, generelt såvel som ved hjertesvikt spesielt.  Anemi kan være et uttrykk for annen alvorlig sykdom. Utredning er som regel indisert med tanke på slik bakenforliggende patologi, som i sin tur kan ha behandlingsmessig konsekvens.

Behandling av anemi ved hjertesvikt.

Årsaker til anemi som jern-, B12- eller folatmangel, må vurderes for spesifikk behandling. På samme måte skal utredning og behandling rettes mot sykdommer og tilstander med sekundær anemi. Ved anemi og hjertesvikt har vi begrenset dokumentasjon for blodtransfusjon, og ikke grunnlag for sterke anbefalinger. Med utgangspunkt i tilgjengelig kunnskap, anbefaler American College of Physicians en restriktiv holdning til transfusjon. Anbefalingen gjelder hospitaliserte pasienter med koronarsykdom uten at hjertesvikt nevnes spesielt. Mulig indikasjon for transfusjon gis ved hemoglobin under 7-8 g/dl (6). Hvis blod skal transfunderes ved hjertesvikt, må det samtidig tas hensyn til volumstatus.

Ved hjertesvikt og anemi uten påvisbar årsak, har det vært interesse for medikamenter som stimulerer erytropoesen. Flere mindre studier har rapportert gunstige effekter av slike medikamenter (7). Likevel viste en metaanalyse på 17 studier av erytropoese-stimulerende substanser ved hjertesykdom, hjertesvikt eller koronarsykdom, manglende klinisk gevinst så vel som økt risiko for tromboemboliske hendelser (8). Den største studien i denne sammenheng er RED-HF som inkluderte 2278 pasienter med systolisk hjertesvikt og hemoglobin 9.0 -12.0 g/dl (9). Pasientene ble randomisert til darbepoetin alfa med hemoglobin-mål på 13 g/dl eller til placebo. Det var ingen forskjell mellom behandlings- og placebogruppen i primært endepunkt som omfattet total død eller hospitalisering for hjertesvikt (50.7 vs. 49.6%). Mens forekomst av slag ikke var statistisk signifikant forskjellig (3,7 vs.2,7 %), var tromboemboliske hendelser hyppigere i behandlingsgruppen (13,5 vs. 10,0 %).  Utvalgte resultater fra RED-HF er presentert i Tabell 1.

Retningslinjer og anbefalinger for anemi ved hjertesvikt.

Europeiske retningslinjer fra 2012 anmerker anemi som viktig komorbiditet ved hjertesvikt. Retningslinjene refererer til dokumenterte assosiasjoner til symptomer, funksjonsnivå, risiko for sykehusinnleggelse og mortalitet (10). Utredning av anemi anbefales, og årsaker bør behandles på vanlig måte. Det gis ingen anbefalinger om bruk av erytropoese-stimulerende medikamenter. I retningslinjer fra American College of Cardiology Foundation (ACCF) og American Heart Association (AHA) fra 2013 avstår en fra spesifikke anbefalinger om behandling av anemi ved hjertesvikt (7). Retningslinjene fra American College of Physicians tilråder altså en restriktiv holdning til transfusjoner og fraråder bruk av erytropoese-stimulerende medikamenter ved mild til moderat anemi og hjertesvikt  (6).

Jernmangel ved hjertesvikt – forekomst, årsaker og utredning.

Jernmangel har tradisjonelt kun blitt vurdert hvis en har påvist anemi, men mye tyder på at jernmangel bør vurderes som selvstendig faktor.  Som anemi, er jernmangel en av de vanligste komorbiditeter ved hjertesvikt. Jernmangel, med eller uten anemi, foreligger hos opptil 50% av pasienter med kronisk hjertesvikt, og forekomsten øker med økende NYHA-klasse (11). Selv hos pasienter med mild til moderat hjertesvikt, kan jernmangel påvises hos mer enn 30% (12). Forekomsten omfatter både absolutt jernmangel med lave jernlagre, og funksjonell jernmangel med lave nivåer av tilgjengelig jern (13).  Dårlig ernæringsstatus med lavt peroralt jerntilbud, redusert intestinalt opptak , samt jerntap ved bruk av platehemmere eller antikoagulasjon, kan føre til ut-arming av jernlagrene og absolutt jernmangel. Hjertesvikt er samtidig forbundet med kronisk inflammasjon som kan binde jern og gi funksjonell jernmangel. I kliniske studier som refereres nedenfor, defineres jernmangel som ferritin < 100 ng/ml (absolutt jernmangel) eller ferritin 100- 299 ng/ml og transferrinmetning < 20 % (funksjonell jernmangel). En høy grenseverdi for ferritin ved absolutt jernmangel tar høyde for kronisk inflammasjon ved hjertesvikt. Jern har en sentral rolle i oksygentransport og i oksydativ metabolisme (14). Jernmangel vil derfor ha konsekvenser for funksjonsnivået generelt, samt for myokard og skjelettmuskulatur spesielt. Uavhengig av anemi, er jernmangel relatert til symptomer, redusert funksjonsnivå og mortalitet (11). Jernstatus kan ofte være ukjent hos pasienter med hjertesvikt (15). I europeiske retningslinjer anbefales derfor rutinemessig jerndiagnostikk (10).

Behandling av jernmangel ved hjertesvikt.

Mens det kun foreligger sparsomme data på peroral jerntilførsel ved hjertesvikt, har to større randomiserte studier på intravenøs jerntilførsel vist positive resultater på livskvalitet og funksjonsparametre (16,17). I FAIR-HF-studien (16) ble 459 pasienter med hjertesvikt i NYHA-klasse 2-3 og EF < 40-45% inkludert ved jernmangel definert som ovenfor. Dette var pasienter med og uten anemi (hemoglobin 9,5- 13,5 g/dl). Pasientene ble randomisert til placebo eller intravenøs tilførsel av 200 mg jernkarboksymaltose  i.v. 1 gang per uke inntil jernlagrene var normale, og deretter 200 mg i.v. hver fjerde uke. Etter 24 uker rapporterte pasientene i behandlingsgruppen  bedret livskvalitet, høyere NYHA-klasse og signifikant økt distanse ved 6-minutters gangtest (39 vs. 9 meter, p < 0.001). Resultatene var uavhengige av NYHA-klasse, EF og hemoglobin-nivå. Det var ikke forskjell mellom gruppene i  mortalitet eller uheldige hendelser, og det kom ikke til alvorlige allergiske reaksjoner.

I CONFIRM-H F- studien (17) ble 304 pasienter med kronisk hjertesvikt, gjennomsnittsalder 70 år, NYHA- klasse 2-3, EF < 45% og påvist jernmangel, randomisert til jernkarboksymaltose i.v. eller placebo (0.9% NaCl). Jernmangel ble definert som angitt ovenfor. I kontrast til forrige studie som ga repeterte infusjoner, ble det i CONFIRM-HF gitt bolusinfusjoner med jern på 500-1000 mg i første behandlingsuke og eventuelt tillegg i uke 6 for å korrigere fortsatt jernmangel. I denne terapifasen ble det gitt mellom 500 og 2000 mg jern, og for de fleste pasientene kunne dette oppnås ved 1-2 infusjoner. Det primære endepunktet var 6-minutters gangdistanse etter 24 uker. Behandlingsgruppen økte gangdistansen med 18 meter, mens placebo-gruppen opplevd et fall på 16 meter. Forskjellen mellom gruppene var statistisk signifikant og vedvarte i oppfølgingstiden på 52 uker. I tillegg kom behandlingsgruppen bedre ut i fatigue-score, selvrapportert helse og NYHA-klasse. Jerntilførsel ga også redusert hyppighet av sykehusinnleggelser med forverret hjertesvikt. Det ble ikke observert gruppeforskjeller med tanke på uheldige hendelser. Viktige funn fra CONFIRM-HF er summert i Tabell 2.

Fersk metaanalyse antyder effekt på sykehusinnleggelser og mortalitet.

Effekten av jerninfusjon på sykehusinnleggelser og mortalitet er så langt ikke dokumentert i enkeltstudier. Ved årets europeiske hjertemedisinske kongress i slutten av august, ble det imidlertid lagt frem en meta-analyse (18) basert på data fra FAIR-HF, CONFIRM-HF samt to mindre randomiserte og dobbel-blindete studier, FER-CARS-01 (n=72) (19) og EFFICACY-HF (n= 35) (20).  Verken pilotstudien FER-CARS-01 eller EFFICACY-HF, som ble avbrutt på grunn av rekrutteringsproblemer, er publisert på vanlig måte. Meta-analysen omfattet 504 pasienter i behandlingsgruppen og 335 pasienter i placebogruppen. Pasientene hadde systolisk hjertesvikt, en gjennomsnittsalder på 68 år, besto av ca 50% kvinner, var optimalt medikamentelt behandlet, og hadde et funksjonsnivå tilsvarende NYHA-klasse II-III. Hemoglobin var i gjennomsnitt 12 g/dl. Jernkarboksymaltose ble gitt intravenøst i en middeldose på 1679 mg. Det ble ikke påvist forskjeller i bivirkninger eller alvorlige hendelser mellom behandlings- og placebogruppene.

Det primære endepunktet, kardio-vaskulær hospitalisering eller død, ble i behandlingsgruppen redusert med 41% (RR 0.59; 95% konfidens-

intervall 0,40-0,88; p = 0.009). I en analyse på tid til første hendelse (time-to first-event) var forskjellen mellom behandlings- og placebogruppene ikke statistisk signifikant (RR 0,70;  95% konfidens-intervall 0,48–1,02; p= 0,062). Som det fremgår av tabell 3, var det også tildels signifikante, til dels ikke signifikante behandlingseffekter på andre, sekundære og kombinerte endepunkter. I forfatternes egen konklusjon, bør resultatene like fullt bekreftes i en randomisert studie med riktig design, tilstrekkelig størrelse og statistisk styrke.

Jernsubstitusjon – peroralt eller intravenøst?

Tradisjonelt korrigeres jernmangel peroralt (13, 21). Peroral jerntilførsel kan imidlertid være forbundet med gastrointestinale bivirkninger, og med det redusert compliance.
Peroral jernsubstitusjon begrenses også av opptaket. Inntak av 100-200 mg jern som tabletter, vil gi et opptak av 20-30 mg jern. Ved hjertesvikt, kan intestinalt ødem og redusert blodstrøm gi ytterligere redusert opptak. Absorpsjonen er best i surt miljø, og jerntabletter anbefales gjerne tatt sammen med vitamin-C. Protonpumpehemmere og H2-blokkere kan på samme grunnlag hemme opptaket. Peroralt jerntilskudd krever generelt også lang behandlingstid for å korrigere jernlagrene og vil ofte være utilstrekkelig ved blødning, nyresykdom eller malignitet. Med tanke på klinisk evidens, foreligger det i dag ikke studier på peroral jerntilførsel ved hjertesvikt og jernmangel (13).  RONOUT-studien (NCT02188784) er imidlertid underveis og skal analysere effekten av peroralt jerntilskudd på maksimalt O2-opptak i pasientgruppen.  Intravenøst kan en tilføre opptil 1000 mg jern daglig og med det korrigere jernmangel hos de fleste pasienter ved én infusjon (22). Generelt refereres få komplikasjoner med de nye jernformuleringene som gis intravenøst. Alvorlige bivirkninger er rapportert i en frekvens på mindre enn 1: 200 000 infusjoner. Likevel skal en både for eldre og moderne jernforbindelser være oppmerksom på muligheten for allergiske reaksjoner ved infusjon og ivaretaanafylaksiberedskap. Det anbefales 30-minutters observasjon etter behandling. Umiddelbare bivirkninger kan være feber, artralgier, flushing og myalgier. Ved aktive infeksjoner frarådes intravenøs jerntilførsel. Jern intravenøst ikke gir økt infeksjonsrisiko.

Retningslinjer og anbefalinger for jernmangel ved hjertesvikt.

Det foreligger altså dokumentasjon på symptomatisk effekt av i.v. jerntilførsel ved kronisk hjertesvikt og jernmangel. Den ferske meta-analysen som er referert ovenfor, antyder også at i.v. jerntilførsel kan redusere sykehusinnleggelser og død. Data på morbiditet og mortalitet mangler likevel i stor grad. I tillegg er ikke langtidseffekter og sikkerhet ved behandling kjent ut over et år.  Europeiske retningslinjer fra 2012 (10) sier at jernbehandling kan vurderes hos pasienter med kronisk hjertesvikt, uten at det gis klare anbefalinger. De amerikanske retningslinjene fra 2013 (7) gir heller ingen anbefalinger i denne sammenheng.  En nylig publisert lederartikkel i European Heart Journal (23) drøfter hvilken status i.v. jerntilførsel har i dag. Drøftingen har ikke form av en anbefaling, men konkluderer med at jern i.v. nå kan vurderes hos pasienter som fortsatt er symptomatiske på tross av all medikamentell og instrumentell behandling som har etablerte anbefalinger.

Sammenfatning.

Anemi og jernmangel forekommer hyppig og er relatert til symptomer, morbiditet og mortalitet ved kronisk hjertesvikt. Begge tilstander er viktige komorbide forhold som bør påvises og utredes med tanke på bakenforliggende og eventuelt behandlingstrengende patologi. Spesifikk behandling av anemi med erytropoese-stimulerende medikamenter er ikke anbefalt på grunn av negative studieresultater. Peroral jernsubstitusjon kan være forbundet med praktiske problemer og har så langt ingen dokumentasjon ved jernmangel og hjertesvikt. På den annen side kan i.v. jerntilførsel i samme pasientgruppe gi gunstige symptomatiske effekter. På tross av positive resultater i en nylig publisert meta-analyse, gir dagens kunnskapsnivå ikke grunnlag for endelige konklusjoner vedrørende effekt av i.v. jerntilførsel på sykehusinnleggelser og mortalitet.

Interessekonflikt: Forfatteren har mottatt forelesningshonorar fra Vifor Pharma.

Referanser

1. Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcome. Circulation 2003; 107:223.
2. Groenveld HF, Januzzi JL, Damman K, et al.  Anemia and mortality in heart failure patients,  a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2008; 52:818–27.
3. Von Haehling S, van Veldhuisen DJ, Roughton M, et al. Anaemia among patients with heart failure and preserved or reduced ejection fraction: results from the SENIORS study. Eur J Heart Fail. 2011; 13:656–63.
4. Kalra PR, Bolger AP, Francis DP, et al. Effect of anemia on exercise tolerance in chronic heart failure in men. Am J Cardiol. 2003;91:888–91.
5. O’Meara E, Clayton T, McEntegart MB, et al. Clinical correlates and consequences of anemia in a broad spectrum of patients with heart failure: results of the Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) Program. Circulation.2006;113:986–94.
6. Quaseem A, Humphrey LL, Fitterman N et al. Treatment of anemia in patients with heart disease: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2013; 159: 770.
7. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure.  Circulation. 2013;128:e240-e327.
8. Kansagara D, Dyer E, Englander H, et al. Treatment of anemia in patients with heart disease: a systematic review. Ann Intern Med 2013; 159:746.
9. Swedberg K, Young JB, Anand IS et al.  Treatment of anemia with darbepoetin alfa in systolic heart failure. N Engl J Med 2013; 368: 1210-1219.
10. ESC guidelines  for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Eur Heart J 2012. 33: 1787-1847.
11. Klip IT, Comin-Colet J, Voors A et al.  Iron deficiency in chronic heart failure:  an international pooled analysis. Am Heart J 2013; 165:575-582
12. Jankowska EA, Rozentryt P, Witkowska A, et al. Iron deficiency: an ominous sign in patients with systolic chronic heart failure. Eur Heart J 2010: 31:1872-1880.
13. McDonagh T & Macdougall IC. Iron therapy for the treatment of iron deficiency in chronic heart failure: intravenous or oral? Eur J Heart Failure 2015: 17:248-262.
14. Cohen-Solal A., Leclerque C, Deray G, et al. Iron deficiency: an emerging therapeutic target in heart failure Heart 2014;100:1414-1420
15. Silverberg et al. The missed opportunities to diagnose and treat iron deficiency in patients hospitalized with heart failure Int J of Cardiology 2013: 168(3):2164-66.
16. Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009;361:2436–2448.
17. Ponikowski P, van Veldhuisen DJ, Comin-Colet J, et al.: Benficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron defiency. Eur Heart J. 2015 Mar 14;36(11):657-68.
18. Ferric carboxymaltose in iron deficient heart failure patients: a metaanalysis of individual-patient data from randomised clinical trials Anker SD , Kirwan B, van Veldhuisen DJ , Filippatos G et al. Moderated poster, ESC London, 30.08.15.
19. FER-CARS-01. Pilotstudie presentert  i FDA Advisory Committee Briefing Document, Drug Safety and Risk Management Committee February 1, 2008 . http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/briefing/2008-4337b1-01-FDA.pdf
20. Effect of ferric carboxymaltose on exercise capacity and cardiac function in patients with iron deficiency and chronic heart failure (EFFICACY-HF). ClinicalTrials.gov Identifier:  NCT00821717 (studien ble avbrutt på grunn av rekrutteringsproblemer).
21. Mor C, Fedele F, Vasko P, et al.: Diagnosis and treatment of iron deficiency and anemia in chronic heart failure: current practice in four European countries. Circulation 2011. 124: A14991.
22. Ferinject®. Summary of product characteristics. Vifor Int. Inc. St. Gallen. Switzerland.
23. Brunner-La Rocca & Crijns.  Iron i.v. in heart failure: ready for implementation? Eur Heart J 2015. 36: 645-647.

Bård Waldum-Grevbo

Av Bård Waldum-Grevbo, MD, PhD, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo og Nyremedisinsk avdeling, Oslo Universitetssykehus Ullevål 

Flertallet av pasienter med kronisk hjertesvikt har samtidige tegn på kronisk nyresykdom. På tross av dette er nyrepasienter systematisk ekskludert fra studiene som har lagt grunnlag for moderne hjertesviktbehandling. Økt bevissthet hos behandlere, god pasientopplæring og samarbeid mellom kardiologer og nefrologer kan bidra til en bedret håndtering av en sårbar pasientgruppe.

Nyresykdom og hjertesykdom er tett forbundet i det kardiorenale syndrom. Sykdom i det ene organsystemet påvirker funksjon, og kan initiere sykdomsprosesser i det andre. Hver fjerde pasient som hospitaliseres med forverring av hjertesvikt, opplever fall i glomerulær filtrasjonsrate (GFR) under oppholdet. Forverring av nyrefunksjonen er i slike tilfeller en sterk uavhengig prediktor for in-hospital og 1 års mortalitet (1). Ved kronisk hjertesvikt har de fleste pasientene samtidig nyresykdom (2) (Tabell 1). Både redusert glomerulær filtrasjonsrate (GFR) og unormal albuminutskillelse i urinen er sterke prognostiske markører i denne pasientgruppen

(3, 4). På tross av at organsystemene er så tett knyttet sammen har nyrepasienter systematisk blitt ekskludert fra de store studiene som har lagt grunnlaget for moderne hjertesviktbehandling. Tilgjengelige data indikerer at pasienter med redusert nyrefunksjon har samme relative risikoreduksjon av etablert hjertesviktbehandling som nyrefriske. Likevel, er behandlingsnihilisme på grunn av mangel på evidens og frykt for å påføre pasienten ytterligere nyrefunksjonsnedsettelse og andre uheldige effekter av behandling, være medvirkende til den høye sykelighet og dødelighet hos kardiorenale pasienter.

Figur 1: GFR er et produkt av renal blodgjennomstrømming (RBF) og filtrasjonsfraksjon (FF) i glomeruli. Ulike stimuli regulerer vasomotorisk tonus i afferent (aff) og efferent (eff) arteriole og påvirker RBF og FF, og som en konsekvens GFR. Forklaringer på forkortelser brukt i figuren: NSAIDs: non-steroide antiin-flammatoriske medikamenter, Ca blokker: calcium blokker, α1 blokker: alfa-1 symatikoadrenerg blokker, RAAS: renin-angiotensin-aldosteron systemet, ACEi: ACE hemmer, ARB: AII blokker.

Årsak til nyresykdom hos hjertesviktpasienter

GFR er et produkt av renal blodgjennomstrømming og filtrasjonsfraksjonen i glomeruli. Filtrasjonsfraksjonen bestemmes av det intraglomerulære trykket og påvirkes av endret tonus i den afferente (tilførende) og efferente (fraførende) arteriole. Sammen med retensjon av salt og vann, er nevroendokrin aktivering en sentral mekanisme ved hjertesvikt og innebærer aktivering av det sympatiske nervesystemet (SNS) og renin-angiotensin-aldosterion systemet (RAAS) som de viktigste. Begge systemene virker som potente vasokonstriktorer i nyren: SNS virker vasokonstringerende hovedsaklig på den afferente arteriole, mens antiotensin-II virker konstringerende på den efferente arteriole (Figur 1). Resultatet vil være dramatisk redusert renal blodgjennomstrømming ved alvorlig hjertesvikt. Redusert renal blodgjennomstrømming, sammen med økt venetrykk på grunn av væskeretensjon, er ansett som de viktigste utløsende faktorene til en ugunstig cytokinrespons og hypoksisk tubulær skade, og som fører til progredierende tap av nyrefunksjon både ved akutt og kronisk hjertesvikt (5).

Figur 2: Forholdet mellom serum kreatinin og glomerulær filtrasjonsrate (GFR) er ikke lineært og er avhengig av muskelmasse. Hjertesviktpasienter som ofte har liten muskelmasse, kan derfor ha betydelig redusert nyrefunksjon allerede når serum kreatinin er innenfor laboratoriets referanseområde.

Hvordan påvise nyresykdom?

GFR brukes som mål for nyrefunksjon. GFR kan ikke måles direkte, vi er avhengig av å kunne estimere GFR ved å måle nivået av markører som samvarierer med GFR. Serum-kreatinin har lenge vært brukt som markør for nyrefunksjon. Kreatinin produseres i en fast rate av muskelceller, filtreres fritt i glomeruli og sekreres til en viss grad i tubulisystemet. Stigende kreatinin er derfor et resultat av fallende GFR, men stigningen er ikke lineær i forhold til GFR (Figur 2). Serum kreatinin vil i tillegg være avhengig av muskelmasse. Siden de fleste pasienter med hjertesvikt er eldre og har lav muskelmasse, vil GFR ofte allerede være mer enn halvert på det tidspunktet nivået stiger over referanseverdien. Serum kreatinin er derfor en lite sensitiv markør for nyresykdom hos hjertesviktpasienter. Utarbeidelsen av formler for å estimere GFR ut fra serummarkører som kreatinin, hvor man tar hensyn til etnisitet, kjønn og alder, har bidratt til en bedre kategorisiering av nyrefunksjonen. Forbedringer av formlene gjør at vi stadig får bedre anslag for GFR nivå selv i de nær normale områdene. Utover estimert GFR er albu-minutskillelse i urinen den viktigste markøren for å påvise nyresykdom hos hjertesviktpasienter. En forøket albuminutskillelse i urinen undersøkes enklest og best med albumin/kreatinin ratio i spoturin, helst morgenurin. Persisterende forhøyet albuminutskillelse i urinen er en tidlig markør på nyreskade; også ved hjertesvikt, og en sterk prediktor for død; uavhengig av GFR (6).

Hvordan skal hjertesviktpasienter med nyresykdom behandles?

Pasienter med moderat og alvorlig redusert nyrefunksjon (GFR < 30-45 ml/min/1,73 m2) har systematisk blitt ekskludert fra studiene som har lagt grunnlaget for moderne hjertesviktbehandling. Man mangler derfor i stor grad evidens for hvordan hjertesviktpasienter med samtidig redusert nyrefunksjon best skal behandles. Selv om substudier har vist at pasienter med moderat redusert nyrefunksjon har minst like god effekt av β-blokkere, hemmere av renin-angiotensin systemet og mineralkortikoide reseptoragonister, som de som har normal nyrefunksjon, har hjertesviktpasienter med redusert nyrefunksjon mindre sannsynlighet for å få slik behandling (2). Behandlingsnihilisme er en sannsynlig medvirkende årsak til den dårlige             

Evidensgrunnlaget for aktuelle terapeutiske tiltak

Figur 3. Evidensgrunnlag for effekt av etablert hjertesviktbehandling på dødelighet i forhold til stadier av kronisk nyresykdom. Anbefalt hjertesviktbehandling har god dokumentasjon på effekt også hos pasienter med nyresykdom og GFR over 30 ml/min/1,73 m2. Ved GFR lavere enn 30 ml/min/1,73 m2 er det mangel på studier, men ingen data som tyder på dårligere effekt av behandling. Risiko for uønskede bivirkninger øker derimot med fallende GFR og dette fordrer tettere oppfølging og god pasientopplæring (2).

Figur 2 oppsummerer evidensgrunnlaget for moderne hjertesviktbehandling i lys av pasientens nyrefunksjon. Forenklet kan dataene oppsummeres med at all hjertesviktbehandling som er dokumentert hos nyrefriske, ser ut til å gi tilsvarende relativ risikoreduksjon hos de med moderat redusert nyrefunksjon. I og med at nyresyke har en høyere absolutt risiko for død, kan denne pasientgruppen profittere ekstra godt av anbefalt behandling. Risikoen for uønskede bivirkninger og dekompensert nyresvikt øker imidlertid dramatisk ved fallende GFR og disse pasientene må følges opp ekstra nøye. Svært få studier er gjort på pasienter med GFR under 30 ml/min/1,73 m2, evidensgrunnlaget hos disse pasientene er derfor svært sparsomt. Dette tilsier imidlertid ikke at pasientene ikke har nytte av behandlingen.

Farmakokinetiske perspektiver

Mange medikamenter er avhengige av renal utskillelse. Dosereduksjon i forhold til GFR er derfor anbefalt ved flere medikamenter, inkludert ACE-hemmere. Renal utskillelse av medikamenter er derimot ikke kun bestemt av GFR. Endret tubulær sekresjon og reabsorpsjon av medikamenter og metabolitter som følge av tubulære forstyrrelser reflekteres ikke nødvendigvis av GFR. I tillegg kan nyresykdom påvirke absorpsjon, distribusjonsvolum og proteinbinding av medikamenter på grunn av forstyrrelser i væskebalanse og syre-base balanse (7). Å tilstrebe tradisjonelt anbefalte måldoser er derfor ikke alltid realistisk hos kardiorenale pasienter. Optimal dose hos pasienter med nyresykdom skal derfor defineres individuelt som den til enhver tid høyeste tolererte dose.

Sårbarhet

Kardiorenale pasienter med kombinert hjertesvikt og nyresykdom balanserer på en smal egg, hvor stimuli som for andre pasienter er ufarlige, kan true balansen mellom adekvat organ perfusjon og organ stuvning. Å balansere den kardiorenale pasienten i det daglige krever en dynamisk tett oppfølging og god pasientopplæring. Man skal tilstrebe adekvate doser av dokumenterte hjertesviktmedisiner, samtidig må man sikre god nyregjennomblødning og opprett-holdelse av GFR. Pasienten må selv ha kunnskap om at varmt vær, febersykdom, lite væskeinntak eller diareepisoder gir risiko for et fall i nyregjennomblødning og forverring av nyrefunksjonen. Risikoen øker med økende alder og alvorlighet av hjertesvikt. Pasienten bør i en slik situasjon selv kunne vurdere reduksjon av diuretika, halvering eller midlertidig å slutte med RAAS- hemmende medisiner. Pasientene må også forstå behovet for en rask blodprøvekontroll i etterkant av slike hendelser. Pasientens behandler må samtidig ha etablert beredskap for å kunne ta imot pasientens henvendelse på kort varsel for å vurdere dynamiske endringer i medikasjon for å bevare pasientens likevekt. Bruk av potente medisiner til en slik sårbar populasjon uten adekvate rutiner for å kontrollere at pasienten tolererer behandlingen, vil kunne føre til alvorlige dekompenseringer. Konsekvensen kan bli at pasient-ene blir fratatt mulighet til potensielt livsviktig behandling

Nytte av BNP/NT Pro-BNP ved samtidig nyresykdom 

B-type natriuretisk peptid (BNP) og avspaltingsproduktet fra pro-hormonet, N-terminal Pro BNP (NT-ProBNP), er viktige biomarkører for å diagnostisere og monitorere pasienter med hjertesvikt. Epidemi-ologiske studier viste tidlig at pasienter med redusert nyrefunksjon hadde forhøyede verdier av BNP/NT-ProBNP uten objektive tegn til kardiovaskulær sykdom (8, 9). BNP/NT-ProBNP elimineres delvis i nyrene, og oppfatningen blant både kardiologer og nefrologer har vært at forhøyede verdier av biomarkørene hos pasienter med nyresykdom,
er et resultat av akkumulering. På den annen side opptrer økt risiko for kardiovaskulær sykdom tidlig i utviklingen av kronisk nyresykdom (10). Vaskulære endringer med økt karstivhet (11) og tegn til myokarddysfunksjon og inter-stitiell fibrose (12) er påvist hos nyrepasienter selv i tidlige stadier (GFR < 50 ml/min/1,73 m2). Forhøyede nivåer av BNP/NT-ProBNP, og Troponin-T, hos pasienter med nyresykdom kan derfor gjenspeile subkliniske kardiale forandringer, og ikke entydig reflekterer akkumulering. I den norske hjertesviktpopulasjonen fant vi at høye nivåer av BNP/NT-ProBNP predikerte 2-års overlevelse, uavhengig av nyrefunksjonen (13). Vi konkluderte med at BNP/NT-ProBNP reflekterer kardiovaskulær status på prøvetakingstidspunktet uavhengig av nyrefunksjon, og at prøven gir viktig informasjon sammen med GFR nivå, som en prognostisk markør hos hjertesviktpasienter.

Oppsummering

Samtidig nyresykdom er svært vanlig hos pasienter med hjertesvikt. Redusert nyrefunksjon er en viktig prognostisk faktor hos disse pasientene. Manglende evidens og frykt for å forverre nyresykdommen ytterligere, bidrar til at pasienter med hjertesvikt og samtidig nyresvikt i mindre grad blir tilbudt dokumentert hjertesviktbehandling. Dette er sannsynligvis medvirkende til pasientgruppens dårlige prognose. Økt bevissthet hos behandlere, god pasientopplæring og samarbeid mellom kardiologer og nefrologer kan bidra til en bedret håndtering av en sårbar pasientgruppe.

Referanser

1. Damman K, Navis G, Voors AA, Asselbergs FW, Smilde TD, Cleland JG, et al. Worsening renal function and prognosis in heart failure: systematic review and meta-analysis. JCard Fail. 2007;13(8):599-608.
2. Damman K, Tang WH, Felker GM, Lassus J, Zannad F, Krum H, et al. Current evidence on treatment of patients with chronic systolic heart failure and renal insufficiency: practical considerations from published data. J Am Coll Cardiol. 2014;63(9):853-71.
3. Masson S, Latini R, Milani V, Moretti L, Rossi MG, Carbonieri E, et al. Prevalence and prognostic value of elevated urinary albumin excretion in patients with chronic heart failure: data from the GISSI-Heart Failure trial. Circ Heart Fail. 2010;3(1):65-72.
4. Waldum B, Westheim AS, Sandvik L, Flonaes B, Grundtvig M, Gullestad L, et al. Renal function in outpatients with chronic heart failure. JCard Fail. 2010;16(5):374-80.
5. Waldum-Grevbo B. What Physicians Need to Know About Renal Function in Outpatients with Heart Failure. Cardiology. 2015;131(2):130-8.
6. Jackson CE, Solomon SD, Gerstein HC, Zetterstrand S, Olofsson B, Michelson EL, et al. Albuminuria in chronic heart failure: prevalence and prognostic importance. The Lancet. 2009;374(9689):543-50.
7. Verbeeck R, Musuamba F. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. European Journal of Clinical Pharmacology. 2009;65(8):757-73.
8. Austin WJ, Bhalla V, Hernandez-Arce I, Isakson SR, Beede J, Clopton P, et al. Correlation and prognostic utility of B-type natriuretic peptide and its amino-terminal fragment in patients with chronic kidney disease. American journal of clinical pathology. 2006;126(4):506-12.
9. Abbas NA, John RI, Webb MC, Kempson ME, Potter AN, Price CP, et al. Cardiac troponins and renal function in nondialysis patients with chronic kidney disease. Clin Chem. 2005;51(11):2059-66.
10. Hallan S, Astor B, Romundstad S, Aasarod K, Kvenild K, Coresh J. Association of kidney function and albuminuria with cardiovascular mortality in older vs younger individuals: The HUNT II Study. ArchInternMed. 2007;167(22):2490-6.
11. Briet M, Bozec E, Laurent S, Fassot C, London GM, Jacquot C, et al. Arterial stiffness and enlargement in mild-to-moderate chronic kidney disease. Kidney Int. 2006;69(2):350-7.
12. Edwards NC, Moody WE, Yuan M, Hayer MK, Ferro CJ, Townend JN, et al. Diffuse Interstitial Fibrosis and Myocardial Dysfunction in Early Chronic Kidney Disease. The American Journal of Cardiology. 2015(0).
13. Waldum B, Stubnova V, Westheim AS, Omland T, Grundtvig M, Os I. Prognostic utility of B-type natriuretic peptides in patients with heart failure and renal dysfunction. Clinical Kidney Journal. 2013;6(1):55-62.

Arnljot Tveit

Av Arnljot Tveit, avdelingssjef dr.med. Forskningsavdelingen, Bærum sykehus, Vestre Viken. 

En av tre hjertesviktpasienter har atrieflimmer, og jo mer alvorlig hjertesvikten er, jo større er andelen med atrieflimmer. Pasienter med hjertesvikt og atrieflimmer har økt risiko for hjerneslag og bør vanligvis ha antikoagulasjonsbehandling. Når det gjelder valg av behandlingsstrategi for atrieflimmeren som sådan er det mange forhold å ta hensyn til, og det er nødvendig med individuell tilpasning.

Innledning

Atrieflimmer forekommer ofte hos hjertesviktpasienter, både ved redusert (HFrEF) og bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF), og hyppigere jo mer alvorlig hjertesvikt pasientene har. I gjennomsnitt vil ca. 1/3 av hjertesviktpasientene ha atrieflimmer, mens halvparten av hjertesviktpasienter i NYHA funksjonsklasse IV har atrieflimmer (1).

Flere mekanismer kan bidra til utvikling av atrieflimmer ved hjertesvikt. Økt trykk og volum i for-kamrene kan sette hjertemuskelcellene i forkammerveggen under strekk med påvirkning av refraktærtid og impulslednings-hastighet.Aktivering av reninangiotensin-aldosteron systemet kan gi økt fibrosedannelse i forkammerveggen som kan påvirke både mekaniske og elektriske egenskaper i forkammeret (1).

Pasienter med hjertesvikt som også har atrieflimmer har som gruppe dårligere prognose ennhjertesviktpasienter med sinusrytme. Den dårlige prognosen skyldes ikke nødvendigvis hjerterytmeforstyrrelsen i seg selv, men at atrieflimmer kan være et tegn på mer uttalt hjertesvikt (2).

Motsatt ser en ofte at pasienter med atrieflimmer kan utvikle hjertesvikt, særlig ved høy hjertefrekvens over tid. Begrepet «takykardiomyopati» brukes ofte der pasienter med atrieflimmer og høy hjertefrekvens utvikler hjertesvikt, men det er sådd usikkerhet omkring dette begrepet de seneste år (3). Mange pasienter tåler imidlertid forbausende høy hjertefrekvens over mange måneder uten å utvikle hjertesvikt, mens andre tilsynelatende utvikler hjertesvikt med hjertefrekvens omkring 90-100 pr. minutt. Det ser derfor ut til at det er forskjellig sårbarhet for utvikling av hjertesvikt ved atrieflimmer.

Atrieflimmer gir ofte symptomer som ligner på de man ser ved hjertesvikt, særlig i form av redusert fysisk kapasitet, funksjonsdyspne og tretthet (4). Dette er vanlig selv om hjertet har normal systolisk funksjon målt ved ejeksjonsfraksjon, og definisjonsmessig kan en godt si at disse pasientene har hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon. Fortsatt er det ingen som har noen god forklaring på at enkelte atrieflimmerpasienter har typiske, ganske uttalte hjertesviktsymptomer tross normal EF, mens andre ikke merker atrieflimmeren i de hele tatt.

Diagnostikk

Pasienter med hjertesvikt bør følges regelmessig med kontroll av EKG, og diagnosen atrieflimmer er da vanligvis enkel å stille. Tilsvarende bør alle som får påvist atrieflimmer, bli undersøkt med ekkokardiografi med tanke på om det foreligger tegn til hjertesvikt eller klaffefeil. Noen pasienter kan ha redusert venstre ventrikkelfunksjon uten at de har uttalte symptomer, og dette har betydning for behandlingen. Som regel bør man også gjøre arbeids-EKG for å se etter ischemi og vurdere hjertefrekvensrespons.

Behandling

I tillegg til behandling mot hjertesvikt må man alltid vurdere om hjertesviktpasienter med atrieflimmer skal ha antikoagulasjonsbehandling (5,6). I tillegg må en ta stilling til om man skal gjøre forsøk på å gjenopprette stabil sinusrytme (”rytmekontroll”), eller om det er tilstrekkelig med ”frekvenskontroll” som vanligvis er enklere å gjennomføre (3).

Antikoagulasjonsbehandling

I Europa brukes nå CHA2DS2-VASc score (Tabell 1) for å definere hvilke atrieflimmerpasienter som bør ha antikoagulasjonsbehandling (5,6). Pasienter med CHA2DS2-VASc score på 0 har lav risiko for hjerneslag og kan avstå fra antitrombotisk behandling. Ved CHA2DS2-VASc score på 1 foreslås antikoagulasjonsbehandling, men det er anledning til å bruke skjønn hos den enkelte pasient. Ved CHA2DS2-VASc score på 2 eller høyere anbefales antikoagulasjonsbehandling.
Med antikoagulasjonsbehandling i denne sammenheng menes enten warfarin eller et direktevirkende antikoagulantium (dabigatran, rivaroksaban eller apiksaban). Acetylsalisylsyre har fått en mindre rolle ved atrieflimmer enn tidligere og anbefales nå kun til pasienter som har annen indikasjon for dette eller pasienter som ikke kan eller vil bruke antikoagulasjonsbehandling.

Den første bokstaven C i CHA2DS2-VASc score står for ”congestive heart failure”, eller hjertesvikt. Det er best dokumentasjon for økt risiko for hjerneslag når det gjelder pasienter med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) eller pasienter som nylig har vært hospitalisert for hjertesvikt uavhengig av ejeksjonsfraksjon. Det er økende evidens for at hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF) innebærer økt risiko for hjerneslag. De aller fleste pasienter med hjertesvikt har også andre risikofaktorer i CHA2DS2-VASc score, og vil derfor ha klar indikasjon for antikoagulasjonsbehandling.

Rytmekontroll

Studier der man sammenligner rytmekontroll og frekvenskontroll, tyder på at valg av strategi ikke betyr noe for prognosen (7). I klinisk praksis opplever man imidlertid at enkelte hjertesviktpasienter blir betydelig verre når de får atrieflimmer, og slike pasienter er vanligvis eks-kludert fra kliniske studier der man sammenligner rytmekontroll og frekvenskontroll. Hos slike pasienter er det derfor rimelig å forsøke å gjenopprette stabil sinusrytme. Dette innebærer i de fleste tilfelle en kombinasjon av elektrokonvertering og medikamentell antiarytmisk behandling, vanligvis i form av amiodarone, som er det antiarytmikum som vanligvis velges ved hjertesvikt (4). Pasientens hjertesvikt bør optimaliseres så godt som mulig før elektrokonverteringsforsøk, og pasientene må antiko-aguleres etter vanlige prinsipper før, og etter, elektro-konvertering.

En sjelden gang kan hjertesvikt-pasienter dekompensere voldsomt når de får atrieflimmer, og umiddelbar elektrokonvertering kan da være livreddende. Elektrokonvertering kan imidlertid hos noen gi forbigående ”stunning” av myokard de første dagene etterpå, som kan forverre sviktsymptomene. Ablasjon er nå et tilgjengelig behandlingsalternativ for rytmekontroll, og vurderes ofte hos hjertesviktpasienter med uttalte symptomer knyttet til atrieflimmer.  En må imidlertid regne med at det er noe mindre sjanse for å oppnå stabil sinusrytme enn hos disse pasientene enn hos de uten hjertesvikt.

Frekvenskontroll

De fleste pasienter med hjertesvikt og atrieflimmer behandles med frekvenskontroll, der man med frekvensdempende medikamenter gjerne sikter mot en hjertefrekvens
omkring 80 pr. minutt (4). Det er imidlertid liten dokumentasjon på hva som er optimal hjertefrekvens ved hjertesvikt og atrieflimmer, og individuell tilpasning kan være fornuftig.

Selv om den godt dokumenterte effekten av betablokkere ved hjertesvikt tilsynelatende kun gjelder pasienter i sinusrytme (8), vil de fleste velge betablokkere som frekvensreduserende medikament hos hjertesviktpasienter med redusert ejeksjonsfraksjon.

Kalsiumblokkere bevarer arbeidskapasiteten bedre enn betablokkere i fravær av systolisk hjertesvikt og koronarsykdom (9). Ved hjertesvikt og bevart systolisk funksjon, kan kalsiumblokkere således være et bedre valg, og foreslås som førstevalg i europeiske retningslinjer (4).

Hvis man ikke oppnår adekvat reduksjon av hjertefrekvensen med betablokker, eller eventuelt kalsiumblokker, er det ofte effektivt å legge til digoxin. Bruk av digoxin kan imidlertid være forbundet med en viss overdødelighet, og bør ikke brukes ukritisk (10).

Amiodarone har en meget god frekvensdempende effekt ved atrieflimmer, men har en lei bivirkningsprofil og er ikke egnet for langtidsbehandling.

Hvis det er uråd å oppnå adekvat frekvenskontroll med medikamenter kan man i spesielle tilfelle ha nytte av AV-knuteablasjon med forutgående implantasjon av pacemaker (11). Ved denne metode kuttes overledningen mellom atrier og ventrikler, slik at pasientene blir pacemakeravhengig. De får da regelmessig puls, mens atriene fortsatt «flimrer for seg selv».

Referanser

1. Maisel WH, Stevenson LW. Atrial fibrillation in heart failure: epidemiology, pathophysiology, and rationale for therapy. AmJCardiol. 2003;91(6A):2D-8D.
2.  Tveit A, Flonaes B, Aaser E, Korneliussen K, Froland G, Gullestad L, et al. No impact of atrial fibrillation on mortality risk in optimally treated heart failure patients. Clinical cardiology. 2011;34(9):537-42.
3.  Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). EurHeart J. 2010;31(19):2369-429.
4. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M, Dickstein K, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European heart journal. 2012;33(14):1787-847.
5. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the mana gement of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. European heart journal. 2012;33(21):2719-47.
6. Retningslinjer for antitrombotisk behandling og profylakse. www.nsth.no.
7. Roy D, Talajic M, Nattel S, Wyse DG, Dorian P, Lee KL, et al. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure. NEnglJMed. 2008;358(25):2667-77.
8. Kotecha D, Holmes J, Krum H, Altman DG, Manzano L, Cleland JG, et al. Efficacy of beta blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis. Lancet. 2014;384(9961):2235-43.
9. Ulimoen SR, Enger S, Pripp AH, Abdelnoor M, Arnesen H, Gjesdal K, et al. Calcium channel blockers improve exercise capacity and reduce N-terminal Pro-B-type natriuretic peptide levels compared with beta-blockers in patients with permanent atrial fibrillation. European heart journal. 2014;35(8):517-24.
10. Vamos M, Erath JW, Hohnloser SH. Digoxin-associated mortality: a systematic review and meta-analysis of the literature. European heart journal. 2015;36(28):1831-8.
11. Patel D, Daoud EG. Atrioventricular junction ablation for atrial fibrillation. Cardiology clinics. 2014;32(4):573-83.

Kaspar Broch

Av Kaspar Broch, forsker og lege i spesialisering, kardiologisk avdeling, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet 

Ved dilatert kardiomyopati utvides og svekkes (i hovedsak venstre) hjertekammer, uten at koronarsykdom eller patologisk hemodynamisk belastning er årsaken. Tilstanden er det felles fenotypiske uttrykket for en rekke, ulike patogenetiske prosesser som affiserer selve myokard. Når svekkelsen av myokard overskrider hjertets kompensasjonsevne, utvikles symptomer på hjertesvikt. Behandlingen er som ved hjertesvikt av annen årsak. Prognosen er bedre enn ved iskemisk kardiomyopati.

Definisjon

Dilatert kardiomyopati er karakterisert ved utvidelse av og redusert systolisk funksjon av venstre ventrikkel i fravær av koronar, kongenitt, valvulær eller hypertensiv etiologi¹, jf. figur 1. Denne europeiske definisjonen tar utgangspunkt i det fenotypiske uttrykket, som igjen har en rekke forskjellige årsaker. Den amerikanske klassifikasjonen tar utgangspunkt i etiologien og skiller primært mellom arvelige og ikke-arvelige kardiomyopatier.²

Etiologi og patogenese

Årsaker til dilatert kardiomyopati er listet opp i tabell 1. I de fleste tilfellene klarer man ikke avdekke noen spesifikk etiologi, og tilstanden betegnes ”idiopatisk” dilatert kardiomyopati. Man tror at en stor andel (30 – 50 %) av disse tilfellene er hereditære, men på grunn av inkomplett penetrans og variabelt fenotypisk uttrykk kan arvelighet være vanskelig å fastslå.³ Mutasjon i de genene som så langt er fastslått å være involvert i patogenesen utgjør kun et fåtall av de antatt familiære tilfellene.⁴ En annen årsak til dilatert kardiomyopati antas å være gjennomgått eller persisterende myokarditt.⁵ Viktige, dels reversible, årsaker inkluderer langvarig takykardi, systemiske inflammasjonssykdommer, alkoholisme og hemokromatose. Uavhengig av utløsende årsak reagerer kroppen på den reduserte hjerte-pumpefunksjonen med en rekke kompensatoriske mekanismer. Disse inkluderer nevrohormonal aktivering med økt aktivitet i renin-angiotensin-aksen og det sympatiske nervesystem. Selve hjertet gjennomgår en såkalt remodelleringsprosess der venstre hovedkammer utvides, hjertemuskelceller dør og erstattes med bindevev, og den ekstracellulære matrixen endrer sin sammensetning. På det ultrastrukturelle plan tilkommer økt transkripsjon av føtale isoformer av kontraktile proteiner og enzymer som inngår i cellemetabolismen.

Epidemiologi og klinisk uttrykk

Dilatert kardiomyopati antas å være årsaken til ca 10 % av hjertesvikttilfellene i vår del av verden.⁶ Typisk er pasientene yngre og har mindre komorbiditet enn den gjennomsnittlige pasienten med iskemisk betinget hjertesvikt eller hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon. Ofte er symptomutviklingen snikende, og en stor andel av pasientene har vært feildiagnostisert med astma eller luftveisinfeksjon før de legges inn i sykehus med forverring av hjertesvikten. Hos noen pasienter ses et mer dramatisk forløp med rask utvikling av fulminant hjertesvikt. Symptomene er i første rekke funksjonsdyspnoe, sjeldnere hjertebank, synkope eller hjertestans på grunn av ventrikulær arytmi. Kliniske funn kan inkludere kompensatorisk tachycardi, systolisk bilyd (p.g.a. mitralinsufficiens sekundært til dilatasjon av venstre ventrikkel), krepitasjoner over lungene, hals-venestase og perifere ødemer. Tidlig i forløpet er det ofte ingen patolog-iske funn ved klinisk undersøkelse!

Diagnose og utredning

Diagnosen må først og fremst mistenkes hos pasienter med funksjonsdyspnoe eller redusert arbeidstoleranse uten annen forklaring. Familieanamnese er viktig. Differensialdiagnostisk kan oppgangen mot lungesykdommer være vanskelig. EKG er ofte uspesifikt, men sjelden normalt. Lungefunksjonsverdier som FEV1 og FVC vil ofte være lett nedsatte p.g.a. lungestuvning og stort hjerte, men sjelden i den grad at de forklarer pasientens symptomer. B-type natriuretiske peptider (BNP) vil kunne hjelpe i den diagnostiske utredningen: Normal BNP/NT-proBNP nærmest utelukker hjertesvikt. Rtg thorax vil i de fleste tilfeller vise forstørret hjerte og eventuelt lungestuvning. Endelig diagnose stilles ved ekkokardiografi i kombinasjon med koronarangiografi og krever at det er dilatasjon og svekkelse av venstre ventrikkel som ikke kan forklares av koronarsykdom, primær klaffesykdom eller antatt langvarig hypertensjon. Inflammatorisk systemsykdom som SLE og Wegners granulomatose og metabolsk sykdom som hemokromatose er sjeldne årsaker som kan behandles og derfor må utelukkes. Videre utredning bør skreddersys den enkelte pasient. Hos ca. 10 % vil man kunne avdekke en arvelig årsak ved genetisk screening. Disse pasientene må tilbys genetisk veiledning. MR-undersøkelse med kontrast kan avdekke inflammatorisk årsak. Ved rask hjertesviktutvikling som ikke lar seg reversere ved hjelp av medikamenter, eller som ledsages av ventrikulære arytmier, er det viktig å avdekke eventuell kjempecellemyokarditt eller eosinofil myokarditt, som krever spesifikk behandling og har svært dårlig prognose ubehandlet. Disse pasientene bør biopseres. Forøvrig bør hjertebiopsi kun utføres ved mistanke om spesifikk tilgrunnliggende årsak.

Figur 1. Dilatert kardiomyopati. Ekkokardiografisk apikalt firekammerbilde av en pasient med dilatert kardiomyopati. Venstre ventrikkel (VV) er utvidet og sfærisk.

Behandling

Eventuelle reversible årsaker som takykardi, alkoholisme, inflammatorisk systemsykdom, sarkoidose og hemokromatose må avdekkes og behandles. Pasienter med hereditær årsak kan tilbys genetisk veiledning og eventuelt genetisk kaskadeundersøkelse av familiemedlemmer. For øvrig skiller ikke behandlingen ved dilatert kardiomyopati seg fra behandlingen ved hjertesvikt generelt, der diuretika, hemmere av renin-angiotensin-aldosteronaksen og betablokkade står sentralt. Ved ejeksjonsfraksjon under 35 % og QRS-bredde > 150 ms er det indikasjon for resynkronsieringsterapi, og pasienter med ejeksjonfraksjon < 35 % bør inividuelt vurderes med tanke på primærprofylaktisk hjertestarter. Effekten av retningslinjebasert hjertesviktbehandling er ofte formidabel hos pasienter med dilatert kardiomyopati og overskrider den man ser ved for eksempel hjertesvikt etter gjennomgått hjerteinfarkt. Hos et fåtall av pasientene progredierer sykdommen mot terminal hjertsvikt. Disse pasientene er ofte gode kandidater for hjertetransplantasjon.

Prognose

Prognosen ved hjertesvikt er generelt dårlig, men avhenger av årsaken. Prognosen ved idiopatisk dilatert kardiomyopati er bedre enn ved koronariskemisk hjertesvikt .⁷ Mye tyder på at overlevelsesutsiktene har bedret seg over de siste tiårene med bedret hjertesviktbehandling.^8,9 I en prospektiv kohortstudie som nylig ble utført på 102 pasienter med dilatert kardiomyopati som var henvist til Rikshospitalet for utredning av hjertesvikt, opplevde flertallet av pasientene en betydelig symptomatisk bedring i løpet av et år etter diagnostisk utredning og igangsatt, retningslinjebasert hjertesviktbehandling.¹⁰ Venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon steg fra 26 ± 10 % til 40 ± 11 % i løpet av dette året. Etter median 3,6 års oppfølging var ni pasienter transplantert og fire døde. Fem års transplantasjonsfri overlevelse var 84 %.¹¹

Fremtidsperspektiv

Dilatert kardiomyopati er i dag en sekkediagnose for enhver tilstand som direkte affiserer myokard og induserer dilatasjon og nedsatt systolisk funksjon av venstre ventrikkel. Med bedret forståelse av underliggende genetikk og inflammatorisk patogenese vil man forhåpentlig i fremtiden kunne tilby bedret etiologisk diagnostikk. Som følge av dette vil diagnosen ”idiopatisk dilatert kardiomyopati” fragmenteres, og forhåpentlig vil man etter hvert kunne tilby pasientene skreddersydd behandling rettet mot den underliggende årsaken.

Referanser

1. Elliott P, Andersson B, Arbustini E, et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society Of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2008;29:270-276.
2. Maron BJ, Towbin JA, Thiene G, et al. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation 2006;113:1807-1816.
3. Burkett EL, Hershberger RE. Clinical and genetic issues in familial dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2005;45:969-981.
4. Fatkin D, Graham RM. Molecular mechanisms of inherited cardiomyopathies. Physiol Rev 2002;82:945-980.
5. Liu PP, Mason JW. Advances in the understanding of myocarditis. Circulation 2001;104:1076-1082.
6. Cleland JG, Swedberg K, Follath F, et al. The EuroHeart Failure survey programme– a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J 2003;24:442-463.
7. Felker GM, Thompson RE, Hare JM, et al. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med 2000;342:1077-1084.
8. Castelli G, Fornaro A, Ciaccheri M, et al. Improving survival rates of patients with idiopathic dilated cardiomyopathy in Tuscany over 3 decades: impact of evidence-based management. Circ Heart Fail 2013;6:913-921.
9. Merlo M, Pivetta A, Pinamonti B, et al. Long-term prognostic impact of therapeutic strategies in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy: changing mortality over the last 30 years. Eur J Heart Fail 2014;16:317-324.
10. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2012;14:803-869.
11. Broch K, Murbraech K, Andreassen AK, et al. Contemporary Outcome in Patients With Idiopathic Dilated Cardiomyopathy. Am J Cardiol 2015.

Svend Aakhus

Av Svend Aakhus, seksjonsoverlege, Kardiologisk avdeling, OUS Rikshospitalet, Professor, Det medisinske fakultet, NTNU.
Cecilie Kiserud, Enhetsleder, PhD, Nasjonal kompetansetjeneste for seneffekter etter kreft, OUS, Radiumhospitalet

Medisinsk diagnostikk og behandling av kreftpasienter har blitt bedre og mer individualisert over de siste årtier, behandlingen er mindre belastende og flere overlever kreft og kreftbehandling i dag enn tidligere Likevel får mange pasienter komplikasjoner etter avsluttet behandling, såkalte seneffekter. Disse kan i prinsippet ramme alle organsystemer og også pasientens mentale tilstand. Vi skal her omtale seneffekter av kreftbehandling på hjertet.

Medisinsk diagnostikk og behandling av kreftpasienter har blitt bedre og mer individualisert over de siste årtier. Det er derfor mange flere som overlever kreft og kreftbehandling i dag enn tidligere, og prevalensen av kreftoverlevere øker (Figur 1). Noe av forklaringen er en mer effektiv og samtidig skånsom kreftbehandling. For eksempel er man meget nøye med å ikke overskride kumulativ maksimaldose av anthracyckliner, og med å optimalisere strålebehandling. Dagens kreftbehandling er mindre belastende enn for 20 år tilbake for noen pasientgrupper. Dette er den virkelig gode medisinske nyheten. Likevel får mange pasienter komplikasjoner etter avsluttet behandling, såkalte seneffekter. Disse kan i prinsippet ramme alle organsystemer og også pasientens mentale tilstand. Vi skal her omtale seneffekter av kreftbehandling på hjertet.

Figur 1: Prevalens og insidens av kreftsykdom i Norge 1998 og 2013. (Kilde: Kreftregisteret).

Kreftbehandling og hjertet

Strålebehandling mot mediastinum og hjerte er aktuelt ved behandling av lymfomer og brystkreft, og kan gi fibrose i perikard, klaffer og koronarkar (Figur 2). Mest utsatt er perikard og aortaklaffen. Det tar ofte lang tid fra skaden er etablert til klaffefeil av betydning oppstår. Wethal og medarbeidere (1) fant for eksempel at 39% av lymfompasienter utviklet aortastenose mellom første og andre dekade etter avsluttet mediastinal strålebehandling.

Anthracykliner er et cytostatikum som anvendes ved en rekke kreftsykdommer for eksempel brystkreft og lymfom. Anthracykliner påvirker cellenes arvestoff, og kan i høye doser gi en varig svekkelse av hjerte-muskulaturen. Hjerteforandringene kan komme akutt eller etter avsluttet behandling. Man er derfor blitt meget nøye med ikke å overskride anbefalte maksimale kumulative doser for anthracycliner, og vi ser færre anthracyclininduserte kardiomyopatier nå enn tidligere. Likevel antas 2-5% av pasientene å få en målbar svekkelse av venstre ventrikkel.

Norske forskningsgrupper har undersøkt kardiovaskulær funksjon etter kreftbehandling. Murbraech og medarbeidere (2) undersøkte voksne lymfompasienter behandlet med høydose cytostatika og autolog stamcellestøtte, gjennomsnittlig 13 år etter at diagnosen ble stillet. De fant at 16% hadde redusert venstre ventrikkelfunksjon (EF < 50%), og 11% hadde symptomer på hjertesvikt. I samme gruppe, hadde 22% klaffefeil bedømt med ekkokardiografi, og de som hadde fått mediastinal bestråling hadde høyest forekomst (3).

Trastuzumab (Herceptin) er et monoklonalt antistoff mot HER2 og brukes i behandling av enkelte typer mammacancer. Herceptin kan lede til hjertesvikt ved direkte hemning av kardiomyocyttenes funksjon. Ca 10% får en påvisbar, men asymptomatisk, svekkelse av venstre ventrikkel, mens 3% får en symptomatisk hjertesvikt. Effekten er heldigvis reversibel hos de fleste, og hjertet vil gjenvinne normal funksjon når trastuzumab seponeres.

Cisplatin brukes ved testikkel- og ovarialcancer. Cisplatin kan skade endotel og derved medføre seneffekter på arteriene. Pasienten har derfor øket risiko for å utvikle hypertensjon og arteriosklerose. Haugnes og medarbeidere fant at cisplatinbehandlede overlevere etter testikkelkreft hadde henholdsvis 2 og 4 gangers øket risiko for hypertensjon og diabetes, sammenlignet med befolkningen forøvrig  (4). Pasienter som hadde fått både cisplatin og stråleterapi hadde høyest risiko. Spesielt må man være oppmerksom på utvikling av koronarsykdom hos disse pasientene.

Cisplatin kan også ha effekter på hjertemuskulatur. Murbraech og medarbeidere fant at både diastolisk venstre ventrikkelfunksjon og systolisk høyre ventrikkelfunksjon var redusert hos pasienter som var  behandlet med høydose cisplatin mot ovarialcancer (5).

Figur 2: Ekkokardiografi. Fibrose og kalk i aortaklaff (*) og i perikard (**).

Kreftbehandling av barn og unge

Kreftbehandling av barn og unge representerer en egen utfordring. Christiansen og medarbeidere fant i en undersøkelse av unge lymfomoverlevere at 50% hadde tegn på venstre ventrikkel dysfunksjon eller signifikant klaffefeil vel 20 år etter at diagnose var stilt, og at 55% av de som hadde fått mediastinal strålebehandling, hadde klaffefeil  (6). Det er likevel viktig å merke seg at forskjellen mellom pasienter og kontrollgruppen ikke var store, Hos overlevere etter akutt leukemi, behandlet før voksen alder, fant samme forfatter noe redusert arbeidskapasitet bedømt ved ergospirometri, i alt overveiende hos de behandlet med antracyckliner (56% med subnormalt maksimalt O2 opptak). Disse pasientene hadde også noe redusert venstre ventrikkelfunksjon, men forskjellene var heller ikke her store (7). Samlet understreker disse arbeidene at kreftbehandling av både barn og voksne gir målbare negative effekter på hjertefunksjonen, men at forskjellen fra en normalbefolkning er liten, og at de fleste kommer godt ut etter behandlingen med et bra fysisk funksjonsnivå.

Risiko for utvikling av kardiovaskulær sykdom øker med kreftbehandlingens kompleksitet. Høyest forekomst av kardiovaskulære bivirkninger er vist hos kreftoverlevere som har vært behandlet med både anthracykliner og stråling  (8). Det samme gjør seg gjeldende sent i forløpet etter kreftbehandlingen (2-3, 5-7).

Kontrollopplegg

Det er altså et økende antall pasienter som overlever sin kreftbehandling, men med en økt risiko for å utvikle hjerte- og karsykdom. Hvordan skal dette håndteres?

De fleste av pasientene har lite bivirkninger og kan følges av fastlege. Det viktigste er at legen kjenner til pasientens tidligere kreftbehandling, og er oppmerksom på mulige komplikasjoner til denne. Det vil være naturlig å henvise pasienter til sykehus dersom de utvikler symptomer, eller hvis en har andre holdepunkter for at seneffekter har tilkommet.

Tradisjonelt har venstre ventrikkel blitt vurdert ved scintigrafiske teknikker (MUGA). Ekkokardiografi er imidlertid mer tilgjengelig, rimeligere og uten bivirkninger (ingen ioniserende stråling), og er derfor blitt den anbefalte teknikk for oppfølging av hjertefunksjonen hos disse pasientene.

Det er viktig å redusere behandlingsintensitet der dette er mulig, eventuelt avbryte behandlingen om pasienten utvikler hjertesvikt. Denne beslutningen kan naturlig nok få store konsekvenser for pasienten og må vurderes nøye.

Etablerte kriterier for kardiotoksisk effekt foreligger likevel ikke. Mest brukt er kriteriet om reduksjon i EF på minst 15% om EF før behandling var normal (> 50%), eller minst 10% om EF var redusert (< 50%). Nyere og mer presise ekkokardiografiske teknikker forventes å supplere EF som mål på venstre ventrikkel funksjon. Det er fortsatt uavklart om man kan unngå hjertesvikt ved å behandle pasienter med hjertesviktmedikamenter under kardiotoksisk behandling. Preliminære data indikerer dette (9). Flere studier påghår nå for å gi svar på dette, deriblant multisenterstudien Succour (ANZ Clinical Trial Registry) hvor Oslo universitetssykehus deltar.

Kardiologisk oppfølging av kreftoverlevere

Vanlige retningslinjer for reduksjon av hjerte- og karrisiko gjelder også for denne populasjonen. Målet er normalt blodtrykk, blodsukker og blodlipider, evt. ved hjelp av medikamentell behandling. Pasienter som utvikler kliniske eller ekkokardiografiske symptomer på hjertesvikt bør snarlig utredes. ProBnP er en nyttig biokjemisk parameter. Konvensjonell hjertesviktbehandling med ACE hemmere og betablokker bør startes tidlig i forløpet. Ved uttalt hjertesvikt med redusert venstre ventrikkel og venstre grenblokk kan det også være indikasjon for resynkroniseringsterapi med biventrikulær pacemaker (se egen artikkel). Endel pasienter utvikler etter strålebehandling behandlingstrengende klaffesykdom, vanligst er aortastenose. Disse kan være tilgjengelige for konvensjonell kirurgi med innsettelse av kunstig hjerteventil. En skal være oppmerksom på at operasjonsrisiko er øket på grunn av stråleskader i perikard og hjertets bindevev. Enkelte pasienter utvikler en betydelig stråleskade i perikard, med kronisk perikarditt og konstriksjon som konsekvens. Av og til blir det aktuelt med kirurgisk behandling av tilstanden. For noen få pasienter vil hjertetransplantasjon være  alternativet.

Oppsummering

Det er viktig at pasienten og fastegen har kunnskap om pasientens medisinske historie og mulige seneffekter av behandling. Spesialisthelsetjenesten må samarbeide om å etablere et kompetent tilbud for oppfølging av de mer kompliserte onkologiske pasientene (10,11). Her må blant andre onkolog, kardiolog og thoraxkirurg delta i vurderingene. Legeforeningen har anbefalt at en slik kardio-onkologisk enhet etableres på Oslo universitetssykehus (12). En antar at ca 10% av kreftoverlevere vil ha behov for slik spesialisert teamoppfølging (13).

Referanser

1. Wethal T, Lund MB, Edvardsen T,  et al. Valvular dysfunction and left ventricular changes in Hodgkin’s lymphoma survivors. A longitudinal study. Br J Cancer 2009;101:575-81.
2. Murbraech K, Smeland KB, Holte H, et al. Heart failure and asymptomatic left ventricular dysfunction in lymphoma survivors treated with autologous stem cell transplantation – Results from a National Cross-Sectional Study J Clin Oncol 2015: (in press).
3. Murbraech K, Wethal T, Smeland K, et al. Valvular Dysfunction in Lymphoma Survivors treated with Autologous Stem Cell Transplantation  – Results from a National Cross-Sectional Study J Am Coll Cardiol., Cardiovasc Img 2015 (in press).
4. Haugnes HS, Wethal T, Aass N, et al. Cardiovascular risk factors and morbidity in long-term survivors of testicular cancer: a 20-year follow-up study. J Clin Oncol 2010;28:4649-57.
5. Murbraech K, Solheim O, Aulie HM, et al. The impact of cisplatinum-based chemotherapy on right ventricular function and cardiovascular risk factors in female survivors after malignant germ cell cancer. ESC Heart Failure 2015 (in press).
6. Christiansen JR, Hamre H, Massey R, et al. Left venticular function in long-term survivors of childhood lymphoma. Am J Cardiol 2014;114:483-90.
7. Christiansen JR, Kanellopoulos A, Lund  MB, et al. Impaired exercise capacity and left ventricular function in adult survivors of childhood leukemia Ped Blood Cancer 2015; online: DOI 10.1002/pbc25492
8. Aleman BM, van den Belt-Dusebout AW, De Bruin ML, et al. Late cardiotoxicity after treatment for Hodgkin lymphoma. Blood. 2007;109:1878-867.
9. Bosch X, Rovira M, Sitges M, et al. Enalapril and carvedilol for preventing chemotherapy-induced left ventricular systolic dysfunction in patients with malignant hemopathies: the OVERCOME trial (preventiOn of left Ventricular dysfunction with Enalapril and caRvedilol in patients submitted to intensive ChemOtherapy for the treatment of Malignant hEmopathies). J Am Coll Cardiol. 2013;61:2355-62.
10. Curigliano G, Cardinale D, Suter T, et al.  ESMO Guidelines Working Group. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2012;23: Suppl 7:vii155-66.
11. Lancellotti P, Nkomo VT, Badano LP, et al. Expert consensus for multi-modality imaging evaluation of cardiovascular complications of radiotherapy in adults: a report from the European Association of Cardiovascular Imaging and the American Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2013;26:1013-32.
12. Høring – Rapport om seneffekter av kreftbehandling. Den Norske Legeforening 26.9.2011
13. Ganz PA. Quality of care and cancer survivorship: the challenge of implementing the institute of medicine recommendations. J Oncol Pract. 2009;5:101-5.

Gunn Marit Traaen

Av Gunn Marit Traaen, stipendiat, ØNH-spesialist, kardiologisk avdeling, Oslo Universitetsykehus (OUS), Rikshospitalet

I årene fremover er det ventet et betydelig antall pasienter med kardiovaskulær sykdom. Dette grunnet økt levealder i den vestlige verden, bedring av diagnostikk og behandling, men også økt forekomst av risikofaktorer som hypertoni, metabolsk syndrom og diabetes. Selv om behandlingen er blitt bedre, har sykdomsgruppen fortsatt høy morbiditet og mortalitet. Av mekanismene som fører til kardiovaskulær sykdom spiller søvnapné en viktig rolle, men SERVE-HF studien har nettopp vist oss at vi må tenke nytt når det gjelder behandling av hjertesviktpasienter med predominant sentral søvnapné.

Respirasjonsforstyrrelser under søvn

Søvnapné er den vanligste respirasjonsforstyrrelsen under søvn, og karakteriseres av unormalt lange pauser i respirasjon. Pustepausene kan vare fra sekunder til minutter og føre til fall i oksygenmetningen.

Det er vanlig å dele pustepausene inn i delvis opphør (hypopné) og fullstendig opphør (apné). Definisjonene er satt av American Academy of Sleep Medicine (AASM):

• Hypopné defineres som minst 30% reduksjon i luftstrømning med påfølgende surstoffmetningsfall på minst 3% i ≥10 sekunder.
• Apné defineres som fullstendig opphør i luftstrømningen eller redusert med ≥90 % i minst 10 sekunder.

Man deler tradisjonelt inn i tre typer søvnapné: sentral søvnapné (CSA), obstruktiv søvnapné (OSA), og kompleks/blandet (mikset) apné som er en kombinasjon av de to første. Ved polysomnografi registreres antall apneer og hypopneer, eller arousals (oppvåkninger) pga økende respiratorisk pustebesvær, per time pasienten sover. Dette gir en apné-hypopné-indeks (AHI) eller «respiratory disturbance index» (RDI). En AHI/RDI-verdi > 5 hos voksne regnes som patologisk.

Forekomst

Søvnapné er en vanlig tilstand både i den generelle befolkningen og i forskjellige pasientgrupper. Prevalensen av obstruktiv søvn-apné i den generelle befolkning i Norge er estimert til 16% ved AHI ≥ 5 og 8% ved AHI ≥ 15. (1)

Obstruktiv søvnapnésyndrom (OSAS) diagnostiseres ved tilstedeværelse av minst 5 obstruktive respiratoriske hendelser per time og typiske symptomer, som dagtretthet (Epworth søvnighetsskala, der totalskore > 10 anses som patologisk), høylytt snorking, bevitnet pustestopp eller oppvåkninger ledsaget av gisping etter luft/kvelningsfornemmelse eller ved minst 15 obstruktive respiratoriske hendelser per time påvist ved søvnregistrering. OSAS forekommer hos 2-4% av den voksne befolkning. (2) Søvnapné er også vanlig hos barn (2–3%) (3), med alvorlige konsekvenser for læring og kognitiv utvikling. Hos barn er årsaken vanligvis store tonsiller og adenotonsillektomi er vanligvis kurativt.

Det kan også nevnes at allerede hos barn som snorker er det påvist signifikant høyere blodtrykk, samt hypertrofi av venstre ventrikkel. (3)

Søvnapné er hyppig blant pasienter med hjertesvikt med en prevalens på 45-75%, (4) (5) og den dominerende søvnforstyrrelse er sentral (CSA). Tilstanden forekommer hyppigst hos menn og øker med alder. Det er sannsynlig store mørketall, og en stor gruppe av pasienter er udiagnostiserte. Mange pasienter med hjertesvikt vet ikke at de har søvnapné.

Obstruktiv søvnapné

Obstruktiv søvnapné er den vanligste formen for respirasjonsforstyrrelser under søvn og skyldes kollaps av øvre luftveier. Personer med obstruktiv søvnapné er hyppig også snorkere. Når bløtvevet stenger for luftpassasjen videre ned til lungene inntreffer pustestopp/søvnapné. Dette kan blant annet skyldes kraniofaciale deformiteter og anatomiske anomalier eller trange øvre luftveier forårsaket av for mye bløtvev, som lang, ødematøs bløt gane, store tonsiller, stor tunge og tilbaketrukket eller liten underkjeve. (3) Med økende alder reduseres gradvis muskeltonus i bløtvevet og øvre luftveier kollapser lettere. Alkohol og medikamenter som hypnotika og sedativer vil også kunne gi tilsvar-ende nedsatt muskeltonus. Ved fedme og økt nakkeomfang legger det seg fett orofaryngealt som også medfører kompresjon og trange øvre luftveier. Samme effekt vil noctural rostral væskeforflytning (Fluid-shift) gi, med ødem i vevet rundt øvre luftveier når man legger seg ned.

Uansett årsak gir trange øvre luftveier økt luftveismotstand. Dette gir økt negativt trykk i de øvre luftveier ved inspirasjon og dermed kollaps. Redusert intratorakalt trykk fører til økt venøs tilbakestrømning til hjertet, endring av transmuraltrykket og økt oksygenbehov i myokard, hvilket igjen kan gi iskemi. Hypoksemi og CO2-retensjon i forbindelse med apnéperiodene samt stadige oppvåkninger pga dårlig søvnkvalitet fører til aktivering av det sympatiske nervesystemet med påfølgende vasokonstriksjon, påvirkning av hjerterytme og fluktasjoner i blodtrykket. (6)

Figur 1: Pusteforstyrrelser under søvn fører til fall i oksygenmetningen, noe som vil sette i gang kaskadereaksjoner på cellenivå, øke katekolaminnivået i blodet, øke blodtrykket samt føre til fragmentering av søvnen. Flere populasjonsstudier har vist at det er en sammenheng mellom pusteforstyrrelser under søvn og hjerte- og karsykdommer, inkludert høyt blodtrykk, koronar hjertesykdom og hjertesvikt.

Sentral søvnapné

Selve pusteevnen under obstruktive perioder er bevart, men mekanisk hinder i øvre luftveier fører til hypopné eller apné. Mens luftveiene kollapser forsøker pasienten å puste, og thorax og abdomen beveger seg. Ved sentral søvnapné, derimot, mangler pusteevnen i perioder, men intet mekanisk hinder blokkerer luftveiene. Dette har sammenheng med unormal sentralnervøs regulering. Det er ingen ventilasjonsdrive under disse apnéperiodene. Ved polysomnografi sees da ingen bevegelse i beltene over thorax og abdomen.

Ved sentral søvnapné er hyperventilering og endringer i pCO2 det essensielle. Spesielt hjertesviktpasienter er svært sensitive for små endringer i pCO2 og kan ha relativt lave verdier av pCO2 også på dagtid. (6) På grunn av sensitivt respirasjonssenter har de tendens til hyperventilasjon selv ved små økninger i pCO2. Dette gjelder spesielt på natten når respirasjonen

er under metabolsk kontroll. Hyperventilasjon leder til apné og pCO2-stigning. Når perifere kjemo-reseptorer senser at pCO2-nivået igjen stiger over apnéterskel induseres på ny hyperventilasjon som igjen driver pCO2-verdien under apné-terskelen. (6) Dette respirasjonsmønsteret er kjent som Cheyne Stokes respirasjonsmønster (CSR). CSR er et periodisk pustemønster hvor sentrale apneer eller hypopneer alternerer med perioder med hyperventilasjon. CSR diagnostiseres når det gjennom polysomnografi viser minst tre sammenhengende sykluser med crescendo/decrescendomønster i flowsignalet. Varigheten av en syklus skal være på minst 40 sekunder. I tillegg skal det være minst 5 centrale apneer eller hypopneer per time søvn i sammenheng med crescendo/decrescendo respirasjonsmønster over en periode på minst 2 timers monitor-ering. Definisjonen er satt av AASM.

Prevalens av respirasjonsforstyrr-elser under søvn hos pasienter med symptomatisk hjertesvikt er høy. Spesielt hyppig er Cheyne-Stokes respirasjonsmønster hos hjertesviktpasienter, til tross for optimal medikamentell behandling. (4)

Kliniske symptomer

Kraftig snorking om natten er ett av de vanligste symptomene på pusteforstyrrelser under søvn (OSA). I tillegg kan ofte partner fortelle om uregelmessig pust og observerte apneer. Pasienten kan selv merke gisping etter luft med hyppig oppvåkning og urolig søvn. Nocturi er nokså vanlig pga fragmentert søvn med nedsatt utskillelse av vasopressin. En del klager over at de er slitne om morgenen, og ofte er de mer slitne og søvnige når de står opp om morgenen enn når de legger seg om kvelden. Mange hjertesviktpasienter med søvnapné har derimot lite symptomer fra sin søvnforstyrrelse, kanskje fordi de relaterer sine symptomer til sin hjertesykdom. Overvekt er vanlig hos voksne med pusteforstyrrelser under søvn, men mange er også normalvektige. (3) Fedme er en viktig risikofaktor hos de med OSA, mens pasienter med CSA derimot har oftere lav eller normal vekt. Søvnighet på dagtid, nedsatt livskvalitet, angst og depresjon er hovedsymptomer, men ikke tilstrekkelig til å stille diagnosen. Dette fordi det kliniske bildet i liten grad stemmer overens med resultater av standardiserte søvn-undersøkelser. Det finnes heller ingen spørreskjemaer som er gode nok til å fange opp hvem som bør screenes for respirasjonsforstyrr-elser under søvn eller ikke.

Risiko for ulykker

Uttalt søvnighet på dagtid er assosiert med økt risiko for ulykker. Søvnsykdommers betydning i sammenheng med økt trafikksikkerhetsrisiko har fått økende oppmerksomhet de siste tiår. Vegdirektoratet sendte i 2014 ut forslag til endring av førerkortforskriften. Forslaget som er utarbeidet av Helsedirekto-ratet innebærer strenge endringer i helsekravene til førerett ved obstruktiv søvnapné syndrom. Et av forslagene er at selv ved mild obstruktiv søvnapné må CPAP benyttes minst fire timer daglig 70% av dagene, kroppsmasseindeksen må være mindre enn 35 kg/m² og hypertensjon under god kontroll for at helsekravet skal være oppfylt. Ved alvorlig obstruktiv søvnapné og samtidig dagtretthet er helsekravet ikke oppfylt. Helsedirektoratets forslag blir vanskelig å gjennomføre, noe de også har fått tilbakemelding om under offentlig høring. Det finnes ingen gode objektive metoder for måling av søvnighet. Det er heller ikke slik at pasienter med høy AHI nødvendigvis har økt søvnighet. Motsatt kan pasienter med lav AHI være påfallende dagtrette. Helsedirektoratet behandler nå høringssvarene.

Figur 2: Polygrafisk måling (NOX T3 ResMed) med mønster som ved sentral søvnapné, hos pasient med alvorlig hjertesvikt. Bruk av illustrasjon med tillatelse fra dr Sverre Lehmann, Haukeland Universitetssykehus.

Diagnostikk

Diagnosen stilles ved søvn-undersøkelser. Polysomnografi er gullstandarden. Ved denne under-søkelsen måler man søvnstadier (EEG) inkludert øyebevegelser og benbevegelser, samtidig med luftstrøm, bevegelse av thorax og abdomen, hjerteaktivitet og oksygenmetning. Dette er en ressurskrevende undersøkelse, og krever innleggelse i avdeling over natten. En forenklet undersøkelse er polygrafi hvor man gjør de samme målinger, men uten registrering av søvnstadier. Dette utstyret kan pasienten ta med hjem og forenkler diagnostikken. Antall apneer og hypopneer per time søvn gjennom natten blir registrert og man får en AHI-verdi.  Ulempen med polygrafi er at man ikke får målt søvnstadier og slik ikke sikkert vet hvor mye pasienten har vært våken gjennom natten. Dersom pasienten har ligget mye våken, kan AHI-verdien bli lavere enn den reelt er. Symptomatiske pasienter med negativ polygrafi bør henvises videre til full PSG både med tanke på differentialdiagnostikk og eksklusjon av OSAS-diagnosen. Det foreligger en del variabilitet i målresultatene også ved PSG som natt til natt variasjon, samt tekniske forhold. (7) First-night effekt kan unngås ved å gjøre registreringer to netter etter hverandre. Ved mistanke om adipositas hypoventilasjonssyndrom må transkutan CO2-monitorering og blodgasser gjøres i tillegg.

Behandling av søvnapné

OSA

Første behandlingsalternativ for pasienter med middels til alvorlig grad av obstruktiv søvnapné er kontinuerlig overtrykksventilasjon med CPAP (Continuous Positive Airway Pressure). Luftveiene holdes da oppe ved hjelp av et lufttrykk. Behandlingen har vist seg å bedre søvnkvalitet, redusere antall apneer, senke blodtrykket, bedre hjertets ejeksjonsfraksjon (EF) og bevare oksygenmetningen under søvn. Behandlingen er anbefalt selv om man ikke har store randomiserte studier som kan påvise mortalitetsreduksjon. (6) Alternative behandlinger er bittskinner og kirurgisk behandling. Bittskinner må tilpasses den enkelte pasient av tannlege med kompetanse på området og brukes ved mildere former for søvnapné eller ved dårlig compliance ved ventilasjonsbehandling.

Noen pasienter trenger neseseptum-plastikker og conchotomi for å kunne nyttiggjøre seg kontinuerlig overtrykksbehandling. Hos pasienter med mild til middels søvnapné kan kirurgi i form av ganeplastikk med eller uten tonsillektomi være et behandlingsalternativ. Det er viktig å selektere de som kan ha nytte av et kirurgisk inngrep.

Konservativ behandling i form av livsstilsendringer som røykeslutt og vektreduksjon er svært viktig. Mange pasienter er imidlertid så slitne og søvnige på dagtid at de ikke klarer å være særlig fysisk aktive. Sideleie kan ved stillingsindusert søvnapné ha god effekt, det samme hevet hodeende. Problemet er å finne gode metoder som gjør at pasienten ligger mesteparten av tiden i ønsket leie. (3)

CSA

Mens OSA er en risikofaktor i seg selv for utvikling av hjertesvikt, ser det ut til at prevalensen av CSA med Cheyne-Stokes respirasjon (CSR) øker med alvorlighetsgraden av hjertesvikt. Man kan si at tilstedeværelsen av CSA-CSR speiler hjertets funksjon. (8)

CPAP har også vært brukt til behandling av pasienter med kronisk hjertesvikt og Cheyne-Stokes respirasjonsmønster selv om behandlingen har vært mer kontroversiell. CPAP øker det intratorakale trykket, senker venstre ventrikkels transmurale trykk og reduserer preload og afterload. (6)

På bakgrunn av at pCO2 spiller en nøkkelrolle i dannelsen av Cheyne-Stokes mønsteret, ble en ny type ventilasjonsbehandling introdusert tidlig på 2000-tallet: Adaptiv Servo-Ventilasjon (ASV). Denne maskinen leverer et ekspiratorisk trykk for å sikre åpne luftveier om pasienten også skulle ha en obstruktiv komponent. (6) I tillegg har maskinen en algoritme som måler pasientens minuttventilasjon og kalkulerer fortløpende målvolumet. Trykkstøtten økes raskt ved hypopneer og apneer og senkes ved hyperventilasjon. Slik stabiliseres ventilasjonen.

Mindre randomiserte studier har vist lovende resultater hos hjertesviktpasienter behandlet med ASV. I mai 2015 kom derimot foreløpige resultater fra SERVE-HF studien. SERVE-HF er en multinasjonal, randomisert og kontrollert studie designet for å vurdere om behandling av hoved-sakelig sentral søvnapné (AHI >15/h, ≥ 50% sentrale events, cAHI  ≥ 10/h) reduserer dødelighet og sykelighet hos pasienter med kronisk hjertesvikt (NYHA 2-4, LVEF ≤ 45%). Studien rekrutterte totalt 1325 pasienter som ble randomisert til behandling med ASV eller kontroll. Resultatene fra studien viste at ASV-behandling effektivt reduserte antall sentrale apneer, men at man likevel identifiserte en signifikant høyere dødelighet i ASV-gruppen enn i kontrollgruppen (All-cause og kardiovaskulær mortalitet). Resultatene er over-raskende, og ASV-behandling er nå kontraindisert hos pasienter med symptomatisk, kronisk hjertesvikt og moderat til alvorlig predominant sentral søvnapné.

Pasientene som døde i behandlings-gruppen ble ikke hospitalisert pga forverring, men døde plutselig. Dette kan tyde på økt dødelighet pga arytmier. Data fra overlevende pasienter i behandlingsgruppen med ICD blir nå analysert.

For ordens skyld presiseres at kontraindikasjonen ikke gjelder for CPAP-behandling. CPAP (continuous positive airway pressure) gis til pasienter med hovedsakelig obstruktiv søvnapné. Studien har vært sponset av ResMed.

Figur 3: Polygrafisk 7-kanalers måling med mønster som ved obstruktiv søvnapné. Legg merke til kontinuerlig bevegelse i beltene også under apneer. Ved sentrale apneer vil det ikke være bevegelse i beltene.

Søvnapné og hjertesvikt

Det ser ut til at selv milde former for pusteforstyrrelser under søvn gir økt risiko for kardiovaskulær sykdom. Det viser seg også at hjertesviktpasienter med søvnapné har dårligere prognose enn pasienter uten søvnapné. (8) Pustestopp ved søvnapné fører til fall i oksygenmetning og setter i gang mange uheldige kaskadereaksjoner på cellenivå. Over tid kan dette føre til en rekke fysiologiske og biokjemiske endringer assosiert med forhøyet blodtrykk, hjerterytmeforstyrrelser, åreforkalkning og hjertesvikt. Uavhengis av fedme er obstruktiv søvnapnesyndrom (OSAS) også assosoiert med insulinresistens og diabetes mellitus type 2. (3) Søvnapné kan forverre hjertesvikt, trolig gjennom mekanismer som økt sympatikusaktivering, oxidativt stress, økt inflammasjon, autonom dysbalanse og iskemi som igjen fører til remodellering av myokard.

Prevalensen for respirasjons-forstyrrelser under søvn hos hjertesviktpasienter er hyppig og øker med alvorlighetsgraden av hjertesvikt.

Behov for flere studier

Pasienter med hjertesvikt og søvnapné utgjør trolig en nokså heterogen gruppe. Det er fortsatt mange ubesvarte spørsmål vedrørende behandling av denne pasientgruppen. Vi tror at det er en sterk sammenheng mellom hjertesvikt og søvnapné, og at behandling av den ene sykdommen vil kunne bedre den andre. Spørsmålet er hvilken behandling og til hvilke pasienter.

Ved kardiologisk avdeling på Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet er vi i gang med en studie som skal undersøke om hjertetransplantasjon vil føre til bedring av søvnapné.

Hjertetransplantasjon er en effektiv behandling for pasienter med alvorlig hjertesvikt. Siden transplantasjonspasienter oppnår en nærmest normal hemodynamikk etter kirurgi, er dette en god modell for å undersøke om respirasjonsforstyrrelser under søvn bedres etter utført transplantasjon.

Referanser

1. Hrubos-Strøm H et al. A Norwegian population-based study on the risk and prevalence of obstructive sleep apnea. J. Sleep Res. 2010, 20, 162-170
2. Young T, Palta M, Dempsey J et al. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 1993; 328: 1230–5.
3. Akre H et al. Respirasjonsforstyrrelser under søvn. Tidsskr Nor Legeforening nr 17, 2009;129:1762-5
4. Oldenburg O. Cheyne-Stokes Respiration in Chronic Heart Failure. Treatment with adaptive servoventilation therapy. Circ J. 2012;76(10):2305-17
5. Schulz R. Sleep apnoea in heart failure. Eur Respir J 2007; 29 (6): 1201-1205
6. Hetland A. Hjertesvikt og søvnapné. Hjerteforum N 1/2014/vol 27
7. Lehmann S. Måling av respirasjonsforstyrrelser under søvn hos voksne. Søvn nr 1 2011
8. Oldenburg O et al. Sleep-disordered breathing in patients with symptomatic heart failure. A contemporary study of prevalence in and characteristics of 700 patients. European Journal of Heart Failure 9 (2007) 251-257

Mette-Elise Estensen

 Av Mette-Elise Estensen, Kardiolog. Anne-Sofie Letting, Gynekolog. Eldrid Langesæter, Anestesiolog. Oslo universitets sykehus, Rikshospitalet

Gravide kvinner med hjertesykdom, og utvikling av hjertesvikt i svangerskapet, har fått mer fokus de siste 5-10 årene.  Hjertesyke gravide krever ofte tverrfaglig kompetanse og kan være vanskelig å håndtere fordi det skjer store hemodynamiske endringer under et svangerskap. De hemodynamiske endringene tolereres som regel godt, disse forandringene få store konsekvenser som alvorlig hjertesvikt, og i noen tilfeller kan de gi katastrofale følger under svangerskapet, fødselen eller i den første tiden etter forløsning.

Hemodynamiske endringer i svangerskapet

De viktigste hemodynamiske endringene som normalt skjer i alle svangerskap er 30-50 % økning av hjertets minuttvolum, økning i hjertefrekvensen med 10-20 slag pr min, og fall i perifer karmotstand med 20-30 % – jfr. figur 1. Østrogen øker reninnivået og medfører retensjon av natriumklorid og fører til en økning i total mengde kroppsvæske. Under selve forløsningen medvirker smerte, angst og kontraksjoner av uterus til ytterligere endringer i hemodynamikken. I løpet av den første delen av fødselen kan uteruskontraksjoner føre til en økning i blodvolumet med 500 ml, såkalt autotransfusjon. Hjertefrekvensen øker også i denne fasen.

Dette er endringer som tolereres godt av friske hjerter, men som kan være en stor belastning på ikke-friske hjerter. De største hemodynamiske endringene skjer allerede i løpet av første trimester, og størsteparten av endringene har skjedd i løpet av de første 14-16 ukene av svangerskapet.

De hemodynamiske forandringene går vanligvis tilbake etter normale svangerskap. Minuttvolumet, perifer vaskulær motstand, blodtrykket og hjertefrekvensen normaliseres som regel raskt i løpet av de første 1-2 ukene postpartum. Erfaringen viser imidlertid at det tar inntil 6-12 måneder før selve hjerte-karfunksjonen er tilbake til utgangsverdiene før svangerskapet.

Forekomst

Hjertesyke gravide deles inn i 4 grupper, etter hvilken type hjerte-sykdom som foreligger:

• medfødte hjertefeil
• kardiomyopatier (peripartum kardiomyopati, dilatert kardiomyopati og hypertrofisk kardiomyopati)
• iskemisk hjertesykdom
• arytmier

Vi har ikke tall på hvor mange kvinner med kardiomyopati, iskemisk hjertesykdom eller arytmi som gjennomgår svangerskap. Vi vet imidlertid at hjertesykdom (både medfødt og
ervervet) kompliserer 0,2 – 4 % av alle svangerskap i vestlige industri-aliserte land. Andelen gravide med koronar hjertesykdom er økende, noe man tror skyldes eldre førstegangs-fødende og økt forekomst av risikofaktorer som diabetes, hypertensjon og overvekt. Udiagnostisert hjertesykdom som avdekkes i svangerskapet ser vi hovedsakelig blant innvandrer kvinner og asylsøkere. Revmatisk klaffesykdom dominerer blant inn-vandrere fra ikke-industrialiserte land.

Figur 1: Physiological Changes in Pregnancy.

Kardiomyopatier

Hypertrofisk kardiomyopati

Hypertrofisk kardiomyopati med obstruksjon (HOCM) er høyrisiko-svangerskap. Det anbefales bruk av betablokker (metoprolol) for å forebygge en eventuell arytmi, og som frekvensregulerende behandling for å øke fylningstiden hos de med alvorlig obstruksjon. Metoprolol kan brukes i opptrappende dose (maks dose under svangerskap er 200 mg). Atrieflimmer tolereres dårlig hos disse pasientene, og rytmekontroll til sinusrytme er nødvendig.Vi ser imidlertid at asymptomatiske pasienter uten obstruksjon (HCM) tolererer svangerskap godt.

Dilatert kardiomyopati

Kvinner med dilatert kardiomyopati har på grunn av de store hemodynamiske endringene, økt risiko for forverring og økende dilatasjon under svangerskapet også i perioden postpartum. Symptomene vil være hjertebank, økende dyspnoe og tegn på hjertesvikt. Dersom EF er < 40 %, er det betydelig økt risiko for utvikling av hjertesvikt under svangerskap. Dersom EF er < 20 % er det meget høy risiko for mortalitet, og svangerskap bør da frarådes.

Peripartum kardiomyopati

Peripartum kardiomyopati (PPCM) defineres som hjertesvikt med redusert venstre ventrikkelfunksjon, d.v.s. EF < 45 % siste mnd. av svangerskap, eller i løpet av de 5 første måneder postpartum. Forekomsten er 1 pr 3000 – 15.000 svangerskap, og det er store geografiske variasjoner.

Mortaliteten er opp til 20 %. Det foreligger økt risiko for utvikling av PPCM hos de med hypertensjon, preeklampsi og flerlingesvangerskap.

Som behandlende lege må man ha lav terskel for å henvise eller ta ekko-kardiografi av gravide kvinner med nyoppstått dyspnoe, ødemer og takykardi 50 % av kvinnene som utvikler PPCM får persisterende redusert venstre ventrikkelfunksjon. Disse kvinnene bør frarådes nye svangerskap. Kvinner som får normal venstre ventrikkelfunksjon etter gjennomgått PPCM, oppnår dette vanligvis i løpet av 6-12 måneder etter påbegynt behandling. 

Behandlingen er konvensjonell hjertesviktbehandling. Foreløpig er det ikke konsensus på hvor lenge man skal behandles. Men, dersom det ikke foreligger normalisering av venstre ventrikkelfunksjonen, skal man ha livslang behandling. Ved normalisering, er det anbefalt minimum 2 års behandling.

Det foregår mye forskning på temaet PPCM, og det pågår store registerstudier. Behandling med bromokriptin i akuttfasen har vist svært lovende resultater. Det er foreløpig ikke godkjent som behandling, men flere land har tatt det i bruk. I Norge har vi foreløpig vært avventende.

Hjertesvikt

Begynnende hjertesvikt er ofte vanskelig å diagnostisere i svangerskap, da symptomene på begynnende hjertesvikt ofte er de samme som noen kvinner får ved normale svangerskap; dyspnoe, lett tachycardi, og hevelse i underekstremitetene. Pro-B-natriuretisk peptid (ProBNP) er en markør på hjertesvikt som kan være nyttig å ta for å følge utviklingen av svikten. Selv om proBNP kan øke litt i normale svangerskap, så vil man se høyere verdier ved utvikling av hjertesvikt.

Behandlingen ved utvikling av hjertesvikt hos gravide og perioden postpartum er som ved konvensjonell sviktbehandling: betablokker, diuretika og ACE-hemmer (skal kun brukes postpartum). Ved EF < 30 % bør man vurdere å starte behandling med antikoagulasjon.

Figur 2: Risikoparametre og risikovurdering av svangerskap ved hjertesvikt.

Risikoinndeling, utvikling av hjertesvikt under svangerskapet

Hos kvinner som utvikler hjertesvikt i svangerskapet, må man gjøre en fortløpende vurdering av alvorlighetsgraden. Denne risikovurderingen er viktig fordi den sier noe om hvor tett kvinnen skal følges opp, hvor hun skal følges opp, og om hun i det hele tatt bør fortsette svangerskapet. Vi deler inn i lavrisiko, moderat risiko, og høyrisiko svangerskap. Denne inndelingen er basert på hvilken hjertesykdom kvinnen har. Jf Fig.2

Kvinnens hjertesvikt kan forverres under graviditeten, noe som kan medføre at hun da må klassifiseres i en høyere risikogruppe enn ved starten av svangerskapet.  Det er viktig å presisere at risikoen hos disse pasientene må vurderes fortløpende gjennom svangerskapet. Dette er et arbeid som er krevende for helsepersonell, og som er en utfordring fordi det krever at ulike profesjoner har tett samarbeid, og ikke minst at ulike sykehus har god dialog rundt pasienten og kan samarbeide rundt oppfølgingen og planleggingen av hvor kvinnen skal følges, behandles og forløses.

Oppfølging i svangerskapet

Hvor ofte kvinnen skal undersøkes i svangerskapet avhenger av hvor alvorlig hennes hjertesykdom/svikt er. Dette må i hvert enkelt tilfelle individualiseres. I ulike grad bør kontrollene inneholde: Måling av puls og blodtrykk, undersøkelse av urin, auskultasjon av hjerte og lunger, vurdering av almenntilstand og eventuell grad av dyspnoe, samt om det foreligger kliniske tegn til hjertesvikt.  Vurdering av funksjonsnivået i svangerskapet, kan undersøkes enkelt ved å gå med den gravide kvinnen i trapp. Man kan da registrere funksjonsnivået, pulsstigning og eventuele endringer i oksygenmetning under aktivitet. Dersom det tilkommer endringer her som ikke kan forklares utifra normale svangerskapsvariasjoner, bør man vurdere å henvise pasienten videre til en kardiologisk vurdering.

Referanser

1. Heart Disease in Pregnancy, Celia Oakley, Carole A. Warnes, Blachweell (2007)
2. Heart Disease and Pregnancy, Philip J. Steer, Michael A. Gatzoulis, Philip Baker, RCOG Press (2006)
3. ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J (2011) 32, 3147–319

Torbjørn Holm

Av Torbjørn Holm, overlege dr.med, Arytmiseksjonen, Kardiologisk avdeling, Rikshospitalet, OUS.
Erik Kongsgård, seksjonsoverlege dr.med, Arytmiseksjonen, Kardiologisk avdeling, Rikshospitalet, OUS

Automatiske defibrillatorer (ICD) benyttes i økende grad for å bedre prognose og overlevelse for pasienter med hjertesvikt og økt risiko for maligne arytmier. Vi vil her gi en summarisk oversikt over indikasjonene for denne behandlingen hos pasienter med kronisk hjertesvikt. Vi vil samtidig nevne noen spesifikke og praktiske problemstillinger knyttet til ICD-behandling, som det er viktig at alle leger som behandler disse pasientene kjenner til.

Generelt om ICD

Det ble i 2014 implantert 803 nye ICD-er i Norge, det vil si 157 per million innbyggere (1). Et ICD-system består av en generator typisk plassert subkutant, som regel i venstre pectoralis region med en eller flere intrakardiale elektroder. Hos noen få utvalgte pasienter kan man implantere et komplett subkutant system (både generator og ledning ligger subcutant).

Den primære funksjonen for en ICD er å behandle alvorlige ventrikkelarytmier med enten anti-takykardi pacing (ATP) eller defibrillering. ATP gis når hjertefrekvensen overstiger en programmert grense og derved når inn i en definert sone med ventrikkeltakykardi (VT) eller ventrikkelflimmer (VF). ATP er som regel effektivt ved behandling av VT og har vist å kunne redusere behov for defibrillering med 80%. For å redusere risiko for uberettiget terapi ved raske supraventrikulære takykardier, kan anti-takykardi terapier holdes tilbake ved hjelp av programmerbare diskriminatorer som på den måten skiller ventrikulære og supraventrikulære arytmier. Man programmer som regel også inn en ”monitor-sone” som overvåker hjerterytmen i et valgt frekvensomeråde, hvor det heller ikke gis terapi. Alle pasienter kan få med seg en monitor hjem, som overvåker pasientens ICD system. Denne plasseres i nærheten av hvor pasienten oppholder seg og gjør en teknisk kontroll og gir beskjed til oppfølgende ICD-senter hvis pasienten har fått terapier, hatt takykardier eller det er tegn på elektrode/generator-feil.

Alle ICD´er har brady-pace funksjon, slik at de også fungerer som en pacemaker.

ICD-systemet kan suppleres med en ledning i sinus corinarius over venstre ventrikkel og gi resynkroniseringsterapi (se egen artikkel om CRT). Dette systemet kalles da en CRT-D.

Indikasjoner for ICD-behandling hos pasienter med kronisk hjertesvikt

Generelle betrakninger

Det er godt dokumentert at ICD-behandling øker overlevelse hos selekterte hjertesviktpasienter med økt risiko for plutselig uventet hjertestans, enten som sekundær- eller primærprofylakse. Hos pasienter med dokumentert vedvarende ventrikkeltakykardi og/eller hjertestans har man en særlig gevinst av denne behandlingen. Men det er verdt å merke seg at noen ganger kan hendelsen ha vært  i en spesiell klinisk setting som er forbigående eller at årsaken er reversibel. Hos pasienter uten dokumenterte ventrikulære arytmier eller hjertestans, har ICD-behandling best dokumentert effekt på overlevelse hos pasienter med iskemisk kardiomyopati og redusert venstre ventrikkel funksjon (dvs ejeksjonsfraksjon (EF) ≤35%).

Effekten av ICD-behandling hos pasienter med kronisk hjertesvikt, og kun moderat redusert venstre ventrikkelfunksjon (EF >35%), er lite dokumentert. Dette gjelder særlig hos pasienter med non-iskemisk dilatert kardiomyopati og hvor moderne medikamentell sviktbehandling med betablokkere er implementert.

Gevinsten av ICD behandling hos eldre pasienter er også i mindre grad dokumentert. Dette skyldes delvis at få studier har inkludert pasienter med høy alder (>80 år), men også at overlevelsesgevinsten ved ICD-behandling hos eldre blir mindre grunnet øket hyppighet av andre konkurrerende dødsårsaker, som f.eks. terminal hjertesvikt og kreft. Man må også ta i betraktning at  ICD-behandling kan medføre komplikasjoner knyttet til implantasjon (tamponade, pneumothorax, infeksjoner, elektrodedislokasjon) og ved langtidsbehandling (utilsiktet terapi, infeksjoner, elektrodedefekter, tromboemboliske komplikasjoner) med en summert rate på opp mot 10 – 15 % første året etter ICD-implantasjon. Alle pasienter, hvor man vurderer implantasjon av ICD, må ha forventet levetid mer enn 1 år, ha forholdsvis godt funksjonsnivå og kunne samarbeide om behandlingen.

Risikostratifisering

Det er altså kun tilstedeværelse av redusert ventrikkelfunksjon og nedsatt funksjonsnivå som så langt  kan predikere gevinst av ICD. Det foreligger ikke studier som har vist gevinst av ICD hos asymptomatiske pasienter (dvs pasienter i New York Heart Association (NYHA) klasse  I) med EF ≤35% eller pasienter med redusert systolisk funksjon med EF >40%. Det er således ikke indikasjon for ICD hos disse pasientene.

Denne pasientpopulasjonen har imidlertid noe øket risiko for plutselig hjertedød, og det er derfor behov for forbedret risikostratifisering. Faktorer som vi vet er avgjørende for plutselig hjertedød, er  bl.a. myokard/arytmi-substratet, det autonome nervesystemet og endring i repolariseringen. Genetisk testing vil sansynligvis også bidra til å identifisere flere pasienter med risiko for plutselig hjertedød. Det er behov for å utvikle og teste modeller som kombinerer parametre og som reflekterer flere risikofaktorer.

Spesifikke anbefalinger

De spesifikke anbefalingene for ICD-behandling i Norge bygger på europeiske og amerikanske retningslinjer(2,3,4). Dette gjelder både for sekundær- og primærprofylaktiske indikasjoner (2, 3,4). Forfatterene vil her gi et resyme av disse internasjonale retningslinjene og kommentere kort noen vurderinger som gjøres rundt disse i Norge. Det er verdt å bemerke at dette er generelle retningslinjer. Pasienter som vurderes for ICD-behandling skal henvises til et ICD-senter hvor man gjør en individuell vurdering av hver pasient, hvor etiologi, symptomer, arytmitendens og ikke minst ko-morbiditet er vesentlig for beslutningen.

Figur 1: Røntgen thorax (front- og sidebilde) av pasient med hjertesvikt og intrakardial defibrillator (ICD). Vi ser en ledning til høyre aurikkel og en til nær apeks av høyre ventrikkel.

Sekundærprofylaktisk implantasjon av ICD anbefales til:

• Pasienter som har overlevd hjertestans som følge av antatt arytmi (VT/VF) eller som har hatt hemodynamisk betydningsfull VT og hvor årsak ikke er reversibel. Reversibel årsak kan være intoksikasjon, elektrolyttforstyrrelser, andre proarytmiske situasjoner/medikamenter  eller skyldes forbigående iskemi (f.eks. akutt infarkt i tidlig fase <48 timer, eller koronar stenose korrigert med PCI) eller være knyttet til behandling på annen måte (f.eks. radiofrekvensablasjon). Pasienten bør ha optimal medikamentell behandling og ha forventet levetid på minst ett år med god funksjonell status.
• Pasienter med uforklarlig synkope eller andre alvorlige arytmisymptomer, og som har induse rbar arytmi ved invasiv elektrofysiologisk undersøkelse.

Primærprofylaktisk implantasjon anbefales til pasienter med:

• EF ≤35 %, NYHA-klasse II – III, med optimal medikamentell behandling > 3 måneder, siste infarkt >40 dager siden. Pasienten bør ha optimal medikamentell behandling og ha forventet levetid med god funksjonell status minst et år.
• NYHA-klasse IV kan aksepteres hvis pasienten er kandidat for hjertetransplantasjon eller det er CRT-indikasjon.
• Uforklart synkope etter kjent myokardskade, eller vedvarende/residiverende VT ved dilatert kardiomyopati eller tidligere infarkt tross normal EF.
• Spesifikke kardiomyopatier. Primærprofylaktisk implantasjon hos pasienter med hjertesvikt grunnet hypertrofisk kardiomyopati, kanalopatier, arytmogen høyre ventrikkel dysplasi, Brugadas syndrom, genfeil i sarcomerproteiner/myokard og  myokardsarcoidise har spesifikke kriterier og omtales ikke her.

Figur 2: Ilustrasjon av implantert 2-kammer ICD med ledning til høyre atrie og til høyre ventrikkel.

Håndtering av spesifikke situasjoner og problemer

Pasienter som har fått implantert ICD, følges med kontroller fra sitt lokale ICD-senter som har kompetanse på denne behandlingen. Det er vanlig med polikliniske kontroller hver 6.–12. måned avhengig; av klinisk forløp og arytmitendens. Hvis pasienten har hjemmemonitorering kan man tillate sjeldnere polikiniske kontroller. Spesifikke problemstillinger og situasjoner knyttet til ICD-behandling oppstår utenfor de vanlige kontrollene. Det er derfor viktig at alle leger som behandler disse pasientene kjenner til de viktigste situasjoner og problemstllinger.

Pasienten har fått et ”støt”/ defibrillingsterapi fra sin ICD:
Det er sannsynlig at pasienten har fått en korrekt og adekvat terapi fra sin ICD. Pasienten bør kontakte sitt ICD-senter samme dag eller neste hverdag for å lese av generatoren og arytmihendelsen. Dette bør gjøres for å verifisere at ICD´en har gitt en riktig terapi på en adekvat arytmi, samt vurdere om programmeringen og medikamentell behandling er optimal.

Pasienten har i løpet av kort tid fått flere ”støt”/defibrilleringsterapier fra sin ICD:
Man bør i denne situasjonen vurdere muligheten for at pasienten har VT-storm med maligne ventrikulære arytmier som stadig residiverer. Det er også en mulighet for at pasienten får uberettiget støt grunnet f.eks. svært raskt overledet atrieflimmer med hurtig ventrikkelaksjon, eller at det foreligger elektrodefeil. I denne situasjonen bør pasienten innlegges akutt på lokalsykehus. Ved sterk mistanke om uberettiget terapi, må ICD deaktiveres med en magnet for å hindre nye støt (se under), og dette bør gjøres allerede i ambulansen på vei inn til sykehus.

Effekt av magnet lagt over ICD:
Hvis man legger en kraftig magnet over pasientens ICD, vil både ATP og defibrilleringsterapi inaktiveres så lenge denne er plassert på huden over ICD generatoren. Bradykardi-pacefunksjonen påvirkes ikke av magneten over en ICD, dette i motsetning til en vanlig pacemaker som vil stimulere asynkront ved magnetpålegging. Når magneten igjen blir fjernet, er ICD´en  programmert likt som før man la magneten over. Ekstra kontroll etter midlertidig deaktivering med en magnet er ikke nødvendig. Hvis man ønsker å deaktivere anti-takyterapier (ATP og defibrillering) med en magnet over lengre tid, bør magneten tapes til huden for å unngå at magneten forflyttes. Det er viktig at alle som håndterer pasienter med ICD kjenner til effekten av magnet på ICD og at man på denne måten raskt kan avslutte utilsiktede terapier.

En pasient med ICD skal opereres: Elektrokoagulasjon som brukes under kirurgi, gir elektriske signaler som en ICD kan tolke som arytmi og gi uberettigede ”støt”. Under kirurgi må derfor all anti-takyterapi inaktiveres. Dette gjøres enklest ved at man under kirurgi taper en magnet over huden der ICD-en er plassert. Alternativt kan antitachy-terapi programmeres av før kirurgi, men man må da ha rutiner for at dette blir programmert på igjen etter det kirurgiske inngrepet. Pasienten skal være monitorert mens magneten er lagt på ICD´en og anti-takyterapi er avslått.

Pasienter med ICD og MR-undersøkelse:
De fleste ICD´er som er implantert i Norge i dag, er ikke godkjent for MR-undersøkelse, men de siste 2 – 3 årene har det kommet MR-sikre ICD´er på markedet. Disse blir i økende grad brukt. En del av disse ICD-enhetene er godkjent for helkroppsscanning, mens andre har restriksjoner i forhold til scanning over thorax og/eller hvor kraftig magnetpåvirkning fra MR-maskinen ICD´en tåler. Generelt bør man forsøke å bruke andre bildediagnostiske verktøy hvis dette gir tilfredsstillende svar på de kliniske problemstillingene pasienten har. Hvis pasienten likevel skal gjennomføre MR-undersøkelse, må ICD´en omprogrammeres av kyndig personell før undersøkelse (settes i ”MR- modus”). Pasienten må overvåkes under undersøkelsen, og ICD´en må som regel kontrolleres etter MR av kyndig personell. Elektroder fra pacemakere eller ICD, som ligger igjen i pasienten og ikke er koblet til en ICD, er fortsatt normalt sett en kontraindikasjon for MR-undersøkelse.

Pasienter med ICD skal stråle-behandles:
Strålebehandling kan påvirke en ICD, særlig hvis strålefeltet er nært generator. ICD skal derfor kontrolleres før stråleterapi, vurderes om den skal omprogrammeres, skjermes fra strålefeltet under behandling og kontrolleres etter. Hvis ICD´en ligger i strålefeltet og hemmer strålebehandlingen, må man vurdere om den midlertidig skal fjernes.

Eldre pasienter med redusert funksjonsnivå og fallende batterispenning:
Batterikapasiteten til en moderne ICD er i dag ca. 10 år – litt avhengig av hvor mye den benyttes. Når en ICD nærmer seg tid for skifte grunnet at batteriet er oppbrukt, må man alltid vurdere pasientens helhetssituasjon, og i samråd med pasienten vurdere videre nytte av ICD-behandling. Dette bør gjøres i god tid før det er tid for skifte. Det er verdt å huske i en slik vurdering at livskvaliteten kan påvirkes negativt med potensielt smertefulle ICD-støt og psykisk stress, uten vesentlig gevinst for en eldre pasient i sluttfasen av livet. Dette gjelder også for yngre pasienter med kronisk terminal sykdom hvor man i samråd med pasient må diskutere å programmere av ICD-funksjonen.

Referanser

1. Platou ES. Norsk pacemaker og ICD statistikk for 2014. Hjerteforum nr 2-2015.
2. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death-executive summary. European Heart J (2006) 27,2099-2140.
3. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2013. European Heart Journal 2013, 34:2251-2329.
4. 2015 ESC guidelines for the management of patients with ventricular arrhytmias and the prevention of cardiac death. European Heart Journal 2015, 21 Aug. (online)