Betablokkere har vært standard sekundærforebyggende behandling etter akutt hjerteinfarkt siden 1980-tallet. Siden den gang har diagnostikken og behandlingen av hjerteinfarkt forandret seg betydelig, og kardiologer i hele verden spør seg om betablokkeren fortsatt er nyttig. BETAMI-studien er en nasjonal studie som skal gi svaret på dette.

Introduksjon

BEtablocker Treatment after Acute Myocardial Infarction (BETAMI) er en prospektiv, randomisert, åpen, blindet endepunkts (PROBE) multisenterstudie som vil inkludere 5000 revaskulariserte pasienter med non-ST-elevasjonseller ST-elevasjonsinfarkt med ejeksjonsfraksjon over 40 %. Det sentrale forskningsspørsmålet er om behandling med betablokkere, som en ren sekundærprofylaktisk behandling, har effekt på prognose hos denne pasientpopulasjonen. Studiens design artikkel ble publisert i American Heart Journal i 2018 (1). BETAMI-studien startet opp i oktober 2018, og vi ønsker nå å gi en orientering om studien og inklusjon status per dags dato.

Behov for BETAMI-studien

Kunnskapsgrunnlaget for behandling med betablokkere etter hjerteinfarkt er basert på milepælstudier fra tidlig 1980-tallet som viste betydelig (opp mot 40%) lavere dødelighet hos pasienter som fikk behandling med betablokker (2-4). Fordelene er tilskrevet de negative kronotrope (reduserer hjertefrekvensen), inotrope (reduserer kontraksjonskraften), dromotrope (senker ledningshastigheten) og batmotrope (reduserer kardiomyocyttenes impulsrespons på nervestimuli) egenskapene som reduserer oksygenbehovet og forbedrer koronar diastolisk perfusjon. Betablokkere reduserer også sympatisk aktivering og myokardiets sensivitet for dødelige arytmier (5).

Siden de første studiene på medikamentell sekundærprofylakse etter hjerteinfarkt, har diagnostisering og behandling av denne gruppen utviklet seg mye, med implementering av koronar reperfusjon og stentimplantasjon (figur 1), innføring av høysensitive troponiner (bedret og mer presis diagnostikk) og bruk av moderne sekundærprofylakse med statiner og platehemmere. Dette har bedret overlevelsen til dagens hjerteinfarktpasienter ytterligere og flere har satt spørsmålstegn ved om det derfor ikke er på tide å revurdere sekundærprofylaktisk behandling (6). I en separat oversiktsartikkel over dagens sekundærprofylakse i dette nummeret av Indremedisineren har vi beskrevet bakgrunnen og historikken for farmakologisk behandling etter hjerteinfarkt.

Nytten av behandling med betablokkere hos dagens postinfarktpasienter uten redusert venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon som behandles etter dagens behandlingsalgoritmer er lite undersøkt. Nyere observasjonsstudier har vist motstridende resultater (7-9), oggjeldende internasjonale retningslinjer stiller spørsmålstegn ved effekten av betablokkere hos pasientgruppen (10-13). Det er derfor etterlyst randomiserte kontrollerte studier for å gi et svar på dette.

Betablokkere er billige, trygge og velprøvde medikamenter. Norsk hjerteinfarktregister viser at nesten 8 av 10 pasienter i Norge bruker betablokkere 12 måneder etter infarktet. Imidlertid har de velkjente og hyppig forekommende bivirkninger (2-4) som kan påvirke pasientens livskvalitet, fysiske yteevne og etterlevelse med andre sekundærforebyggende medikamenter. Betablokkerbehandling kan potensielt også ha negative helseøkonomiske konsekvenser knyttet til arbeidsevne og forbruk av helsetjenester.

På bakgrunn av dette gikk en stor og tverrfaglig prosjektgruppe med representanter fra alle PCIsykehus i Norge i gang og designet BETAMI-studien. Studiehypotesen er at behandling med betablokker fortsatt har gunstig effekt på overlevelse og forekomst av nytt hjerteinfarkt sammenlignet med ingen betablokker. Det er planlagt flere kliniske, psykososiale, farmakologiske, biomarkør-relaterte og helseøkonomiske substudier.

Metode, populasjon og randomisering

Alle pasienter (>18 år) med STEMI/ NSTEMI som er behandlet med primær PCI eller trombolyse blir vurdert som kandidater til BETAMI. Flytdiagram, studiedata og endepunkter er illustrert i figur 2. Pasienter som tidligere har benyttet betablokker, kan inkluderes så lenge de oppfyller inklusjonskriteriene. Oslo Universitetssykehus er sponsor, og studien er finansiert gjennom de regionale helseforetakenes program for klinisk behandlingsforskning (KLINBEFORSK) og Norges Forskningsråd (NFR).

Alle helse-regionene i Norge deltar i BETAMI. Pasientene randomiseres 1:1 til betablokker eller ikke betablokker i løpet av de første 8 dagene etter PCI på et av PCI-sykehusene eller på utvalgte større lokalsykehus. Siden mange infarktpasienter overflyttes til lokalsykehus for videre behandling etter PCI og følges opp av fastlege etter utskrivelse, er det behov for informasjon fra lokalsykehusenes epikriser før pasientinklusjon i BETAMI kan sluttføres. Dette gjelder spesielt medikamentjusteringer og relevante komplikasjoner/ tilstander, samt forhold som medfører at randomiserte pasienter likevel må ekskluderes fra studien. Et eget BETAMI-informasjonsskriv, som følger epikrisen til lokalsykehus og fastlege, inneholder informasjon om dette.

Forskrivning av betablokker og oppfølging etter utskrivelse fra sykehus

BETAMI er en pragmatisk studie som skal teste effekten av betablokkerbehandling slik den forskrives i klinisk praksis i dag. Beslutning om valg av type betablokker og dose i intervensjonsgruppen overlates til behandlende lege ved PCI- eller lokalsykehus. Etter utskrivelsen overlates videre dosering til fastlege, men det er ønskelig at de følger anbefalte doser som angitt i epikrisevedlegget. Metoprolol depot opp til 200 mg (helst > 50mg daglig), bisoprolol opp til 10 mg (helst > 2.5mg), eller carvedilol opp til 50 mg (helst > 12.5mg) kan benyttes. Pasientene får med seg et BETAMIkort med kontaktinformasjon til ansvarlig studielege og informasjon om hvilken behandling de er randomisert til. Pasientkortet skal vises frem ved alle kontakter med primær- eller spesialisthelsetjenesten i oppfølgingsperioden. Disse tiltakene skal bidra til at flest mulig pasienter fortsetter i den behandlingsarmen de er randomisert til.

For å ivareta sikkerheten under oppfølgingsperioden, blir alle pasientene kontaktet per telefon etter 30 dager av studiesykepleier. Studiens sikkerhetsendepunkter er vist i figur 2. Dersom telefonintervjuet avdekker at en BETAMI-pasient har vært innlagt på lokalsykehus, vil studiesykepleier ved ansvarlig PCI-sykehus eller lokalsykehus (hvor pasienten ble inkludert) innhente epikrise fra det aktuelle oppholdet. Videre skal det tilstrebes at alle sykehusinnleggelser under oppfølgingsperioden rapporteres. BETAMI-pasientene er selv ansvarlige for å vise frem sitt pasientkort til behandlende lege ved akutt innleggelse ved sykehus. Sykepleier eller lege ved behandlende sykehus skal i slike tilfeller kontakte nasjonal studiekoordinator og informere om innleggelsen og ettersende kopi av epikrisen etter endt sykehusopphold.

Pasientene får også tilsendt et spørreskjema om livsstil, medikamentetterlevelse, bivirkninger og oppfølging i primær- eller spesialisthelsetjenesten hver 6. måned gjennom oppfølgingsperioden. Ved studieslutt vil pasientdata fra BETAMI bli koblet til et stort antall norske registre som vil gi kunnskap om kardiovaskulære hendelser, medikamentetterlevelse, inntekt, arbeidsevne, stønader og forbruk av helsetjenester.

Endepunkter og statistikk

BETAMI-pasienter følges opp i minimum 0,5 år og inntil 6 år etter randomisering. Studien er styrkeberegnet til å kunne påvise en forskjell i insidens av det primære endepunktet total død og ikke-fatalt re-infarkt på 3,5 % (19 % vs. 15,5 %) ila. en gjennomsnittlig oppfølgingsperiode på 3 år. Ved å inkludere 5000 pasienter har man også tatt høyde for overkrysning mellom behandlingsarmene og en lett fallende insidens av nye hjerteinfarkt som man har observert de siste 10-årene. Statistiske analyser vil bli utført i henhold til «intention to treat»- prinsippet. En forhåndsdefinert per-protokollanalyse (pasienter som virkelig fikk behandling med betablokkere eller ikke) vil også bli utført. De viktigste sekundære og eksplorative endepunktene er vist i figur 2.

Forventet studievarighet og status per januar 2021

Ca 12 500 pasienter gjennomgår akutt hjerteinfarkt i Norge. Omtrent 2/3 av disse behandles med PCI eller trombolyse og er således teoretisk kvalifisert for deltagelse. Basert på studiens inklusjons- og eksklusjonskriterier og inklusjonstakten til nå, vil vi ha inkludert 5000 pasienter innen 3 år. Hovedresultatene er forventet å kunne foreligge ila. 2025.

En stor andel av norske infarktpasienter må inkluderes for at studien skal lykkes. BETAMI-studien er kommet godt i gang og nær 1/3 (n=1525) av det totale antallet er inkludert. Dette er en milepæl for studien, hvor de første analysene av sikkerhetsendepunktene (nytt hjerteinfarkt, ventrikulær arytmi, hjertesvikt og død) vil bli gjennomført. Vi er overveldet over entusiasmen og støtten fra det kardiologiske miljøet i Norge. Figur 3 viser kumulativt antall pasienter og antallet pasienter inkludert per måned siden oppstart i oktober 2018. Vi har sett en gradvis økende inklusjonsrate etter at alle landets PCI-sykehus og 10 lokalsykehus også har kommet i gang med pasientinklusjon. Den høyeste inklusjonsraten så vi første uken av 2021, med 26 pasienter/uke. Vi vil også påpeke hvor stødig og faktisk økende inklusjonsraten har vært i 2020, tross Covid-19 pandemien hvor noen av studiesentrene måtte nedlegge midlertidig eller total inkluderingsstopp i lengre perioder.

Brukermedvirkning

Å inkludere en pasient i BETAMI tar kort tid. Likevel kan det være en utfordring å få god nok tid til å snakke med pasienten og å gi balansert informasjon. Med god brukermedvirkning, har vi laget en pasientinformasjonsvideo. Vi oppfordrer alle lesere å bruke 2,5 minutter på denne: https://youtu.be/ lASNVTmPsBg.

Vi har opplevd videoen som svært nyttig i inklusjonsprosessen. Den gir god illustrativ informasjon om studien og avlaster legen som heller kan bruke tiden på å svare på spørsmål pasientene eventuelt har om fordeler og ulemper med betablokkeren. Siden betablokker er en velkjent medisin også blant pasienter, har vi erfart at det er dette de oftest lurer på. Vi er svært takknemlig for vårt brukerutvalg i forskningsprosjektet som har fasilitert denne videoproduksjonen.

Skandinavisk samarbeid

Det er planlagt et nært skandinavisk samarbeid og felles analyser med data fra BETAMI og tilsvarende pågående studier fra Danmark og Sverige. REDUCE-SWEDEHEART studien i Sverige startet opp i september 2017 og har et lignende design som BETAMI. De har planlagt å inkludere 7000 pasienter. En tilsvarende dansk studie (DANBLOCK) med mål om å rekruttere 3570 pasienter startet opp høsten 2019. Til sammen vil de 3 studiene ha tilstrekkelig statistisk styrke til å påvise en eventuell effekt av betablokkere på total dødelighet.

Konklusjon

BETAMI er en av de største ikkeindustrisponsede randomiserte hjertestudiene som er gjennomført i Norge. Resultatene fra studien vil gi endelig svar på om behandling med betablokkere hos revaskulariserte post-infarktpasienter uten redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon fortsatt skal gis i fremtiden. Studien har kommet godt i gang, men fortsatt skal mange hjerteinfarktpasienter i Norge inkluderes. Vi er takknemlige for entusiasmen, støtten og hjelpen fra det kardiologiske miljøet i Norge, alle PCI sentrene og lokalsykehusene som deltar, avtalespesialister og fastleger. Resultatene fra studien vil bli veiledende for behandlingen med betablokkere hos en stor andel av våre post-infarktpasienter de neste ti-årene.

Ytterligere informasjon om studien finnes på www.betami.org.

Vi har lange tradisjoner med hypertensjonsforskning i Norge. Til vår tid har vi oppnådd store fremskritt innen forståelse og behandling. Det har vært gledelig og spennende å være med på denne rivende utviklingen. I dette nummer av Indremedisineren presenteres ulike temaartikler innen hypertensjon av allmenn indremedisinsk interesse.

Sverre E. Kjeldsen, Prof. em. Hjerteavdelingen, OUS Ullevål og Universitetet i Oslo

Først beskrives hovedpunktene i de Europeiske retningslinjene for å diagnostisere og behandle hypertensjon av 2018; disse blir tradisjonelt retningsgivende også i Norge. Grunnprinsippene ble introdusert i 2002 (1), før de første komplette retningslinjene ble publisert i 2003 (2). Artikkelen i Journal of Hypertension ble verdens mest siterte medisinske artikkel i 2003 og 2004 og de europeiske retningslinjene har oppnådd innflytelse langt utover Europa. Som prinsipp har alle senere europeiske hypertensjonsguidelines (2003, 2007, 2013 og 2018) også blitt publisert i Blood Pressure og i European Heart Journal. Utviklingen har vært rivende i faget, og allerede nå forberedes nye oppdateringer.

Ukontrollert hypertensjon innebærer høyest risiko for komplikasjoner. De siste 10 år har temaet fått omfattende og økende oppmerksomhet. Noen av våre mest aktive kliniske forskere skriver derfor om Terapiresistent hypertensjon og nedsatt medikamentetterlevelse. Disse to hører tett sammen, og ofte dreier det seg om å ta foreskrevne medikamenter (3). Man bør nok initialt bruke begrepet «tilsynelatende terapiresistent hypertensjon», inntil den mer sjeldne «resistensen» er slått fast og man kan bruke utrykket «refraktær hypertensjon». «Tilsynelatende terapiresistent hypertensjon» krever en omfattende utredning. Årsaker til sekundær hypertensjon må avklares, og fenomenene kontorhypertensjon og maskert hypertensjon må kartlegges. Behandlingsvegring («inertia») er også vanlig i dette (4).

I kjølvannet av sistnevnte tema pågår den nasjonale IDA-studien ved universitetsklinikkene i Oslo, Bergen, Trondheim og Tromsø. IDA-studien er finansiert av Norges Forskningsråd, Helseforetakene og institusjonene til de aktive forskerne. Målet er å inkludere og komplett utrede ett tusen pasienter i Norge, som er foreskrevet minst 2 blodtrykkssenkende medikamenter, inklusive kombinasjonspreparat, og som fortsatt ikke har blodtrykkskontroll. Det er første studie i sitt slag i landet; studien har betydelig størrelse og har avstedkommet viktige resultater (5). Planen er å avslutte inklusjonen høsten 2021, men oppfølgningen fortsetter i den randomiserte intervensjonsarmen for å bedre blodtrykkskontroll.

Behandling av hjertesvikt hos pasienter med hypertensjon er et høyaktuelt tema. CONSENSUS var den første studien som viste betydelig bedre overlevelse med ACE-hemmer (6), og ble gjennomført i Norge og Sverige. Denne studien inkluderte ikke etter ejeksjonsfraksjon (EF), og det var senere skuffende å se hvordan hjertesviktforskningen kjørte seg inn i en blindgate, ved å kun inkludere hjertesviktpasienter med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF), altså ikke de med preservert ejeksjonsfraksjon (HFpEF). Livsforlengende effekter av forskjellige ACE-hemmere, angiotensinreseptorblokkere, betablokkere og mineralkortikoidreseptorantagonist (aldosteron-antagonister) ble slik ettertrykkelig etablert ved HFrEF. Vi kan trolig takke blodtrykksrådene for at de med HFpEF fikk adekvat behandling, ettersom 90% av HFpEF-pasientene har hypertensjon. Skillet mellom HFrEF- og HFpEFbehandling har vist seg unaturlig; HFpEF-pasienter har ikke bare diastolisk, men oftest også uttalt systolisk dysfunksjon, og ejeksjonsfraksjon blir da misvisende (7,8).

Innlegget om Fusk og feil i forskning og forskningsformidling er tankevekkende om ting som bevisst eller ubevisst kan gå galt i forskningen. Selv ikke de største guruene er «perfekte» i det medisinske forskningsfeltet. Hjerte- og karfeltet inklusive hypertensjonsforskning har neppe mer fusk og feil enn andre fagområder; hjerte- og karfeltet har vært strengt styrt av «evidence based medicine», og mange studier har vært prospektive og randomiserte, og også dobbeltblindede. Marginale resultater kan likevel trekkes lenger enn hva godt er. Vi skriver da også i innlegget om behandling av hjertesvikt ved hypertensjon at retrospektive analyser ikke er ideelt. De er likevel ærlige forsøk på å fortolke virkeligheten under gitte forhold, og noen ganger må man faktisk resonnere uten at de ideelle studiekrav er innfridd, hvis vi mener at det er til pasientenes beste. Noe helt annet er bevisst juks eller fabrikasjon av data og resultater. Publikasjoner har måttet trekkes tilbake fra selv de aller beste tidsskrifter pga. feil. Transparente data innebærer i større grad åpenhet til tilgjengelige kildedata, så man får tro og tillit til forskningen, inntil data med høyere troverdighet kan avklare nærmere (9).

Norsk Hypertensjonsforening ble etablert i 1987 og har eksistert i snart 45 år. Det er en interesseforening som årlig arrangerer kurs eller vitenskapelige møter av akademisk karakter. Vår største begivenhet var i juni 2010, da vi arrangerte det 20. Europeiske Hypertensjonsmøte i Oslo/Lillestrøm. Vi fikk ca. 2500 vitenskapelige innlegg, de fleste abstraktpresentasjoner, og ca. 6000 deltakere. Foreningen har rustet seg med ny nettside (hypertensjonsforeningen. no), og vi forbereder oss til nasjonalt kurs i Tromsø 2.-3. februar 2022.

Referanser:

1. Kjeldsen SE, Erdine S, Farsang C, Sleight P, Mancia G. 1999 WHO/ISH Hypertension guidelines – highlights & ESH update. J Hypertens 2002; 20:153-5.
2. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21:1011-53.
3. Eskås PA, Heimark S, Mariampillai JE, et al.. Adherence to medication and drug monitoring in apparent treatment-resistant hypertension. Blood Press 2016;25:199-205.
4. Kjeldsen SE, Julius S, Dahlöf B, Weber MA. Physician (investigator) inertia in apparent treatment-resistant hypertension – insights from large randomized clinical trials. Lennart Hansson Memorial Lecture. Blood Press 2015;24:1-6.
5. Bergland OU, Halvorsen LV, Søraas CL, et al. Detection of nonadherence to antihypertensive treatment by measurements of serum drug concentrations. Hypertension 2021; 78:617-28.
6. The CONSENSUS Trial Study Group. Effect of enalapril on mortality in severe heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429- 35.
7. Kjeldsen SE, von Lüder T, Smiseth O, et al. Medical therapies for heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Hypertension 2020;75:23-32.
8. Kasiakogias A, Agabiti Rosei E, Camafort M, et al. Hypertension and heart failure with preserved ejection fraction. Position paper by the European Society of Hypertension (ESH). J Hypertens 2021;39:1522-45.
9. Brunström M, Kjeldsen SE, Kreutz R, et al. Missing verification of source data in hypertension research: The HYGIA PROJECT in perspective. Hypertension 2021;78:555–8.

De europeiske hjerte- og blodtrykksforeningene har i snart 20 år samarbeidet om dokumentasjonsbaserte retningslinjer for utredning og behandling av høyt blodtrykk. De første felles retningslinjene ble utgitt i 2003 under betydelig innflytelse av nordiske studier. Siden har oppdaterte retningslinjer blitt publisert i 2007, 2013 og 2018 og har vært blant de mest siterte medisinske artiklene i litteraturen. Retningslinjene har også fått innflytelse og anvendelse langt utenfor Europa. I denne artikkelen oppsummerer vi hovedpunkter i retningslinjene som kom ut i 2018.

Sverre E. Kjeldsen, prof. em. i hjertesykdommer, OUS Ullevål og Universitetet i Oslo
Eva Gerdts, prof. i hjertesykdommer, Haukeland Universitetssykehus og Universitet i Bergen
Hans-Peter Marti, prof. i nyresykdommer, Haukeland Universitetssykehus og Universitet i Bergen

Blodtrykk, epidemiologi og risiko

På verdensbasis er det estimert at over 1 milliard mennesker har hypertensjon. Etter hvert som befolkningen eldes og tilvennes mer stillesittende livsstil, vil den verdensomspennende forekomsten av høyt blodtrykk øke mot 1,5 milliarder innen 2025. Ifølge WHO, er forhøyet blodtrykk den ledende globale bidragsyter til for tidlig død. Hypertensjon er også en viktig eller den viktigste risikofaktor for hjerneslag, hjertesvikt, atrieflimmer, koronarsykdom, kronisk nyresykdom, aortaaneurisme, perifer arteriesykdom og kognitiv reduksjon.

Definisjon av hypertensjon

Klassifiseringen av blodtrykk og definisjonen av hypertensjon er uendret fra tidligere europeiske retningslinjer (Figur 1), og er definert som systolisk blodtrykk ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥90 mmHg målt standardisert og ellers på vanlig måte på et legekontor med andre til stede («attended»). Dette tilsvarer et gjennomsnittlig 24-timers ambulatorisk blodtrykk ≥130/80 mmHg, eller et hjemmemålt blodtrykk ≥135/85 mmHg.

Diagnostikk av hypertensjon

Hypertensjon er vanligvis asymptomatisk (derav begrepet “silent killer”). På grunn av den høye utbredelsen, bør blodtrykket måles hos alle voksne, minst hvert 5. år, og oftere hos personer med høyt normalt blodtrykk, og kvinner som har hatt blodtrykkskomplikasjoner i svangerskap. Når det er mistanke om hypertensjon på grunn av forhøyet blodtrykk ved legebesøk eller ved annen anledning, bør diagnosen hypertensjon bekreftes enten ved blodtrykksmålinger ved gjentatte besøk hos fastlegen eller ved blodtrykksmåling utenom legekontoret ved bruk av 24-timers- eller hjemmeblodtrykk (Figur 2). Det gjelder andre referansegrenser for slike målinger. Hvis hjemmeblodtrykksmåling skal brukes i diagnostikk og oppfølging av hypertensjon, er det viktig at pasienten får opplæring og at målingen utføres med godkjent apparat. ESH har oppdaterte retningslinjer for hjemmeog 24-timersmålinger (https://www. eshonline.org/guidelines/bloodpressure- monitoring).

Risikovurdering og påvisning av hypertensjonsmediert organskade

Andre faktorer for hjerte- og karrisiko som dyslipidemi og metabolsk syndrom forekommer ofte sammen med høyt blodtrykk. Med mindre pasienten allerede har høy eller veldig høy risiko på grunn av etablert hjerte-, kar- eller nyresykdom, anbefales risikovurdering ved bruk av et anerkjent og lett tilgjengelig risikoskåringssystem (Figur 3). Risikovurdering er også viktig for å identifisere andre faktorer som krever forebyggende tiltak utover behandling av blodtrykket.

Den europeiske hjerteforeningen (ESC) har siden 2003 anbefalt «the Systematic Coronary Risk Evaluation » (SCORE) (https://www.escardio. org/Education/Practice-Tools/ CVD-prevention-toolbox/SCORERisk- Charts) for å vurdere risikoen for dødelige hendelser. I Norge anbefaler Helsedirektoratet å vurdere risiko for hjerte- og karhendelser og død ved hjelp av NORRISK-2 (https://nhi.no/ skjema-og-kalkulatorer/kalkulatorer/ diverse/norrisk-10-arsrisiko-forkardiovaskular- dod/). NORRISK-2 kan gi inntrykk av at det ikke er indikasjon for medikamentell behandling av grad 1 hypertensjon (blodtrykk 140-159/90-99 mmHg).

Det er imidlertid viktig å erkjenne at tilstedeværelsen av hypertensjonsmediert organskade, spesielt venstre ventrikkelhypertrofi, kronisk nyresykdom eller avansert retinopati, øker risikoen for hjerte- og karsykdom og død ytterligere uansett blodtrykksnivå. Spesielt tilstedeværelse av venstre ventrikkelhypertrofi og nyrefunksjonsnedsettelse eller proteinuri, bør derfor inngå i en risikovurdering hos hypertensive pasienter med grad 1 hypertensjon fordi algoritmene nevnt ovenfor ellers undervurderer risikoen (Figur 3). Hos pasienter der dette påvises er det indikasjon for umiddelbar oppstart av medikamentell antihypertensiv behandling, selv ved grad 1 hypertensjon.

Kontorhypertensjon og maskert hypertensjon

Opptil 10-15% av befolkningen har kontorhypertensjon, hvilket innebærer normalt blodtrykk når de måler hjemme eller med 24-timers blodtrykksmåling (Figur 2). Også slike hypertonikere må risikovurderes og følges opp, spesielt hvis man velger ikke å starte medikamentell behandling. Omtrent like stor andel har “maskert” hypertensjon, typisk ved kronisk nyresykdom, altså blodtrykk som er normalt på legekontoret, men høyt ved hjemmeeller 24-timers blodtrykksmåling. Som regel har slike hypertonikere høy risiko og bør behandles medikamentelt. Kraftig stigning av systolisk blodtrykk (≥200 mmHg) ved sykkelbelastning innebærer høy risiko og samsvarer ofte med maskert hypertensjon.

Kan pasienten ha sekundær hypertensjon?

For de fleste med høyt blodtrykk vil ingen underliggende årsak oppdages, og de responderer på behandling. Sekundære (og potensielt behandlingsbare) årsaker til hypertensjon er mer sannsynlige hos unge personer med hypertensjon (<40 år), personer med alvorlig eller behandlingsresistent hypertensjon, eller middelaldrende personer som plutselig utvikler betydelig hypertensjon, elektrolyttforstyrrelser som hypokalemi eller metabolsk alkalose. Slike pasienter bør henvises til poliklinisk utredning ved sykehus (nyre, hjerte, endokrinologi, generell) og man ser etter hyperaldosteronisme/ Conns syndrom, nyrearteriestenose og renale årsaker, feokromocytom, hypernefrom (reninom) og andre sjeldne hormonproduserende og genetiske tilstander, vurder koarktatio aorta, aortainsuffisiens m.m.

Behandling av hypertensjon – viktigheten av livsstilsintervensjoner

Behandlingen av hypertensjon innebærer livsstilsintervensjoner og medikamentell terapi. De fleste med hypertensjon vil kreve medikamentell behandling, men livsstilsintervensjoner er viktige fordi de kan forsinke behovet for medikamentell behandling eller komplettere den blodtrykkssenkende effekten av medikamentell behandling. Videre har livsstilsintervensjoner, som en begrensning i saltinntaket (<5g/ dag), måtehold med alkohol, sunn mat med mye frukt og grønnsaker, regelmessig trening, vektkontroll og røykeslutt, alle helsemessige fordeler utover deres innvirkning på blodtrykket. Livsstilsintervensjon har imidlertid den begrensningen at det ikke eksisterer randomiserte og kontrollerte data som viser at sykelighet og dødelighet reduseres hos hypertonikere.

Når bør man vurdere medisinering av hypertensjon?

Behandlingsgrensene for hypertensjon er nå lavere enn tidligere i henhold til omfattende dokumentasjon fra randomiserte studier og meta-analyser (Figur 4). De europeiske retningslinjene anbefaler nå at pasienter med lav til moderat risikograd ved grad 1 hypertensjon (kontor blodtrykk 140–159/90–99 mmHg), bør få medikamentell behandling hvis blodtrykket ikke er kontrollert etter en 3-6 måneders periode med livsstilstiltak, selv om de ikke har hypertensjonsmediert organskade. For pasienter med grad 1 hypertensjon og høy risiko (Figur 3), inkludert de med organskade, og pasienter med grad 2 eller grad 3 hypertensjon, anbefales å starte medikamentell behandling sammen med livsstilsintervensjoner så snart diagnosen er sikret. Disse anbefalingene gjelder for alle voksne opp til 80 år.

Spesielle hensyn hos skrøpelige og eldre pasienter

Det erkjennes i økende grad at biologisk, snarere enn kronologisk alder, så vel som hensyn til skrøpelighet og selvhjulpenhet, er viktige faktorer for toleransen av blodtrykksbehandling og om man har nytte av blodtrykkssenkende medisiner. Det er viktig å merke seg at selv hos gamle (> 80 år) reduserer medikamentell blodtrykkssenkende terapi dødelighet, hjerneslag og hjertesvikt. Disse pasientene skal ikke nektes behandling, eller få behandlingen trukket tilbake bare på grunnlag av alder alene (Figur 4). For personer >80 år som ennå ikke har fått blodtrykksbehandling, anbefales medikamentell behandling når systolisk blodtrykk på kontoret er ≥160 mmHg, forutsatt at behandlingen tolereres godt.

Hvor lavt skal systolisk blodtrykk senkes?

Behandlingsmål har vært gjenstand for omfattende diskusjoner i mange år. Et sentralt diskusjonspunkt er balansen mellom potensielle fordeler veid opp mot potensielle skader eller bivirkninger. Derfor anbefaler de europeiske retningslinjene et målområde. Dokumentasjonen tyder sterkt på at å senke kontormålt systolisk blodtrykk <140 mmHg er gunstig for alle pasientgrupper, inklusiv spreke eldre pasienter (Figur 5). Det er også dokumentasjon for at et systolisk blodtrykksmål ned mot 130 mmHg for de fleste pasienter, hvis det tolereres. Et lavere systolisk blodtrykksmål (<130 mmHg) synes også gunstig, sålenge det er godt tolerert, for ytterligere å redusere risikoen for hjerneslag. Det foreligger ingen god evidens for å senke blodtrykket til <120/70 mmHg.

Blodtrykksmål hos eldre og gamle pasienter

Som diskutert ovenfor, vil selvhjulpenhet, skrøpelighet og komorbiditeter påvirke behandlingsbeslutninger, til en viss grad hos eldre (≥65 år) og spesielt hos gamle (≥80 år) pasienter. Mål for kontormålt systolisk blodtrykk etter oppstart av behandling for alle pasienter i alderen ≥65 år er <140 mmHg, men vanligvis ikke <130 mmHg (Figur 5). Dette nivået er lavere enn anført i tidligere retningslinjer og kan ikke oppnås hos alle eldre pasienter. Enhver blodtrykkssenkning mot dette målet vil sannsynligvis være gunstig forutsatt at behandlingen tolereres godt. Det er viktig å måle stående blodtrykk særlig hos gamle pasienter fordi ortostatisme med svimmelhet i stående stilling kan begrense muligheten for medikamentell behandling.

Blodtrykksmål hos pasienter med diabetes og/eller kronisk nyresykdom

Behandlingsmålene for blodtrykk hos pasienter med diabetes eller nyresykdom har variert i tidligere retningslinjer på grunn av noe motstridende resultater fra store randomiserte studier og metaanalyser. Ved diabetes anbefales systolisk blodtrykksmål <140 mmHg og ned mot 130 mmHg, som for alle andre pasientgrupper (Figur 5). Senkning av blodtrykk <130 mmHg kan, for de som tåler det, redusere risikoen for hjerneslag ytterligere. Systolisk blodtrykk bør ikke senkes under 120 mmHg, og stående blodtrykk bør måles. For pasienter med kronisk nyresykdom anbefaler retningslinjene at målet er <140 mmHg, men ikke <130 mmHg (Figur 5). Det er riktignok noe delte oppfatninger og enkelte retningslinjer anbefaler <130 mmHg, spesielt ved proteinurisk kronisk nyresykdom.

Hvor lavt skal diastolisk blodtrykk senkes?

Det optimale målet for diastolisk blodtrykk er ikke definert like tydelig, men et diastolisk blodtrykksmål på <80 mmHg anbefales (Figur 5). Noen pasienter med stive arterier og isolert systolisk hypertensjon kan ofte ha diastolisk blodtrykk under dette målet. Disse er høyrisikopasienter, og lavt diastolisk blodtrykk bør ikke motvirke behandling av det forhøyede systoliske blodtrykk til det anbefalte målet, så lenge behandlingen tolereres godt. Noen studier viser endog at det diastoliske blodtrykket stiger, som uttrykk for bedring i arteriefunksjonen.

Behovet for å gjøre det bedre med blodtrykkskontroll på lang sikt

Det er et stort behov for å bedre blodtrykkskontrollratene. Til tross for den overveldende dokumentasjonen på behandlingsnytten, oppnår <50% av pasientene med behandlet hypertensjon et systolisk blodtrykksmål <140 mmHg. Norsk Hjerteinfarktregister viste at hypertensjon i 2019 fortsatt var den vanligste risikofaktor blant pasienter med hjerteinfarkt (funnet hos 50%). Treghet hos legen (inertia, utilstrekkelig opptitrering av behandlingen, spesielt fra monoterapi) og utilstrekkelig pasientetterlevelse av behandlingen (dårlig adherence, spesielt ved flere piller) er de viktigste faktorene som svekker blodtrykkskontroll. Hvis en hypertoniker har påvist venstre ventrikkelhypertrofi (EKG eller ekkokardiografi), bør pasienten følges for normalisering av blodtrykket (Figur 6). Også hypertonikere med diabetes bør følges tett. Det samme gjelder ved kronisk nyresykdom eller proteinuri (Figur 6). Ekkokardiografi, eGFR og albuminuri er undersøkelser som bør gjentas.

Start behandling hos de fleste pasienter med to medikamenter

Monoterapi er vanligvis utilstrekkelig behandling av høyt blodtrykk. Retningslinjene fra 2018 anbefalte for første gang at de fleste pasienter med hypertensjon bør starte med en kombinasjon av to medikamenter (Figur 7). En slik tilnærming vil forbedre effektiviteten av initial blodtrykkssenkning og -kontroll, og vil tolereres godt av de aller fleste pasientene. Unntakene er hos pasienter med lett forhøyet blodtrykk nær det anbefalte målet, som kan oppnå dette målet med ett enkelt legemiddel, og hos skrøpelige eller gamle, der en mildere reduksjon av blodtrykket kan være ønskelig.

En strategi for enkeltpillekombinasjon for å behandle høyt blodtrykk

Etterlevelse ved langtidsbehandling med blodtrykkssenkende medikamenter, persistence, er oppfattet som viktigste forklaring på grad av blodtrykkskontroll. Det er dokumentert en direkte sammenheng mellom antall blodtrykkssenkende piller og dårlig etterlevelse av medikamentell behandling. Videre har kombinasjonstabletter vist seg å forbedre etterlevelse av behandlingen. Dette er nå den foretrukne strategien med initial to-medikament kombinasjonsbehandling av hypertensjon, og senere en tre-medikament kombinasjonsterapi når det er nødvendig (Figur 7). Dette vil gi god blodtrykkskontroll hos de fleste pasienter med en enkelt pille, og redusere tiden til blodtrykkskontroll.

En forenklet algoritme for medikamentell behandling

Retningslinjene fra 2018 anbefaler en kombinasjon med en angiotensin converting enzyme (ACE)-hemmer eller angiotensinreseptorblokker (ARB) med kalsiumantagonist eller tiazid/ tiazid-lignende vanndrivende medikament som initial behandling for de fleste pasientene (Figur 7). For de som trenger tre legemidler, anbefaler retningslinjene en kombinasjon av en ACE-hemmer eller ARB med en kalsiumantagonist og et tiazid/tiazidlignende vanndrivende medikament (Figur 7). Retningslinjene anbefaler at beta-adrenerge reseptorantagonister (betablokkere) brukes når det er en spesifikk indikasjon for bruken (typisk angina pectoris, post-myokardinfarkt, hjertesvikt, eller når det er nødvendig med hjertefrekvenskontroll <80 slag/ min eller i forbindelse med svangerskap eller annen spesifikk indikasjon).

Hypertensjon i svangerskapet

Hos kvinner med høyt blodtrykk som planlegger graviditet, bør ACE-hemmer eller ARB og diuretika unngås. De foretrukne medisinene for å senke blodtrykket, om nødvendig, inkluderer alfa-metyldopa, labetalol, beta-blokker eller kalsiumantagonist. De samme medikamentene er egnet hvis blodtrykkssenkning er nødvendig hos gravide kvinner. ACE-hemmer eller ARB skal ikke brukes til gravide kvinner pga. mulig teratogen effekt.

Er det en rolle for devicebehandling av hypertensjon?

En rekke device-baserte intervensjoner, inklusive renal denervering (RDN) og baroreseptor aktiverende terapi (BAT), er utviklet og studert for behandling av hypertensjon. Hittil har ikke resultatene fra disse studiene gitt tilstrekkelig dokumentasjon til å anbefale rutinemessig bruk. Følgelig anbefales ikke slike metoder for behandling av hypertensjon. Kliniske studier må her avklare deres sikkerhet og effekt.

Statinbehandling hos hypertensive pasienter

Hos hypertensive pasienter med hjerte- og karrisiko, inkludert de med etablert hjerte- og karsykdom, vil blodtrykkssenkning alene ikke redusere risikoen optimalt. Disse pasientene vil også ha nytte av statinbehandling, som kan redusere risikoen ytterligere, for hjerteinfarkt med omtrent en tredjedel og hjerneslag med omtrent en fjerdedel, også når blodtrykket er kontrollert. For hypertonikere med svært høy kardiovaskulær risiko (Figur 3) anbefaler retningslinjene fra 2018 kolesterolsenkende behandling med mål for LDL-kolesterol < 1,8 mmol/L. Målet er LDL<2,6 mmol/L for de med høy kardiovaskulær risiko og LDL<3,0 mmol/L for de med lav-moderat risiko. Mange flere hypertensive pasienter trenger statin som tilleggsbehandling.

Risikoreduksjon hos hypertensive pasienter med blodplatehemmer

Hos hypertensive pasienter med hjerte- og karrisiko, inkludert de med etablert hjerte- og karsykdom, vil blodtrykkssenkning alene ikke redusere risikoen optimalt. Disse pasientene vil også ha nytte av statinbehandling, som kan redusere risikoen ytterligere, for hjerteinfarkt med omtrent en tredjedel og hjerneslag med omtrent en fjerdedel, også når blodtrykket er kontrollert. For hypertonikere med svært høy kardiovaskulær risiko (Figur 3) anbefaler retningslinjene fra 2018 kolesterolsenkende behandling med mål for LDL-kolesterol < 1,8 mmol/L. Målet er LDL<2,6 mmol/L for de med høy kardiovaskulær risiko og LDL<3,0 mmol/L for de med lav-moderat risiko. Mange flere hypertensive pasienter trenger statin som tilleggsbehandling.

Vurdering

ESC/ESH-anbefalingene er praktiske, sikre og velbegrunnet ut fra de forskningsresultatene som foreligger. De er i høy grad kompatible med de gjeldende nasjonale faglige retningslinjer om hypertensjon i Norge (Forebygging av hjerte- og karsykdom – Helsedirektoratet). Enkelte andre retningslinjer spesielt fra USA (ACC/AHA 2017) og internasjonalt (ISH 2020, KDIGO 2021) har mer intensive behandlingsmål. Disse er sterkt påvirket av den kontroversielle SPRINT-studien, og er ikke tilstrekkelig i tråd med våre nasjonale retningslinjer om hypertensjon. Den amerikanske SPRINT-studien er kontroversiell fordi studien er basert på såkalt «unattended» blodtrykk, som systolisk er 10-15 mmHg lavere enn det blodtrykket som måles ved vanlig standardisert blodtrykksmåling under en studiekonsultasjon. Vi har presisert dette i noen av figurene ovenfor (Figur 2 og Figur 4).

Litteratur

• Willliams B, Mancia G, Spiering W, et al. 20018 Practice Guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. Blood Press 2018; 27: 314-40. doi: 10.1080/08037051.2018.1527177
• Willliams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018; 39: 3021-104. doi: 10.1093/ eurheartj/ehy339
• Willliams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2018; 36: 1953-2041. doi: 10.1097/HJH.0000000000001940

Nedsatt medikamentetterlevelse sees ofte ved antatt terapiresistent hypertensjon, og det kommer stadig nye og mer effektive metoder for oppfølging av medikamentetterlevelse. Likevel oppnås ikke målblodtrykk. Årsakene kan være sammensatte, og det er behandlerens oppgave å utforske disse.

*Sondre Heimark; PhD-stipendiat og lege i spesialisering, Universitetet i Oslo og Nyremedisinsk avdeling, OUS Ullevål.
*Julian Eek Mariampillai; lege i spesialisering, Medisinsk klinikk, Lovisenberg Diakonale Sykehus.
Anne Cecilie K. Larstorp; overlege, PhD og førsteamanuensis, Avdeling for medisinsk biokjemi, OUS Ullevål og Universitetet i Oslo.
Fadl Elmula M. Fadl Elmula; overlege og PhD, Akuttmedisinsk avdeling, OUS Ullevål.
Per Nortvedt; prof. em., Senter for medisinsk etikk, Universitetet i Oslo.
Aud Høieggen; overlege, dr. med. og førsteamanuensis, Nyremedisinsk avdeling, OUS Ullevål og Universitetet i Oslo.
*Begge er førsteforfattere og har bidratt like mye til manuskriptet.

Terapiresistent hypertensjon (TRH) er en utfordring for leger og utgjør en betydelig kardiovaskulær risiko for pasienten. TRH er definert som manglende blodtrykkskontroll ved bruk av minst tre ulike antihypertensive medikamenter i høyeste anbefalte og tolererte doser, hvorav ett er et diuretikum (1). I det siste har det vært stort fokus på tilstanden grunnet nye potensielle behandlingsmodaliteter, eksempelvis renal sympatisk denervering (RDN) og barorefleks-stimulering (2). Ved grundig utredning av pasienter ser man likevel at manglende etterlevelse til foreskreven medikamentell behandling er en av de viktigste årsakene til manglende blodtrykkskontroll (3, 4). Foreløpig har man ikke kunnet demonstrere at invasiv behandling som RDN, er bedre enn optimalisert blodtrykksbehandling hverken på kort (5) eller lengre sikt (6).

Årsaker til antatt terapiresistent hypertensjon

Man bør også vurdere om det foreligger sekundær hypertensjon ved manglende oppnåelse av målblodtrykk. Tabell 1 gir en oversikt over forhold som bør lede til mistanke om sekundær hypertensjon, mens de vanligste årsaker til sekundær hypertensjon er angitt i Tabell 2.

Vi fant i Oslo RDN-studien at bare en tredjedel av pasientene hadde reell TRH, et materiale som omfattet pasienter henvist til tredjelinjebehandling med antatt terapiresistent hypertensjon. Hovedårsaken til terapiresistens var ofte nedsatt medikamentetterlevelse (32 %), etterfulgt av sekundær hypertensjon (30 %) (7). Dette viser at grundig utredning som inkluderer metoder for å avdekke manglende medikamentetterlevelse er viktig for å skille antatt TRH fra ekte TRH (Figur 1). Vi har tidligere presentert en oversikt over metoder som kan anvendes for å avdekke og monitorere graden av medikamentetterlevelse hos hypertensive pasienter (8). Metodene har vist seg effektive til å avdekke manglende etterlevelse og kan forhåpentligvis også føre til reduksjon i blodtrykk (4, 9).

Utfordringer i utredningen og behandlingen ved manglende medikamentetterlevelse

En av metodene som har vist seg mest effektive i kliniske studier, er terapeutisk medikamentmonitorering basert på serum- eller urinkonsentrasjonsmålinger av blodtrykksmedisiner eller deres metabolitter. Serumkonsentrasjonsmålinger gir det mest nøyaktige bildet, ettersom man her kan differensiere mellom delvis og fullstendig manglende etterlevelse. Likevel er dette bare et øyeblikksbilde og metoden tar ikke høyde for andre årsaker til lave konsentrasjonsmålinger, som nedsatt absorbsjon eller endret metabolisme ved genetiske forskjeller eller interaksjoner med andre legemidler. Til sammenligning er konsentrasjonsmålinger i urin gjerne beheftet med svakheter som et kategorisk ja/nei-svar på om et legemiddel er til stede eller ikke, og har større usikkerhet knyttet til resultatet på grunn av variasjoner i ekskresjon av medikament eller metabolitt i urin.

I flere av studiene vedrørende terapeutisk medikamentmonitorering var ikke pasientene informerte om målingene. I vanlig pasientbehandling bør man velge en annen fremgangsmåte. Bruk av konsentrasjonsmålinger må avtales og diskuteres med pasienten på forhånd, eventuelt uten at man forteller akkurat når i oppfølgingen det vil bli gjort. Man kan anta at den blodtrykkssenkende effekten av å innføre terapeutisk medikamentmonitorering vil tape seg over tid. Dette som følge av at pasientene tar medisinene sine i dagene før eller kun på konsultasjonsdagen, såkalt «white coat adherence» eller kontoretterlevelse. Rutinemessige konsentrasjonsmålinger er ikke implementert i klinisk praksis for antihypertensive medikamenter, da metoden foreløpig har begrenset tilgjengelighet i Norge og resultater fra randomiserte, kontrollerte kliniske studier ikke foreligger.

Det er alltid årsaker til nedsatt medikamentetterlevelse, og det er behandlerens oppgave å utforske disse

Direkte observert terapi (DOT) er også en mulig metode for å møte utfordringene ved manglende medikamentetterlevelse. I motsetning til i behandlingen av eksempelvis allmennfarlige smittsomme sykdommer eller visse psykiatriske lidelser, er pålagt DOT etisk uakseptabelt som verktøy i langvarig behandling av hypertensjon. Det kunne derimot forbeholdes utredning av antatt TRH, utføres i kombinasjon med 24-timers ambulatorisk blodtrykksmåling, samt i forbindelse med eventuelle senere medikamentjusteringer, hos godt informerte og samtykkende pasienter.

En sentral utfordring i behandlingen av pasienter med alvorlig hypertensjon er balansegangen mellom legens oppfordring til pasienten om å følge foreskrevet behandling, samtidig som pasientens autonomi blir ivaretatt på en respektfull måte. Fokus bør her være på pasientenes selvbestemmelsesrett og rett til informasjon om egen tilstand og behandling, samt mulige utfall og bivirkninger. Pasientopplæring og informasjon er tidkrevende arbeid som ofte må gjentas i behandlingsforløpet. Likefullt er det en viktig del av hypertensjonsbehandlingen, for å forsøke å få pasienter til å forstå at relativt enkle grep kan redusere risiko for senere alvorlig sykdom betraktelig.

Årsaker til nedsatt medikamentetterlevelse

Lege og pasient må diskutere forhold ved behandlingen som synes utfordrende. Dette kan være bivirkninger som pasienten oppfatter som urimelig begrensende i forhold til den effekten som kan forventes av behandlingen, eller enklere, praktiske utfordringer knyttet til administreringen av medikamentene. Aspekter knyttet til nedsatt medikamentetterlevelse er illustrert i Figur 2. I studiesammenheng ser man økt medikamentetterlevelse der samtale mellom behandler og pasient omkring etterlevelse og utfordringer knyttet til medikamentinntak har vært en del av oppfølgingen (4). Det er alltid årsaker til nedsatt medikamentetterlevelse, og det er behandlerens oppgave å utforske disse. Slik kan man velge medikamenter med minst hemmende bivirkningsprofil og kombinasjoner som går godt sammen og har komplementære mer enn additive effekter. Faste kombinasjonspreparater bedrer etterlevelse (10), og man bør unngå å dosere mer enn én gang daglig dersom det er mulig. Vi bør tilstrebe å individualisere behandlingen til det beste for våre pasienter og ikke behandle etter forestillingen om at «one size fits all».

Bruk av dosetter, elektroniske påminnelser og andre hjelpemidler kan hjelpe pasienter å huske å ta medisinen og oppmuntre til å ta den, kanskje særlig der glemsomhet mistenkes å være en årsak til manglende medikamentetterlevelse. Studier av pasienters oppfattelse av medikamenter (beliefs about medicine) viser ofte at dårlig etterlevelse er assosiert med manglende tro på nødvendigheten av medikamentene, samt høy grad av bekymring vedrørende bruk av medikamenter (11). Derfor kan målrettet samtale og informasjon om nytteverdi og risiko ved medikamentene være nyttig. En tverrfaglig tilnærming hvor farmasøyter inkluderes i pasientinformeringen er hensiktsmessig, og bør nok i større grad benyttes.

I forlengelsen av at pasienten er involvert i behandlingsvalg, kan strategier som medfører større eierskap til og kontroll over behandlingen være viktige. Opplæring av pasienter i hjemmekontroll av blodtrykk har vist både bedret etterlevelse og bedret blodtrykkskontroll (12) og bør sannsynligvis brukes mer. I Oslo har pasienter nå anledning til å låne apparater til hjemmebruk via Hjelpemiddelsentralen.

I behandlingen av pasienter er det nødvendig at legen årvåkent følger utviklingen av pasientens blodtrykk og evaluerer behandlingen. Det viser seg at en stor andel av pasienter med ukontrollert hypertensjon ikke har adekvat medikamentell behandling, og dosejustering eller tillegg av medikamenter er nødvendige for å oppnå blodtrykkskontroll. Slik behandlingstreghet (treatment inertia) har vist seg å være en viktig årsak til at pasienter går med et vedvarende forhøyet blodtrykk, selv i store randomiserte studier (13).

Hvor lenge skal man følge pasienter med nedsatt medikamentetterlevelse?

Utredning, behandling og oppfølging av pasienter med hypertensjon opptar mye tid og ressurser. Dersom man skal vurdere å avvikle oppfølging av pasienter som har nedsatt eller dårlig medikamentetterlevelse, er det nødvendig å forsikre seg om at manglende etterlevelse virkelig foreligger. Alle rimelige forsøk på å bedre etterlevelse og senke blodtrykket bør ha vært forsøkt. Å stoppe oppfølgningen må skje med pasientens velinformerte samtykke og av samtykkekompetente pasienter. Det bør ikke foreligger hindring mot at pasienten kan ombestemmelse seg og på nytt kan kontakte behandler. At pasienter ikke følger opp anbefalt behandling er ikke nytt og vil nok også være en utfordring i uoverskuelig fremtid. Problemstillingen kan sammenfattes til et spørsmål om hvor grensen går mellom legens plikt til å sikre pasienten god helse og pasientens ansvar for egen helse.

Referanser:

1. Kjeldsen SE, Narkiewicz K, Burnier M, Oparil S. 2018 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension. Blood Press. 2018;27:313.
2. Mahfoud F, Schlaich MP, Lobo MD. Device therapy of hypertension. Circ Res. 2021;128:1080-99.
3. Persu A, Jin Y, Baelen M, Vink E, Verloop WL, Schmidt B, et al. Eligibility for renal denervation: experience at 11 European expert centers. Hypertension. 2014;63:1319- 25.
4. Brinker S, Pandey A, Ayers C, Price A, Raheja P, Arbique D, et al. Therapeutic drug monitoring facilitates blood pressure control in resistant hypertension. J Am Coll Cardiol. 2014;63:834-5.
5. Fadl Elmula FE, Hoffmann P, Larstorp AC, Fossum E, Brekke M, Kjeldsen SE, et al. Adjusted drug treatment is superior to renal sympathetic denervation in patients with true treatment-resistant hypertension. Hypertension. 2014;63:991-9.
6. Bergland OU, Søraas CL, Larstorp ACK, Halvorsen LV, Hjørnholm U, Hoffman P, et al. The randomised Oslo study of renal denervation vs. antihypertensive drug adjustments: efficacy and safety through 7 years of follow-up. Blood Press. 2021;30:41-50.
7. Heimark S, Eskås PA, Mariampillai JE, Larstorp AC, Høieggen A, Fadl Elmula FE. Tertiary work-up of apparent treatment-resistant hypertension. Blood Press. 2016;25:312-8.
8. Eskås PA, Heimark S, Mariampillai JE, Larstorp AC, Fadl Elmula FE, Høieggen A. Adherence to medication and drug monitoring in apparent treatment-resistant hypertension. Blood Press. 2016;25:199-205.
9. Gupta P, Patel P, Štrauch B, Lai FY, Akbarov A, Gulsin GS, et al. Biochemical screening for nonadherence is associated with blood pressure reduction and improvement in adherence. Hypertension. 2017;70:1042-8.
10. Gottwald-Hostalek U, Sun N, Barho C, Hildemann S. Management of hypertension with a fixed-dose (singlepill) combination of bisoprolol and amlodipine. Clin Pharmacol Drug Dev. 2017;6:9-18.
11. Horne R, Weinman J. Patients’ beliefs about prescribed medicines and their role in adherence to treatment in chronic physical illness. J Psychosom Res. 1999;47:555- 67.
12. Parati G, Stergiou G, Asmar R et al. on behalf of the ESH Working Group on Blood Pressure Monitoring. European Society of Hypertension guidelines for blood pressure monitoring at home: a summary report of the Second International Consensus Conference on Home Blood Pressure Monitoring. J Hypertens. 2008;26:1505–30.
13. Kjeldsen SE, Julius S, Dahlof B, Weber MA. Physician (investigator) inertia in apparent treatment-resistant hypertension – insights from large randomized clinical trials. Lennart Hansson Memorial Lecture. Blood Press. 2015;24:1-6.

Alle medikamenter som bedrer prognosen ved hjertesvikt senker også blodtrykket. Dette forenkler behandlingen av hjertesvikt hos pasienter med hypertensjon, og omvendt, behandlingen av hypertensjon hos pasienter med hjertesvikt. Studiene av hjertesviktpasienter og omfattende data fra hypertensjonsforskningen tyder på at samme behandling er effektiv ved hjertesvikt med bevart («preserved») ejeksjonsfraksjon (HFpEF) som hos pasienter med redusert ejeksjons ejeksjonsfraksjon (HFrEF).

Sverre E. Kjeldsen, prof. em. Hjerteavdelingen, OUS Ullevål og Universitetet i Oslo
Thomas von Lueder, dr. med., spesialist i hjertesykdommer, Økern hjertesenter
Eva Gerdts, prof. Klinisk institutt 2, Universitetet i Bergen og Hjerteavdelingen, Haukeland Universitetssykehus
Otto Smiseth, prof. Kardiologisk avd., OUS Rikshospitalet og Universitetet i Oslo

Hypertensjon er den vanligste årsaken til hjertesvikt (1). Dette inkluderer at hypertensjon er risikofaktor også for andre mer direkte årsaker til hjertesvikt, slik som koronarsykdom med iskemi og hjerteinfarkt, atrieflimmer, aortastenose og type-2 diabetes, der det oftest foreligger hypertensjon. Hypertensjon kan isolert føre til hjertesvikt via konsentrisk hypertrofi, det vil si økt venstre ventrikkelmasse med liten kavitet, eller eksentrisk hypertrofi der kaviteten øker i en dilaterende venstre ventrikkel.

Ved konsentrisk hypertrofi (Figur 1) foreligger det oftest en stiv, lite ettergivelig venstre ventrikkel med myocytt-hypertrofi og økt mengde kollagen som medfører diastolisk dysfunksjon med nedsatt fylning og forhøyet endediastolisk trykk. Slagvolumet er noen ganger også redusert, hvis hypertrofien har medført redusert endediastolisk volum eller hjertet har nedsatt kontraksjon i lengdeaksen. Med andre ord har disse hjertene oftest nedsatt systolisk myokardfunksjon i tillegg til diastolisk dysfunksjon, selv om den velkjente ejeksjonsfraksjon (EF) er bevart eller sågar høynormal.

Ved ventrikkeldilatasjon (såkalt eksentrisk hypertrofi) sees oftest systolisk dysfunksjon, med unormal fylning av ventrikkelen i diastolen og økt endediastolisk trykk (2). I flere tiår har man brukt EF for nærmere å karakterisere hjertesvikt subtyper. Bruk av EF tillot for første gang en grov inndeling i «sviktende hjerter» med redusert EF («heart failure with reduced EF», HFrEF) og hjertesvikt med bevart («preserved») ejeksjonsfraksjon (HFpEF). Den skandinaviske CONSENSUS-studien (3) inkluderte ikke-selekterte hjertesviktpasienter og viste for første gang den betydelige kliniske gevinsten av angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hemmere ved alvorlig hjertesvikt. Påfølgende studier, SOLVD, SAVE og flere, inkluderte HFrEF pasienter, sannsynligvis fordi redusert EF ble oppfattet som visuelt overbevisende og intuitivt riktig for forskerne. Behandlingseffektene av ACE-hemmer og andre medikamenter har vært så betydelige at det senere har vært svært vanskelig å få gjort tilsvarende placebo-kontrollerte studier ved HFpEF.

(RAS)-blokkere/ angiotensinreseptor- neprilysin-inhibitor (ARNi), betablokkere, mineralokortikoidreseptor- antagonister (MRA) og nå også natrium-glukose co-tranporter-2 (SGLT-2)-hemmere er sentrale medikamenter ved hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon. Det har blitt gjennomført en håndfull randomiserte studier av HFpEF pasienter og ved kritisk gjennomgang av disse (4) er vi av den oppfatning at behandlingsprinsipper (Tabell 1) for hypertensiv hjertesvikt burde være lik for pasienter uavhengig av om de har redusert eller bevart EF. Noen få pasienter har mer spesielle årsaker til hjertesvikt slik som amyloidose eller andre sjeldne genetiske kardiomyopatier og avleiringssykdommer, der de fleste hjertesviktmedikamentene verken bedrer symptomer eller overlevelse.

Behandlingsmålene hos hjertesviktpasienter med hypertensjon er normalisering av blodtrykket, bedring av livskvaliteten og livsforlengende effekt. Prognosen er i utgangspunktet svært alvorlig fra det øyeblikk diagnosen hjertesvikt stilles, men med tett oppfølgning og bruk av de dokumenterte medikamentklassene, bedres livsutsiktene betydelig.

Blokkér renin-angiotensinsystemet ved hjertesvikt!

Blokkering av renin-angiotensin-systemet (RAS) med ACE-hemmer eller angiotensin reseptorblokker (ARB), bør som hovedregel foreskrives til alle pasienter som har hypertensjon og hjertesvikt. Det finnes mange relativt likeverdige alternativer i begge medikamentklasser. Man bør tilstrebe å bruke preparater som har vært dokumentert i randomiserte kliniske forsøk. Dosen vurderes avhengig av toleranse og at pasientene også må tåle flere andre livsforlengende medikamenter som alle senker blodtrykket. Det nedre blodtrykket som pasientene tåler begrenses av nyrefunksjon og ortostatiske plager. Behandling med ACE-hemmer er meget godt dokumentert i å redusere behovet for sykehusinnleggelse, bedre funksjonsklasse og forlenge liv hos pasienter med HFrEF. ACEhemmer var tilgjengelig fra tidlig 1980-tallet, og i 10-15 år før ARB. ACE-hemmere er derfor førstevalg ved HFrEF, men erstattes av ARB ved bivirkninger som tørrhoste, eller mer alvorlig, angioødem pga. redusert nedbrytning av bradykinin. Dosering må ta hensyn til lever- og nyrefunksjon samt pasientens alder. Utover den blodtrykkssenkende virkning, så vil behandling med RAS-blokker motvirke fortsatt venstre ventrikkeldilatasjon og bedre bevare systolisk og diastolisk funksjon. Slike morfologiske endringer under behandling er assosiert med bedre prognose.

ACE-hemmere har vært undersøkt i en relativt liten studie ved HFpEF, der 852 pasienter ble randomisert til perindopril vs. placebo (5). En interimsanalyse etter 1 år viste redusert sykehusinnleggelse og grensesignifikant reduksjon i det primære endepunktet. På dette tidspunkt vedtok styringskomiteen å stoppe inklusjonen av pasienter og i praksis oppgi studien fordi mer enn en tredjedel av pasientene inklusive i placebo-gruppen fikk aktiv behandling med ACE-hemmer utenom protokollen. Studien viste forebyggende effekt på sykehusinnleggelse blant pasienter med HFpEF, og bør vurderes som «positiv».

ARB ble grundigere undersøkt ved HFpEF med candesartan i CHARMstudien og irbesartan i I-PRESERVE. Begge studier var preget av massiv bruk av andre hjertesviktmedisiner inklusive RAS-blokker, betablokker og aldosteron-antagonist og hadde derfor svak statistisk styrke. Begge studiene viste grensesignifikante resultater til fordel for ARB versus placebo. I ettertid har imidlertid begge studiene blitt re-analysert, CHARM med «repeat-event» analyse (6) og I-PRESERVE med justering for vanlige baseline variabler (7). I begge tilfelle viste resultatene en klar statistisk signifikans til fordel for ARB. Det er ikke ideelt å basere seg på retrospektive analyser. Men i lys av de omfattende studietekniske svakhetene i begge studier, er det etter vår mening viktig å benytte de tilleggsfunn som er publisert av de opprinnelige forskerne. Behandling med både candesartan og irbesartan reduserer altså sykehusinnleggelse og død hos pasienter med HFpEF hvorav de aller fleste hadde hypertensjon.

I tillegg er kronisk nyresvikt og diabetes mellitus vanlige komorbiditeter hos pasienter med HFpEF, og RAS-blokade er godt dokumentert å redusere albuminuri og forsinke progresjonen av diabetisk og ikke-diabetisk nyresvikt.

Kan angiotensin-reseptorneprilysin- inhibitor (ARNi) erstatte RAS-blokker?

Første angiotensinreceptor- neprilysin-inhibitor (ARNi, sakubitril-valsartan) kombinerer neprilysin hemmeren sakubitril og ARB valsartan. Dette er det hittil mest potente blodtrykkssenkende medikament og ble først testet klinisk på hypertonikere. Sakubitril-valsartan har imidlertid ikke blitt testet i kliniske hypertensjonsrelaterte endepunktstudier (fase 3) og er ikke godkjent for bruk på indikasjonen hypertensjon; kun på indikasjonen HFrEF. Aktuelle pasienter må være hemodynamisk stabile uten hypotensjon for å tolerere behandlingen. Sakubitril-valsartan har vist redusert behov for sykehusinnleggelse og livsforlengende effekt ved HFrEF sammenlignet med ACE-hemmeren enalapril (8). Ved hjertesvikt med bevart EF (HFpEF) ble sakubitril-valsartan sammenliknet med valsartan i PARAGON (9) og viste grensesignifikante effekter. Vel å merke anså man det uetisk å bruke placebo som komparator. Sakubitril-valsartan er nå godkjent av legemiddelmyndighetene i USA (FDA) som behandling ved HFpEF. Slik som ved andre randomiserte studier ved HFpEF, hadde nær alle studiedeltakerne hypertensjon og pasientene sto på omfattende medikasjon i henhold til dagens standard. Sakubitrilvalsartan fremstår derfor som et like godt og trolig bedre alternativ enn ACE-hemmer eller ARB ved alle former for hypertensiv hjertesvikt uavhengig av EF. Det synes spesielt hensiktsmessig å anvende ARNi når blodtrykket er forhøyet. Mange hjertesviktpasienter har nedsatt nyrefunksjon og ARNi utøver en sterkere nyrebeskyttende effekt sammenlignet med konvensjonelle RAS-blokkere (10).

Bruk av diuretika – for væskebalansen

Bruk av tiazid anbefales i den nåværende algoritmen for blodtrykkskontroll ved hypertensjon, vanligvis for å potensere den blodtrykkssenkende effekten av ACE-hemmer og ARB, og sikre blodtrykkskontroll. Tiazid foreskrives derfor nesten alltid som 12,5 eller 25 mg i kombinasjonspreparat med RAS-blokker, en behandling som også kan være hensiktsmessig hos hjertesviktpasienter uten utpreget væskeretensjon. Sløyfediuretika (furosemid, bumetanid) brukes etter klinisk vurdering ved tegn på væskeoverskudd, særlig hos pasient med redusert nyrefunksjon. En forbigående intensivert bruk av diuretika hos hjertesviktpasienter, vanligvis sløyfediuretika, er ofte nødvendig for å håndtere symptomer relatert til overhydrering og for å unngå sykehusinnleggelse. På sikt brukes doser som holder pasientene i normal væskebalanse, og ved kronisk nyresvikt kreves ofte høyere doser. Under nøye vektkontroll kan mange pasienter selv regulere dosen av loop-diuretika.

Hovedprinsippet i medikamentell behandling av hjertesvikt hos pasienter med hypertensjon er å kombinere tolerable doser av alle livsforlengende medikamentregimer

Behandling med betablokkere

De felles retningslinjene fra den europeiske hjerteforeningen (ESC) og den europeiske hypertensjonsforeningen (ESH) av 2018 anbefaler betablokkere på ethvert behandlingstrinn for hypertensjon når det er en spesifikk indikasjon. Hjertesviktpasienter har betydelig økt sympatisk nerveaktivitet og sirkulerende plasma noradrenalin predikerte sykehusinnleggelse for hjertesvikt og mortalitet hos pasienter med lav EF, men uten klinisk hjertesvikt ved studiestart (SOLVD PREVENTION) (11). Med betablokker oppnås de samme fordeler inklusive livsforlengende effekter som ved bruk av RAS-blokker. Dette er vist med beta-1 selektive metoprolol og bisoprolol og beta-1 selektiv med vasodilaterende egenskaper som nebivolol, og for carvedilol som er ikke selektiv, men vasodilaterende. Som for RAS-blokkere hviler dokumentasjonen i stor grad på studier av HFrEF pasienter. Men én stor placebokontrollert studie av nebivolol (SENIORS) hos eldre inkluderte ikke-selekterte hjertesviktpasienter (12), og en prespesifisert sub-gruppe analyse viste livsforlengende effekt uavhengig av EF. I klinisk praksis behandles derfor de fleste hjertesviktpasienter med betablokker om EF er redusert eller normal.

I tillegg har en forhøyet hjertefrekvens vært assosiert med sykelighet og dødelighet i utallige studier av hypertonikere, og en hjertefrekvens høyere enn 80 slag per minutt er inkludert i gjeldende 2018 ESC/ESH retningslinjer som en variabel som øker kardiovaskulær risiko. Følgelig kan betablokkere kombineres med de andre store legemiddelklassene for blodtrykkskontroll og hjertesviktbehandling hos HFpEF-pasienter, spesielt ved puls høyere enn 80 slag per minutt og andre kardiale indikasjoner, for eksempel angina pectoris, post-myokardinfarkt eller arytmier, eller atrieflimmer som krever hjertefrekvenskontroll. I de randomiserte HFpEF studiene, som vi vurderte for effekt på sykehusinnleggelse og død (4), ble betablokkere gitt til 55-80% av pasientene på klinisk indikasjon.

Mineralokortikoid reseptor antagonist (aldosteronantagonister)

Det har ikke vært gjennomført noen morbiditets- eller mortalitetsstudie med mineralokortikoidreseptorantagonist (MRA) ved hypertensjon uten hjertesvikt. Likevel anbefaler ESC/ESH guidelines av 2018 bruk av lavdose spironolakton som 4. medikament hos pasienter med resistent hypertensjon. Studier som RALES, EMPHESUS og EPHESUS har imidlertid dokumentert at spironolakton og eplerenon på toppen av RAS-blokker og beta-blokker reduserer sykehusinnleggelse og forlenger liv hos HFrEF pasienter, og man ekstrapolerer derfor til hypertensjon som er vanskelig å kontrollere og som innebærer høy risiko for å utvikle hjertesvikt. Det er viktig å følge serum kalium som særlig ved kronisk nyresvikt kan bli forhøyet. Nye perorale K+-bindere kan benyttes, slik at livsforlengende behandling med MRA kan kontinueres (såkalt «enabling» terapi).

Effekten av MRA ved HFpEF ble undersøkt i TOPCAT (13). Pasienter i amerikanske land ble inkludert etter sykehusinnleggelse for hjertesvikt i løpet av de siste 12 månedene og på et tidspunkt påvist forhøyet NT-pro- BNP. Denne delen av studien var klart «positiv» ved at spironolakton forebygget sykehusinnleggelse hos HFpEF pasienter. Nylig bestemte FDA derfor å utvide indikasjonen for spironolakton til bruk også hos HFpEF-pasienter. Man har da valgt å basere seg på publisering av den amerikanske delen av studien. FDA så da bort fra den russisk-georgiske delen av studien, der de inkluderte «hjertesviktpasientene» hadde samme hendelsesrate som den friske normalbefolkningen. Denne pasientgruppen ble ikke inkludert på bakgrunn av forhøyet NTproBNP og hadde sannsynligvis lite hjertesvikt. Mange russisk-georgiske studiedeltakere fikk heller aldri sin randomiserte behandling med spironolakton.

Natrium-glukose co-transporter-2 (SGLT2)-hemmere

Hemmere av natrium-glukose co-tranporter-2 (SGLT2-hemmere) har blodtrykkssenkende effekter. Empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, ertugliflozin og nyere sotagliflozin (en kombinert SGLT2- og SGLT1-hemmer) har vist seg å redusere risikoen for hjertesvikt-hendelser hos pasienter med diabetes mellitus, men også hos andre pasienter med etablert kardiovaskulær sykdom eller høy kardiovaskulær risiko (14). Disse medikamentene virker i nyrenes proksimale tubuli og reduserer reopptak av urinsyre og glukose. Mekanismene som underligger den potente gunstige effekten på hjerte, nyrer og blodkar er delvis ukjent. Nye store kliniske endepunktstudier viste redusert dødelighet og sykehusinnleggelse ved HFrEF (med og uten diabetes) og ved kronisk nyresvikt. Medikamentgruppen forventes derfor å ha betydelig nytte også for hypertensive pasienter med diabetes mellitus og HFpEF pga. de blodtrykkssenkende og natriuretiske egenskapene. Den første endepunktstudien med SGLT2-hemmere hos pasienter med HFpEF ble nylig publisert og viste redusert sykehusinnleggelse for hjertesvikt hos både diabetikere og ikke diabetikere (15). Det har vært foreslått at medikamentgruppen kan redusere behovet for diuretika hos mange hjertesvikt pasienter. Resultatene av pågående randomiserte studier vil gi mer dokumentasjon på disse legemidlenes rolle hos pasienter med HFpEF med eller uten diabetes

Oppsummering og konklusjon

Hovedprinsippet i den medikamentelle behandlingen av hjertesvikt hos pasienter med hypertensjon er å kombinere tolerable doser av alle livsforlengende medikamentregimer. Vi mener at det ikke bør spille en vesentlig rolle om pasienter har redusert eller bevart EF. De livsforlengende behandlingsprinsippene er RAS-blokker eller ARNi, betablokker og mineralokortikoid reseptor antagonist. Dessuten brukes diuretika etter behov for å sikre euvolemi. SGLT2-hemmere forebygger sykehusinnleggelse og død hos pasienter med hjertesvikt og redusert EF, og sykehusinnleggelse hos pasienter med hjertesvikt og bevart EF.

Vi skriver «tolerable» doser av alle de livsforlengende medikamentene for å indikere at man bygger opp behandlingen trinnvis hovedsakelig i den rekkefølgen som vi har omtalt medikamentgruppene i denne artikkelen. Hos pasienter som får symptomatisk hypotensjon må man gå langsommere frem, og ved uttalt co-morbiditet og «frailty» med begrenset levetid viser man varsomhet med for omfattende polyfarmasi.

Ettersom alle livsforlengende medikamentelle behandlingsprinsipper ved hjertesvikt virker antihypertensivt, gjenstår sjelden problemet med å få blodtrykket normalisert. Figur 2 og Figur 3 er tatt fra en større konsensusartikkel («position paper» i regi av ESH, den Europeiske Hypertensjonsforeningen) (16) som vi har deltatt i å utvikle; den angir nokså detaljerte anbefalinger om hvordan forholde seg til vedvarende hypertensjon ved hjertesviktbehandling (HFpEF) selv etter at de nevnte livsforlengende behandlingsprinsipper er satt inn og trappet opp. Ved videre behov, vil et eventuelt tillegg av kalsiumantagonist eller alfa-blokker oftest være tilstrekkelig; imidlertid frarådes kalsiumantagonist generelt hos pasienter med redusert EF (HFrEF) pga. negativ inotrop effekt.

Ved kritisk gjennomgang av studiene er vi av den oppfatning at behandlingsprinsipper for hypertensiv hjertesvikt burde være lik for pasienter uavhengig av om de har redusert eller bevart EF

ACEi, angiotensin konverterende enzym hemmer; ARB, angiotensin reseptor blokker; CCB, kalsiumkanalblokker (kalsium blokker); MRA, mineralokortikoid reseptor antagonist; ARNi, angiotensin reseptor neprilysin hemmer; SGLT2, natriumglukose co-transporter-2.

Studieakronymer som ikke er definert i teksten:

• CONSENSUS; cooperative north Scandinavian enalapril survival study
• I-PRESERVE; irbesartan in heart failure with preserved ejection fraction study
• SOLVD; studies of left ventricular dysfunction
• SAVE; survival and ventricular enlargement
• CHARM; candesartan in heart failure assessment of reduction in mortality and morbidity
• PARAGON; prospe
• RALES; randomized aldactone evaluation studyctive comparison of ARNi with arb global outcomes in hf with preserved ejection fraction
• SENIORS; study of the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure
• EMPHESUS; eplerenone in patients with heart failure due to systolic dysfunction complicating acute myocardial infarction
• EPHESUS; eplerenone post-AMI heart failure efficacy and survival study
• TOPCAT; treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist

Referanser:

1. Conrad N, Judge A, Tran J, et al. Temporal trends and patterns in heart failure incidence: a populationbased study of 4 million individuals. Lancet 2018; 391: 572-80.
2. Smiseth OA, Morris DA, Cardim N, et al. Multimodality imaging in patients with heart failure and preserved ejection fraction. An expert consensus document of the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J – Cardiovasc Imaging 2021;22: in press.
3. The CONSENSUS Trial Study Group. Effect of enalapril on mortality in severe heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429- 35.
4. Kjeldsen SE, von Lüder T, Smiseth O, et al. Medical therapies for heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Hypertension 2020;75:23-32.
5. Cleland JG, Tendera M, Adamus J, et al for the PEPCHF Investigators. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006;27:2338-45.
6. Rogers JK, Pocock SJ, McMurray JJ, et al. Analysing recurrent hospitalizations in heart failure: a review of statistical methodology, with application to CHARMPreserved. Eur J Heart Failure 2014;16:33-40.
7. Ferreira JP, Dewan P, Jhund PS, et al. Covariate adjusted reanalysis of the I-Preserve trial. Clin Research Cardiol 2020;109:1358-65.
8. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. for PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Eng J Med 2014;371:993-1004.
9. Solomon SD, McMurray JJV, Anand LS, et al. for the PARAGON-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1609-20.
10. Bodey F, Hopper I, Krum H. Neprilysin inhibitors preserve renal function in heart failure. Int J Cardiol 2015; 179: 329-30.
11. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992;327:685-91.
12. Flather MD, Shibata MC, Coasts AJ, et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26:215-26.
13. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, for the TOPCAT Investigators. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2014;370:1383-92.
14. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. for the EMPAREG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
15. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2107038
16. Kasiakogias A, Agabiti Rosei E, Camafort M, et al. Hypertension and heart failure with preserved ejection fraction. Position paper by the European Society of Hypertension (ESH). J Hypertens 2021;39:1522-45.

IDA-studien er en nasjonal blodtrykksstudie som kartlegger pasienter med hypertensjon og vurderer effekten av persontilpasset og multidisiplinær tilnærming til denne pasientgruppen. Pasienter med ukontrollert hypertensjon på tross av minst to blodtrykkssenkende medikamenter kan delta i studien som inkluderer ut 2021 (www.idastudien.no).

Camilla Lund Søraas, Anne Cecilie Larstorp, Lene V. Halvorsen, Ola U. Bergland, Stine Rognstad, Karl Marius Brobak, Arleen Aune, Eirik Olsen, Sondre Heimark, Ulla Hjørnholm, Vibeke N. Kjær, Rune Mo, Marit Solbu, Eva Gerdts, Mimi Stokke Opdal, Fadl Elmula M. Fadl Elmula, Aud Høieggen, Sverre E. Kjeldsen og Morten Rostrup

Hvorfor skal hypertensjon behandles?

Rundt 40% av den voksne befolkningen har hypertensjon. Hypertensjon er den viktigste modifiserbare risikofaktoren for sykelighet og død i verden [1-3]. Det er veldokumentert at hypertensjon over tid kan forårsake endeorganskade [4,5]. Hypertensjon øker risikoen for kardiovaskulær sykdom, i form av venstre ventrikkelhypertrofi, hjerteinfarkt, hjertesvikt, arytmier/atrieflimmer, aortastenose og plutselig hjertedød. Store og små kar rammes også, med utvikling av aortaaneurisme/-disseksjon, perifer karsykdom og retinopati. Nyrene affiseres med hypertensiv nefrosklerose som medfører progressivt tap av nyrefunksjon, og som i Norge er den vanligste årsaken til kronisk nyresykdom stadium 5 med behov for dialyse og nyretransplantasjon. Cerebrovaskulære komplikasjoner omfatter TIA, hjerneinfarkt og hjerneblødning, samt demensutvikling [6]. Hypertensjonsmediert endeorganskade resulterer i innleggelser, rehabilitering, utredning og legemiddelbruk, som igjen utløser store samfunnskostnader og gir nedsatt livskvalitet for den enkelte. Heldigvis kan disse organskadene i stor grad forebygges og også til en viss grad reverseres ved adekvat blodtrykksbehandling [5]. De fleste pasienter oppnår effektiv blodtrykksreduksjon ved å følge opp livsstilsråd og medikamentell behandling. Når blodtrykket normaliseres ved behandling, reduseres risikoen for å utvikle endeorganskade.

Hvorfor får ikke alle kontroll på blodtrykket til tross for behandling?

Et av hovedspørsmålene i IDAstudien er å utforske årsakene til dårlig blodtrykkskontroll. I henhold til europeiske retningslinjer for hypertensjon bør blodtrykket senkes til under 140/90 mmHg, og helst til under 130/80 mmHg for de fleste yngre enn 65 år [5]. Pasienter som fortsatt har systolisk kontortrykk ≥140 mmHg eller diastolisk kontortrykk ≥90 mmHg tross medikamentell behandling, har ukontrollert hypertensjon. Disse pasientene utgjør over halvparten av pasientene som behandles for hypertensjon [2,3,7]. Ved ukontrollert hypertensjon er det økt risiko for komplikasjoner. Vi vet ikke hvorfor så mange ikke oppnår blodtrykksmålet. Det kan skyldes flere forhold; blant annet at legen unnlater å opptitrere behandlingen tilstrekkelig, sekundær hypertensjon, livsstilsfaktorer, medikamentinteraksjoner, bivirkninger og redusert etterlevelse av behandlingen [5,8]. Vi undersøker dette bredt i en norsk studie, samt kartlegger risikofaktorer, pasientfaktorer og komplikasjoner. Samtidig vurderer vi effekten av en persontilpasset tilnærming til den enkelte pasient.

Målet med IDA-studien er å bidra med ny kunnskap som kan gi bedre blodtrykkskontroll, færre bivirkninger og bedre forståelse av pasientens kunnskap om og holdninger til egen helse og behandling. Dette kan forhåpentligvis medføre færre komplikasjoner og bedre livskvalitet for den enkelte pasient, lavere dødelighet og reduserte samfunnskostnader.

Hva innebærer IDA-studien?

Alle pasienter som deltar får målt kontor- og 24-timers-blodtrykk. Det tas opp en standardisert anamnese inkludert grundig legemiddelliste og bivirkningsgjennomgang. I tillegg tas det blodprøver og urinprøver, og pasientene fyller ut spørreskjemaer. Pasienter med hypertensjon ved døgnmåling utredes for sekundære årsaker til hypertensjon og undersøkes for endeorganskade med EKG, ekkokardiografi og måling av albumin/kreatinin-ratio i urin. Et utvalg av pasientene med ukontrollert hypertensjon og redusert etterlevelse har gått videre til oppfølgning gjennom et halvt år i et randomisert kontrollert design for å undersøke om pasientinformative tiltak bedrer medikament etterlevelse. Inklusjonen er fortsatt pågående når dette skrives. Alle pasienter med hypertensjon ved døgnmåling får råd om endring av medikamenter i henhold til retningslinjer. Pasientens fastlege mottar epikrise med resultater fra utredningen og hvilke medikamentendringer som er foretatt. Ved behov anbefales ytterligere utredning i spesialisthelsetjenesten.

IDA-studien benytter seg av flere pasientrapporterte utfallsmål (PROMs), som kartlegger pasientens kunnskaper, forståelse og psykososiale forhold som kan tenkes å påvirke behandlingsresultatet. Hypertensjon i seg selv er vanligvis en asymptomatisk tilstand som for de fleste vil kreve livslang medikamentell behandling med daglig inntak av piller. For enkelte kan dette være utfordrende å etterleve – kanskje opplever man bivirkninger av medikamentene mens man ikke merker noe til det høye blodtrykket. Det er essensielt med en god allianse mellom pasient og lege og at pasientene får tilpasset informasjon om hvorfor behandling er nødvendig. De fleste medikamenter gir få bivirkninger og det er mange antihypertensiva å velge blant, slik at det er fullt mulig å finne en effektiv behandling som pasientene kan leve godt og bivirkningsfritt med.

IDA-studien er finansiert av Norges Forskningsråd, Helse Sør-Øst, Universitetet i Oslo, Helse Vest og Helse Nord, samt egenfinansiering fra universitetssykehusene som deltar. Seks stipendiater er tilknyttet studien, som startet opp i 2017 og inkluderer pasienter ut 2021. Studiesentrene i Oslo, Bergen, Trondheim og Tromsø har hittil inkludert over 900 pasienter.

Samarbeid mellom primær- og spesialisthelsetjenesten

IDA-studien har etablert et godt samarbeid med primær- og spesialisthelsetjenesten over hele landet. Pasienter henvises fra kliniske avdelinger ved sykehusene og fra fastleger som ønsker utredning av pasienter med hypertensjon der man ikke har kommet i mål med foreskrevet behandling. Vi har hatt god nytte av å rekruttere flere fastleger som aktive brukerrepresentanter tilknyttet studien. I tillegg samarbeider vi med det nystartede PraksisNett, som er et nasjonalt nettverk av fastlegepraksiser som ønsker å bidra med pasienter til pågående forskningsprosjekter [9]. Via nettverket lønner vi deltagende fastleger en fast sum for å gå gjennom sine pasientlister og finne egnede pasienter. Disse pasientene får tilsendt et invitasjonsbrev om IDA-studien og velger selv om de ønsker å kontakte oss for deltagelse eller ikke. PraksisNett muliggjør dermed at flere pasienter introduseres for forskningsstudier der de kan bidra med egne data.

Pasientene kan også selv ta kontakt for å delta i studien, uten å gå veien om lege. Vi har trykket inn annonser i aviser og ukeblad, samt benyttet andre media for å nå ut til flest mulig pasienter, inkludert de som sjelden går til lege.

De første data fra IDA-studien

De første data fra et utvalg av studiepopulasjonen med forhøyet kontorblodtrykk (n=550) viste en studiepopulasjon med gjennomsnittsalder 63 år og god kjønnsbalanse med 43% kvinner. Halvparten (51 %) av de inkluderte pasientene hadde ukontrollert hypertensjon ved døgnmåling. Pasientene brukte daglig i gjennomsnitt 2,2 blodtrykkstabletter og 4,5 tabletter totalt. Fordelingen av antihypertensive medikamenter speiler retningslinjene ved at flesteparten benyttet hemmere av renin-angiotensin-aldosteron systemet (ACE-hemmere (15%)/angiotensin reseptorblokkere (ARB) 82%). De andre store medikamentgruppene var kalsiumantagonister og tiaziddiuretika hos henholdsvis 68% og 67%. Rundt 40% benyttet betablokkere, noe som skyldes ko- morbiditet. Se for øvrig DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA. 121.17514.

Gjeldende europeiske retningslinjer anbefaler bruk av kombinasjonspiller i hypertensjonsbehandling, og en nylig publisert systematisk oversiktog meta-analyse fant at dette ga bedre etterlevelse og blodtrykkskontroll [10]. I vår studiepopulasjon brukte 65% kombinasjonspiller, og denne andelen kunne gjerne vært høyere, da alle inkluderte måtte bruke minst to antihypertensiva. Kombinasjonspillene som ble brukt inneholdt to virkestoffer hos de fleste, mens 11% av studiepasientene hadde fått foreskrevet trippelkombinasjonspiller. Dette kan skyldes at kun ett trippelkombinasjonspreparat er tilgjengelig i Norge, i motsetning til flere alternativer i de fleste land i Europa.

Referanser:

1. GBD 2017 Risk Factor Collaborators. Global, regional, and national comparative risk assessment of 84 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks for 195 countries and territories. 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392:1923–1994.
2. Chow CK, Teo KK, Rangarajan S, et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in rural and urban communities in high-, middle-, and low-income countries. JAMA. 2013;310:959-968.
3. Mills KT, Bundy JD, Kelly TN, et al. Global disparities of hypertension prevalence and control: A systematic analysis of population-based studies from 90 countries. Circulation. 2016;134:441-450.
4. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Agespecific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360:1903–1913.
5. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ ESH guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39:3021-3104.
6. Gottesman RF, Albert MS, Alonso A, et al. Associations between midlife vascular risk factors and 25-year incident dementia in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) cohort. JAMA Neurol. 2017;74:1246–1254.
7. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Longterm and recent trends in hypertension awareness, treatment, and control in 12 high-income countries: an analysis of 123 nationally representative surveys. Lancet. 2019;394:639-651.
8. Burnier M, Wuerzner G, Struijker-Boudier H, et al. Measuring, analyzing, and managing drug adherence in resistant hypertension. Hypertension. 2013;62:218-25.
9. www.praksisnett.no
10. Parati G, Kjeldsen S, Coca A, et al. Adherence to single-pill versus free-equivalent combination therapy in hypertension: A systematic review and meta-analysis. Hypertension. 2021;77:692-705.

Direkte juks er sjelden i klinisk forskning, men konklusjonene kan også bli feil ved dårlig plan for forskningsprosjektet eller feilaktig databehandling. Feil kan også skyldes dårlig redaksjonsarbeid eller villedende formidling i media. Enkeltartikler og oppslag bør derfor vurderes kritisk. Mest pålitelig beskrives forskningsbasert god klinisk praksis som regel i de internasjonale retningslinjene.

Knut Gjesdal, prof. emeritus, Hjertemedisinsk avdeling, OUS Ullevål og Institutt for Klinisk Medisin, UiO
Sverre E. Kjeldsen, prof. emeritus, Hjertemedisinsk avdeling, OUS Ullevål og Institutt for Klinisk Med, UiO

«Forskning viser at…» er en vanlig innledning til en påstand. Veien fra en forskers hypotese frem til konklusjonen som når et publikum, er imidlertid lang og sårbar. På bakgrunn av egne forskningserfaringer, erfaringer som redaktører i internasjonale tidsskrifter innen hjerte- og karsykdommer og tilgjengelig litteratur gis en oversikt over vanlige manipulasjoner og fallgruver, med håp om at leseren kan bli mer årvåken og kritisk til det som skrives. Mest alvorlige er de tre kardinalsyndene fabrikkering, forfalskning og plagiering av data.

Forfalskede og fabrikkerte data

Forfalskede og fabrikkerte data er de sjeldne, men groveste formene for overlagt fusk. I 1983 kom sjokket fra det verdensledende hjerteforskningsmiljøet rundt Braunwald i Boston: andre forskere kunne ikke reprodusere funnene til den lovende postdoc John Darsee, som skrev skjellsettende artikler på løpende bånd (figur 1). I alt 83 av hans artikler ble trukket tilbake (1). Dette utløste en intens debatt om veilederes og medforfatteres plikter og ansvar, og i dag kreves solidaransvar for forfattere med mindre det klart fremgår hvem som har gjort hva. Heller ikke i Skandinavia har vi gått fri: I Norge publiserte Jon Sudbø falske registerdata om antiflogistika og kreft (2), i Danmark diktet Milena Penkowa opp stamcellestudier hos rotter (3), og i Sverige ga Paolo Maccharini stamcellebelagt plasttrachea til pasienter og forskjønnet de katastrofale resultatene (4). Jukset i Norge ble raskt oppdaget av Camilla Stoltenberg, mens både i Sverige og Danmark var det uvilje oppover i systemet til å tro det var mulig, så avsløringene tok lang tid. Felles for svindlerne var at de var dyktige forskere som ikke hadde behøvd å bedra.

Forfalskede data kan gi store konsekvenser: Lancet-artikkelen fra 1998 ble først tolv år senere trukket tilbake. Den viste oversykelighet etter trippelvaksinen (tarmsykdom, retardert mental utvikling) (5), og bidro sterkt til vaksineskepsisen vi fortsatt sliter med.

Amerikanske FDA hastegodkjente hydroxyklorokin mot COVID-19, Donald Trump beordret innkjøp av 29 millioner behandlingsdoser, pågående behandlingsstudier ble forstyrret, og så ble den «overbevisende» publikasjonen trukket tilbake (6).

Mistenksom fagfellevurdering av manuskripter kan trengs, for det er mange falsknerier. «Retraction watch» er en blogg som drives av Center for Scientific Integrity, og retractiondatabase. org (søkt 9.1.2021) inneholder 24.757 artikler som er trukket tilbake eller korrigert. Dessverre blir bedrag ofte sent avslørt, og selv artikler som er trukket, kan bli sitert i årevis etterpå (7). Konsekvensen jukserne får, er stort sett begrenset til tapt akademisk fremtid og skadet anseelse for institusjon og hjemland. I Norge mistet Sudbø sin autorisasjon som lege/tannlege etter sitt forskningsjuks (2). Det er stygg manipulering å utgi observasjonelle data for å være randomiserte. Et stort randomisert diettforsøk viste i 2013 en betydelig helsegevinst når det vanlige spanske kostholdet ble sammenlignet med intervensjonsgrupper som fikk «middelhavsdiett » med tillegg av enten olivenolje eller nøtter. Publikasjonen fikk stor oppmerksomhet i media, men ble trukket tilbake da det ble oppdaget uregelmessigheter ved randomiseringen. En revidert artikkel med langt mer forsiktig konklusjon ble trykket i 2018 (8).

I store studier kan mangelfull randomisering ofte avsløres av statistisk usannsynlige forskjeller mellom gruppene ved studiestart (9). Det kan være tilfelle ved en «randomisert» spansk studie som viser at død og komplikasjoner forebygges bedre av kveldsdosert sammenliknet med morgendosert blodtrykksmedisin (10). Budskapet er farlig fordi medikamentetterlevelsen er dårligere om kvelden, og sårbare grupper kan få hjerneslag og andre komplikasjoner av for lavt blodtrykk på etternatten (11).

Plagiat, dobbeltpublisering, gaveforfatterskap

Plagiat, dobbeltpublisering, gaveforfatterskap er forhold som alle tidsskriftredaktører møter. I Tromsø fikk vi på 1970-tallet «turistbesøk» av en kjent engelsk kollega, beryktet for å stjele andres ideer for så raskt å kjøre forsøkene og komme dem i forkjøpet med sin artikkel. Alt på labben ble gjemt, men han fikk et artikkelsærtrykk (12), gjentok forsøket og publiserte det senere i Lancet uten sitering (13).

Dobbeltpublisering er som regel lett å oppdage i databaser som PubMed, men hvis tittel, forfatterliste og deler av innholdet er omskrevet, må det brukes spesialsøk, som bare skjer ved mistanke. «Hvis jeg tar med deg, og du meg på alt vi skriver, får vi begge mange publiseringspoeng»; antallet medforfattere på hver artikkel har økt med 2-3 ganger i vår generasjon (14). Det kan være tegn på godt tverrfaglig samarbeid, men er dessverre snarere misbruk.

Studiedesignet kan manipuleres, være dårlig eller fravikes

Manipulering av studiedesign kan gjøres sofistikert ved å velge forsøksrammene ut fra egne ønsker. Hvis for eksempel bivirkningene ved to blodtrykksmedisiner skal sammenlignes, og den ene gir hovne ben og den andre reduserer fysisk maksytelse, vil en overvekt av yngre menn favorisere det første, og eldre kvinner det andre preparatet. En bør også være skeptisk til firmasponsede studier, særlig hvis det er brukt «ghost writers», statistikkarbeidet er utført av sponsor, eller forfatterne har mange andre oppdrag for firmaet. Uavhengige studier må derfor tillegges størst vekt.

En farlig fristelse er å gjøre observasjonene først og generere testhypotesene etterpå. Eksempel på det er fagmiljøet som hadde sett flere plutselige uventede dødsfall hos sine unge flekainid-behandlede, ellers hjertefriske pasienter. Fortjenstfullt undersøkte de det nærmere, men inkluderte de allerede døde pasientene, og fant, naturlig nok, overdødelighet i forhold til kontrollene (15). Funnet ble avkreftet da de i samme avhandlingen undersøkte en større, uselektert pasientgruppe (16). Dette kan sees som eksempel på «the Texas sharpshooter fallacy» (figur 2).

En tromsølege hadde merket seg at nyrestenpasienter ofte fikk hjerteinfarkt. Siden for mye D-vitamin kan gi nyresten, ville han undersøke om mengden D-vitamin i kosten korrelerte med infarktforekomsten. Prospektive studier tar lang tid, så han valgte en testgruppe med uføretrygdede hjertepasienter i Troms fylke. Kontrollgruppen med friske fantes allerede i Tromsø by. Ikke overraskende spiste Tromspasientene fra distriktet mer fisk enn byborgerne i kontrollgruppen, og fordi fagfellevurdererne ikke så forskjellen mellom Troms og Tromsø, trykket British Medical Journal artikkelen om at mange fiskemåltider kan øke infarktfaren (17) – i strid med senere viten.

En kongresspresentasjon i 2019 rapporterte at hos 600.000 danske blodtrykkspasienter var det færre komplikasjoner hos de influensavaksinerte enn hos uvaksinerte (18). Her kan det være seleksjonsbias: Ikke fremmøtte har generelt dårligere helse, og gode leger gir også annen god behandling.

Tvilsom håndtering av data

Augustinerkorherren Mendel, genetikkens far, publiserte sine krysningsforsøk og dokumenterte grunnprinsippene for arv. Statistikeren Fisher regnet på rådataene, og fant dem usannsynlig gode. I dag mistenker få Mendel for villet fusk; kanskje han stoppet opptellingen når det passet, eller bare hadde utrolig flaks (19). Moderne statistiske metoder brukes nå adskillig for å avsløre manipulasjon av data.

Utsagnet “If you torture the data long enough, they will confess» er tillagt økonomen Ronald Coase. Hypotesene bør derfor være protokollført på forhånd, og man bør stille strengere signifikanskrav hvis man har testet mange. Begrepet statistisk styrke blir ofte glemt; relativt små studier med sensasjonelle funn slås opp uten diskusjon av muligheten for at de er tilfeldige. I en studiepopulasjon med gode leveutsikter kreves titusener inkludert for å undersøke dødelighet; hvis en randomisert studie med for eksempel 500 deltakere i hver gruppe viser «signifikant» forskjell i dødelighet, er det trolig et tilfeldig funn. Mangler adekvat styrkeberegning, er dataene verdiløse.

Tolkningen av studiene

Forfattere vil gjerne at deres studier skal vekke oppmerksomhet og få betydning. Da er det fristende å bagatellisere forskjellene mellom celleforsøk i reagensglass, studier på dyremodeller og kliniske studier, eller svakheter med selve forsøksoppsettet. En herlig illustrasjon er studien «Beskytter hvitløk mot vampyrer?», der man testet vampyrsurrogatet blodiglers attraksjon til hender med og uten påsmurt hvitløk, og konkluderte med å fraråde bruk av hvitløk mot vampyrer (20). Her handler det om humor, men budskapet er klart: «djevelen ligger i detaljene», så metodeavsnittet i en artikkel er ofte det viktigste.

Sponsorer og forskere kan ha egeninteresser. Det gir et langt bedre inntrykk av en behandling når det står at «dødeligheten ble halvert» enn at «NNT (numbers needed to treat) var 750» for en kostbar medisin med mye bivirkninger eller en operasjon med betydelige komplikasjoner.

Selektiv sitering

Antall siteringer er en konkurransefaktor både for tidsskrifter og forskere. Når man sender inn sitt manus kan det være taktisk klokt å legge inn mange siteringer fra nettopp det aktuelle tidsskriftet. I European Heart Journal «bør man» endatil krysse av for at man har sitert guidelines-versjonen derfra. Noen siterer den nest beste artikkelen hvis den er skrevet av en venn, en potensiell fagfellebedømmer eller én i et ansettelsesråd eller bevilgningsutvalg. Legemiddelindustrien kan også fristes til selektiv sitering, men tydeligst er misbruket rundt «dokumentasjonen» av såkalte alternative behandlinger; generelt har disse studiene ofte vesentlige metodefeil, er små og publisert i obskure tidsskrifter.

Unnlatt, forsinket eller selektivt valg av publiseringskanal – er det fusk?

Ibsen tar opp temaet i «En folkefiende »: Dr. Stockmann presses av samfunnets støtter til ikke å offentliggjøre funn om at byens økonomisk viktige badeanstalt er helsefarlig.

Tobakksindustrien holdt tilbake og motarbeidet informasjon om røykingens helseskader, og produsenter av antiarytmika (21) og antiflogistika (22), er eksempler på at firmaer er blitt anklaget for forsinket rapportering av alvorlige bivirkninger. Metaanalyser av publiserte studier viser gjerne mer positive resultater enn hvis man inkluderer resultater fra kongressabstrakts som senere ikke er blitt fullstendig rapportert (23). Det kan avspeile at sponsorer er mindre interessert i publisering, selv om redaktørers preferanse for positive studier også kan spille inn.

Beskyttelsesmekanismer mot fusk

Det viktigste er etisk bevissthet og skolering av forskerne og solidaransvar hos medforfatterne. Kvaliteten høynes ved protokollgodkjenning fra lokale forskningsråd og etikkutvalg. Alle kliniske behandlingsstudier skal være forhåndsregistrert i en database som f.eks. clinical.trials. gov, slik at man kan få oversikt også over upubliserte studier. Rådata skal lagres og helst være tilgjengelige for andre forskere. Tidsskriftene bruker fagfellevurdering, siterings- og plagiatkontroll, og når en artikkel er trykket, finleses den av andre forskere på området. Retraction watch er databasen som fungerer som en gapestokk.

Veien fra en forskers hypotese frem til konklusjonen som når et publikum, er imidlertid lang og sårbar

Odelstingsproposisjon nr. 58 (2005-2006) om lov om behandling av etikk og redelighet i forskning trekker opp rammene, og prosjektet «Forskningsintegritet i Norge (RINO)» ved universitetet i Bergen kartlegger utbredelsen av uredelighet og diskutable forskningspraksiser ved norske universiteter, høgskoler og forskningsinstitutter (24). Internasjonalt kan man likevel lure på om dette fungerer optimalt. Konkurransen mellom Lancet og New England Journal of Medicine er nå så skarp at sistnevnte journal reduserte «fast track»-tiden for fagfellevurdering fra standard tre til én måned, og nå publiseres omtrent alle store og betydningsfulle randomiserte studier der. Men prisen er at det – i hvert fall i hjertefaget – kan stilles spørsmål om kvalitet og habilitet ved en rekke av deres senere publikasjoner.

Formidling til media og deres budskap videre

Mang en forfatter har latt seg friste til å overselge betydningen av sine funn, og media er generelt lite interessert i alle forbeholdene den hederlige forskeren kommer med. Nå i Covid-19-tiden har innsendte artikler ofte blitt lagt ut på nettet før fagfellevurdering, og da blir det svært ujevn kvalitet. Hensikten har vært å få ut informasjonen så raskt som mulig for bruk i fagmiljøene, men for media og folk flest blir det ofte svært sprikende og forvirrende. Et grovt eksempel er undersøkelsen av smittespredning på treningssentra; hvis man gjør undersøkelsen på et tidspunkt da det er lite Covid-19 smitte i befolkingen, blir det naturlig nok ingen smitte på treningssentra.

Betydningen av kildedata

«Å ta en spansk en» var et uttrykk på folkemunne som uttrykte å ta en innersving som ikke var berettiget, eller bokstavelig talt juks. Vi har ovenfor kommentert en spansk forskningsgruppe (10) som har vært velkjent for å fabrikkere data. Men de har gjort lite skade fordi de fabrikkerte artiklene har vært publisert i uvesentlige og bortgjemte tidsskrifter. Men da en av deres forfalskninger nylig slapp forbi uskolerte reviewere og redaktører i et så profilert tidsskrift som European Heart Journal (10), oppsto en storm av protester i leserinnlegg og andre steder. Redaktørene foretok en egen «granskning» men fant intet galt (25). Her ligger vårt viktigste bidrag i kampen mot forskningsjuks; sammen med andre som kjenner bakgrunnen med fabrikasjon av data har vi påpekt at man av og til må granske databasen eller kildedata for å synliggjøre jukset (26). Gransking av kildedata har avslørt flere japanske og spanske hypertensjonsstudier de siste årene som så har blitt trukket tilbake. Aktuelle publikasjon (10) inneholder multiple uforklarlige og inkonsistente sammenhenger som lett avsløres hvis man får tilgang til kildedata.

Konklusjon

Kritisk vurdering av forskning er vesentlig for alle leger. Selv de beste tidsskrifter byr både på fusk og feil, og det bør være et godt beslutningsgrunnlag før man endrer sin praksis. De internasjonale retningslinjene med nasjonale tilpasninger er trolig den faglig tryggeste plattformen vår, selv om noen synes det blir vel sendrektig.

Referanser:

1. https://en.wikipedia.org/wiki/John_Darsee (Lest 18.01.2021)
2. https://khrono.no/ho-avslorte-sudbo-men-kvaer- det-som-gjer-at-nokre-forskarar-tek-ein-snarveg/ 421248 (Lest 18.01.2021)
3. https://nyheder.ku.dk/penkowa/ (Lest 18.01.2021)
4. https://forskning.no/forskningssvindel-om-forskningforskningsetikk/ syv-forskere-felt-for-fusk-i-macchiarini- skandalen/1194127 (Lest 18.01.2021)
5. Wakefield AJ, Murch SH, Anthony A, et al., Ileallymphoid- nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children. Lancet 1998;351:637-41
6. Dinis-Oliveira RJ. COVID-19 research: pandemic versus “paperdemic”, integrity, values and risks of the “speed science”. Forensic Sciences Research 2020;5:174-87
7. Schneider J, Ye D, Hill AM, Whitehorn AS. Continued postretraction citation of a fraudulent clinical trial report, 11 years after it was retracted for falsifying data. Scientometrics 2020;125:2877–913
8. Estruch R, Emilio Ros E, Jordi SalasSalvadó J, et al. Retraction and Republication: Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med 2013;368:1279-90. N Engl J Med 2018;378:2441-2
9. Carlisle JD. Data fabrication and other reasons for non-random sampling in 5087 randomised, controlled trials in anaesthetic and general medical journals. Anaesthesia 2017; 72: 944-52
10. Hermida RC, Crespo JJ, Domínguez-Sardiña M, et al. Bedtime hypertension treatment improves cardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial. Eur Heart J 2020;41:4565–76
11. Burnier M , Kreutz R, Narkiewicz K, et al. Circadian variations in blood pressure and their implications for the administration of antihypertensive drugs: is dosing in the evening better than in the morning? J Hypertens 2020;38:1396-1406
12. Nordøy A, Strøm E, Gjesdal K. The effect of alimentary hyperlipaemia and primary hypertriglyceridaemia on platelets in man. Scand J Haematol 1974;12:329-40
13. O’Brien JR, Etherington MD, Jamieson S. Acute platelet changes after large meals of saturated and unsaturated fats. Lancet 1976;1(7965):878-80
14. Tsao CI, Roberts LW. Authorship in scholarly manuscripts: practical considerations for resident and early career physicians. Acad Psychiatry 2009;33:76- 9
15. Almroth H, Andersson T, Fengsrud E, et al. The safety of flecainide treatment of atrial fibrillation: long-term incidence of sudden cardiac death and proarrhythmic events. J Intern Med. 2011;270:281-90
16. Almroth H, Friberg L, Bodin L, Rosenqvist M. Safety of flecainide for atrial fibrillation: the Swedish atrial fibrillation cohort study. Preprint i Digitala vetenskapliga arkivet. 2012. http://www.diva-portal.org/smash/ record.jsf?pid=diva2%3A527999&dswid=-9951
17. Lindén V. Vitamin D and myocardial infarction. Br Med J 1974:3(5932):647-50
18. Modin D, Claggett B, Joergensen ME. The flu vaccine and mortality in hypertension. A Danish nationwide cohort study. Eur Heart J 2019;40:Suppl 1,019, ehz748.0047, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ ehz748.0047
19. Franklin A, Edwards AWF, Fairbanks DJ, et al. The Mendel-Fisher Controversy. An overview. University of Pittsburg Press 2008. https://www.colorado.edu/ physics/sites/default/files/attached-files/mendelfishercontroversy. pdf
20. Sandvik H, Bærheim A. Beskytter hvitløk mot vampyrer? En eksperimentell studie. Tidsskr nor legeforen 1994;114:3583-6
21. Moore TJ. Deadly Medicine; Why tens of thousands of heart patients died in America’s worst drug disaster. Simon & Schuster, New York 1995
22. The Vioxx story: would it have ended differently in the European Union? Am J Law Med 2006;32:365-80
23. McGauran N, Wieseler B, Kreis J, et al. Reporting bias in medical research – a narrative. Review. Trials 2010;11:37
24. https://www.uib.no/rino/107245/om-prosjektet (Lest 18.01.2021)
25. Lüscher TF, Fox K, Hamm C, Carter RE, Taddei S, Simoons M, Crea F. Scientific integrity: what a journal can and cannot do. Eur Heart J 2020;41:4552-5.
26. Brunström M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Gjesdal K, Narkiewicz K, Burnier M, Oparil S, Mancia G. Missing verification of source data in hypertension research: The HYGIA PROJECT in Perspective. Hypertension 2021;78:555–8.

Det er lang ventetid for nyretransplantasjon med avdød giver, og noen dør mens de venter. Det betyr mye at et familiemedlem eller en god venn kan stille som nyregiver. Å motta en nyre fra en levende giver innebærer flere fordeler for resipienten, sammenliknet med en nyre fra en avdød giver. Det er blant annet bedre graft-og pasientoverlevelse ved transplantasjon fra levende giver [1, 2].

Anders J. Haugen, lege i spesialisering, PhD, Nyreseksjonen, Vestre Viken, Bærum Sykehus

Nyretransplantasjon i Norge

De vanligste årsakene til terminal nyresvikt eller ende stadium nyresykdom i Norge er diabetes nefropati og nefrosklerose, som utgjør ca halvparten av pasientene. Behandlingsalternativene er enten dialyse eller transplantasjon, og transplantasjon med levende giver er det klart beste alternativet dersom det er mulig å gjennomføre. Årlig utføres ca 250-300 nyretransplantasjoner i Norge og rundt en tredjedel av disse er med levende giver.

Norge har lenge vært en ledende nasjon når det kommer til nyretransplantasjoner med levende giver, og har lang historie. Den første vellykkede transplantasjonen med levende giver i Norge ble utført i 1963, og mellom 1969 og 2019 ble det utført 3198 nyretransplantasjoner fra levende giver i Norge (Norsk Nyreregister).

Langtidsrisiko for nyredonor

Å fjerne en nyre til donasjon er ikke helt uten risiko for giveren. Etter donasjon mister donor ca. 30 % av nyrefunksjonen, og nyere studier har vist økt langtidsrisiko for hypertensjon og ende-stadium nyresykdom etter donasjon [3-5]. Etter at disse resultatene kom ut ble det i Norge strammet noe inn på donorkriteriene. Blant annet ble det stilt strengere krav til GFR, eller nyrefunksjonen, til den enkelte potensielle giver.

Man må forøvrig være helt frisk for å kunne stille som nyredonor.

En potensiell nyredonor går gjennom et screeningprogram før donasjon, med diverse kliniske undersøkelser og blodprøver (tabell 1).

Det er strenge krav for godkjenning, og noen ganger oppdages sykdom som hypertensjon og diabetes underveis i utredningen som diskvalifiserer giveren (tabell 2).

Tall fra Europa har vist at opp til halvparten av potensielle donorer blir avslått som følge av patologi avdekket under utredning [6, 7].

Et avslag kan medføre at en resipient mister sin eneste mulighet for å få et organ fra en levende giver, og dermed må inn på en stadig økende venteliste for å få en nekro-nyre. I Norge står nå over 300 mennesker på denne ventelisten.

Man kan i enkelte tilfeller allikevel bli godkjent som donor, selv om man har en enkeltstående medisinsk tilstand som nevnt over [8]. Det gjøres altså visse unntak, enten det er med grensehøyt blodtrykk, litt høy BMI, eller historikk med nyresten.

Hvor mye betyr dette for givers risiko over tid?

Her må det gjøres individuelle vurderinger av den livslange risiko.

Nyresykdom på bakgrunn av de vanligste årsakene (diabetes og hypertensjon) oppstår som oftest midt i livet. Det kan ta flere tiår før det utvikler seg til endestadium nyresykdom. En ung donor vil i utgangspunktet ha høyere livslang risiko for nyresvikt sammenliknet med en middelaldrende person, da han/hun har flere år igjen å leve med singel nyre.

En middelaldrende donor med singel nyre og en enkeltstående medisinsk tilstand vil derfor i mange tilfeller ha en lavere livslang risiko for nyresvikt sammenliknet med en frisk 25-åring. Høy-risiko donorer er gjerne kaukasiere i midten av tyveårene med en lav til normal pre-donasjons GFR. Nefrektomi vil føre til videre redusert GFR, og GFR reduseres ytterligere med økende alder. Hvis donor f.eks. en gang utvikler diabetes kan endestadium nyresykdom fortsatt inntreffe etter mange år, men på et tidligere tidspunkt i livet [9, 10].

Hypertensive nyregivere

En vanlig grunn til å avslå en potensiell donor har vært nyoppdaget hypertensjon, da hypertensjon kan forverres etter donasjon og videre føre til nyresvikt [11].

Det har tidligere vært lite studier på langtidsrisiko blant donorer med etablert hypertensjon på donasjonstidspunktet. Noen studier har sett på videre effekt på blodtrykk, proteinuri, og nyrefunksjon etter donasjon i denne gruppen, men hovedsakelig ikke avdekket store forskjeller i utkomme fra de normotensive donorene [12-14]. Disse studiene har imidlertid hatt kort oppfølgingstid og få deltakere.

I løpet av de senere årene har det kommet mere forskning på denne gruppen givere, både nasjonalt og internasjonalt.

En norsk retrospektiv studie fra 2019 så på langtids kardiovaskulær mortalitet i en liten gruppe (n=140) norske givere med hypertensjon ved donasjon, sammenliknet med normotensive donorer (n=1991) [15]. Studien hadde en median oppfølgingstid på 20 år. I den multivariate analysen fant man ikke signifikant økt mortalitetsrisiko i den hypertensive gruppen (HR 1.1 CI 0.7-1.8). En amerikansk studie fra Johns Hopkins i USA publisert samme år, hadde 7,1 års median oppfølging, og sammenliknet eldre (>50 år) hypertensive nyregivere med normotensive givere (n=24553 donorer, 2265 med hypertensjon). De fant høyere risiko for ende-stadium nyresykdom, men ikke signifikant økt langtids mortalitet i den hypertensive gruppen (HR 1.18, CI 0.84-1.66) [16]. Den absolutte risikoen for ende-stadium nyresykdom var liten.

Vi vet at ikke bare hypertensjon, men også små økninger i blodtrykk i den generelle befolkningen medfører økt risiko for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet [17, 18]. Ut i fra dette kan funnene virke noe overraskende, men nyredonorer er nøye screenet og helt friske forøvrig, og uten annen komorbiditet som kan bidra til økt kardiovaskulær risiko. I tillegg følges de i mange år etter donasjon, som igjen kan føre til at andre risikofaktorer blir oppdaget og behandlet tidligere.

Konklusjon

Enkeltstående medisinske tilstander må ikke nødvendigvis diskvalifisere deg som nyregiver, men det skal gjøres en helhetsvurdering av total risikoprofil der alder spiller en stor rolle.

Når det kommer til velkontrollert hypertensjon hos eldre personer (> 60 år), bør ikke dette være en absolutt kontraindikasjon til nyredonasjon, hvis man ellers er helt frisk uten andre kardiovaskulære risikofaktorer. Basert på nyere forskning tillates donorer i aldersgruppen.

60 år med velkontrollert hypertensjon (BT 140/90 mmHg, ambulatorisk <130/80 mmHg) med ett blodtrykksmedikament, og uten tegn til ende-organ skade, vurdert ut i fra ekkokardiografi, mikroalbuminuri, og fundoskopi.

På grunn av manglende studier med lang nok oppfølgingstid aksepteres ikke yngre givere med hypertensjon.

Referanser

1. Terasaki, P.I., et al., High survival rates of kidney transplants from spousal and living unrelated donors. N Engl J Med, 1995. 333(6): p. 333-6.
2. Fuggle, S.V., et al., Factors affecting graft and patient survival after live donor kidney transplantation in the UK. Transplantation, 2010. 89(6): p. 694-701.
3. Mjoen, G., et al., Long-term risks for kidney donors. Kidney Int, 2014. 86(1): p. 162-7.
4. Muzaale, A.D., et al., Risk of end-stage renal disease following live kidney donation. JAMA, 2014. 311(6): p. 579-86.
5. Haugen, A.J., et al., Increased long-term risk for hypertension in kidney donors-a retrospective cohort study. Transpl Int, 2020.
6. Gregorini, M., et al., Living Kidney Donation Is Recipient Age Sensitive and Has a High Rate of Donor Organ Disqualifications. Transplant Proc, 2019. 51(1): p. 120-123.
7. Villafuerte-Ledesma, H.M., et al., Impact of Discards for Living Donor Kidney Transplantation in a Transplant Program. Transplant Proc, 2019. 51(10): p. 3222-3226.
8. Delmonico, F. and S. Council of the Transplantation, A Report of the Amsterdam Forum On the Care of the Live Kidney Donor: Data and Medical Guidelines. Transplantation, 2005. 79(6 Suppl): p. S53-66.
9. Steiner, R.W., ‘Normal for now’ or ‘at future risk’: a double standard for selecting young and older living kidney donors. Am J Transplant, 2010. 10(4): p. 737- 41.
10. Steiner, R.W., et al., Estimating risks of de novo kidney diseases after living kidney donation. Am J Transplant, 2014. 14(3): p. 538-44.
11. Mountokalakis, T.D., The renal consequences of arterial hypertension. Kidney Int, 1997. 51(5): p. 1639-53.
12. Tent, H., et al., Effects of preexistent hypertension on blood pressure and residual renal function after donor nephrectomy. Transplantation, 2012. 93(4): p. 412-7.
13. Textor, S.C., et al., Blood pressure and renal function after kidney donation from hypertensive living donors. Transplantation, 2004. 78(2): p. 276-82.
14. Gracida, C., et al., Kidney transplantation with living donors: nine years of follow-up of 628 living donors. Transplant Proc, 2003. 35(3): p. 946-7.
15. Haugen, A.J., et al., Long-term risk for kidney donors with hypertension at donation – a retrospective cohort study. Transpl Int, 2019. 32(9): p. 960-964.
16. Al Ammary, F., et al., Risk of ESKD in Older Live Kidney Donors with Hypertension. Clin J Am Soc Nephrol, 2019. 14(7): p. 1048-1055.
17. Paffenbarger, R.S., Jr. and A.L. Wing, Characteristics in youth predisposing to fatal stroke in later years. Lancet, 1967. 1(7493): p. 753-4.
18. McCarron, P., et al., Blood pressure in young adulthood and mortality from cardiovascular disease. Lancet, 2000. 355(9213): p. 1430-1.

Vi har sett mange pasienter med bivirkninger av amiodaron. Tall fra Reseptregisteret viser at forskrivning av amiodaron i Norge har økt betydelig de siste 10 årene. Artikkelen omtaler også praktisk bruk av amiodaron med hensyn til farmakologiske egenskaper, de vanligste bivirkningene, og kontrollrutiner ved langtidsbruk. Vi finner det bekymringsfullt at bruk av amiodaron for atrieflimmer er sterkt økende.

Ole-Gunnar Anfinsen (1), Kari Lima (2), Mohammad Nouri Sharikabad (3)

1: Overlege dr.med., Arytmiseksjonen, Kardiologisk avdeling, Oslo universitetssykehus Rikshospitalet

2: Overlege Ph.d., Endokrinologisk avdeling, Medisinsk divisjon, Akershus universitetssykehus

3: Avdelingsdirektør, Dr.philos. cand.pharm., Avdeling for legemiddelstatistikk, Folkehelseinstituttet

Korresponderende forfatter: Ole-Gunnar Anfinsen. E-post: oanfinse@ous-hf.no

Bakgrunn

Vi har i egen klinisk praksis blitt involvert i et økende antall pasienter med amiodaron-indusert tyreotoksikose, og ønsket derfor å undersøke forbruket av amiodaron i Norge, hvilke indikasjoner som var de hyppigste, og om det var noen endring over tid. Amiodaron (Cordarone®) er det mest potente medikamentet vi har mot hjerterytmeforstyrrelser, men er et preparat med hyppige bivirkninger som kan ramme forskjellige organsystemer. Amiodaron kan benyttes mot livstruende ventrikulær arytmi for å hindre anfall og redusere faren for innslag fra en implantert defibrillator (ICD). Det kan også benyttes hos pasienter med invalidiserende atrieflimmer for å bevare normal sinusrytme (rytmekontroll) dersom andre medikamenter ikke har tilstrekkelig effekt eller ikke kan benyttes.

Materiale og metode

Fra Reseptregisteret har vi innhentet antall personer som årlig har fått utlevert amiodaron og antall utleverte definerte døgndoser (DDD), fordelt på ulike refusjonskoder. Vi har slått sammen utleveringskategoriene ICD-10 i48 og ICPC K78, som omfatter paroksysmal og persisterende atrieflimmer samt typisk og atypisk atrieflutter, og kalt dette «Atrieflimmer-relatert indikasjon». Videre har vi slått sammen kategoriene i47/K79 og i49/K80, som når det gjelder amiodaron overveiende dreier seg om ventrikkeltakykardi (VT) eller ventrikkelflimmer, og kalt dette «Vesentlig VT-relatert indikasjon». I gruppen i47/K79/i49/K80 inngår nok også enkelte pasienter med eksempelvis medfødt hjertefeil og atrietakykardi eller andre supraventrikulære takykardier, men vi antar at dette er et lite antall.

Resultater

Fra 2010 til 2019 økte antall individer som fikk amiodaron på apotek i Norge fra 5359 til 7789 (45 % økning), og totalt antall DDD fra 994905 til 1412796 (42 % økning) (Figur 1 a og b). Med atrieflimmer-relatert refusjonskode fant vi i samme periode økning av antall individer fra 3616 til 5776 (60 % økning) og antall DDD fra 661531 til 1061601 (60 % økning) (Figur 1 a og b). I 2010 ble 66 % av DDD utlevert fra apotek knyttet til atrieflimmer-relaterte diagnoser, mens andelen i 2019 utgjorde 75 %.

Diskusjon

Forbruket av amiodaron i Norge har økt med 42-45 % gjennom de siste 10 år, og økningen skyldes nesten utelukkende atrieflimmer-relaterte diagnoser. VT-relatert forbruk av amiodaron har vært tilnærmet uendret gjennom perioden. Mengden amiodaron utlevert på atrieflimmerrelatert refusjonskode har økt med 60 % fra 2010 til 2019, og andelen av total amiodaron-forbruk som går til atrieflimmer har økt fra 66 % til 75 %. Til sammenligning har antallet forskrivninger av amiodaron i USA i perioden 2008 til 2018 vært tilnærmet konstant (1). I USA er amiodaron tabletter ikke FDA-godkjent til rytmekontroll av atrieflimmer, men preparatet brukes likevel hyppig på denne indikasjonen (2).

Prevalensen av atrieflimmer øker pga. alderssammensetning i befolkningen og livsstilsrelaterte risikofaktorer (3). Vi tror likevel ikke at prevalensøkningen av atrieflimmer alene er tilstrekkelig til å forklare 60 % økning i bruk av amiodaron foreskrevet på atrieflimmer-relatert indikasjon i løpet av 10 år. Det har sannsynligvis skjedd en dreining av indikasjonsstilling eller behandlingsmål.

Økningen i amiodaron-bruk skjer samtidig som mange flere pasienter behandles med kateterablasjon særlig for atrieflimmer. Flere ønsker rytmekontroll heller enn frekvenskontroll. Fra henvisningsskriv registrerer vi at amiodaron brukes en del for å holde pasientene mest mulig i sinusrytme frem til ablasjon. Dette kan være begrunnet både i symptomlindring og ønske om å motvirke atrieflimmer-mediert remodellering av atriemyokard («atrial fibrillation begets atrial fibrillation») (4).

Indikasjonen for bruk av amiodarone til langtids rytmekontroll ble nylig oppgradert i guidelines fra European Society of Cardiology. Tidligere var det anbefaling klasse IIa, evidensnivå C, men fra 2020 har det blitt klasse I, evidensnivå A, riktignok fortsatt med presisering av at man pga. bivirkningsprofil bør vurdere andre antiarytmika først (3). Fra henvisningsskriv får vi inntrykk av at noen kolleger er veldig bevisste på relative kontraindikasjoner mot flekainid og dronedaron, men ikke like opptatt av at amiodaron kan være minst like problematisk hos de samme pasientene. Det er betenkelig dersom oppgradering av anbefalingen for bruk av amiodaron medfører lavere terskel og økt bruk av dette medikamentet.

Amiodaron ble lansert i 1967 som et antianginøst medikament med nonnitrat vasodilaterende egenskaper (5) og betablokker-effekt. De antiarytmiske egenskapene ble påvist og kartlagt på 70-tallet. Preparatet virker i hovedsak via kaliumkanaler og gir forlengelse av repolariseringsfasen av aksjonspotensialet (klasse III-effekt). Men amiodaron er en multikanal-hemmer som også påvirker ledningshastighet (klasse Ieffekt), har en viss betablokkereffekt og en svak kalsiumantagonistisk effekt. Preparatet har minimal negativ inotrop virkning og lavt proarytmisk potensial. Praktisk bruk og bivirkningsprofil av amiodaron er omtalt i flere oversiktsartikler (6–8), og vi vil her gi en kort oppsummering.

Amiodaron er lipofilt og lagres i fettvev. Det metaboliseres og utskilles i hovedsak via leveren, mens den renale utskillelsen er liten (<10 %). Terapeutisk effekt gjenspeiles i liten grad av plasmanivå. Ved start av behandling må det gis en metningsdose på 600-1200 mg per døgn til totalt 10-14 g, gjerne over 2-3 uker. Deretter titrerer man seg ned til laveste effektive vedlikeholdsdose, som ofte ligger rundt 200 mg per døgn, men kan variere mellom 50 og 400 mg. Ved kronisk behandling regner man halveringstid ca. 50 dager med variasjon mellom 20 og 100 dager, og det kan være klinisk effekt i 3-4 måneder etter avsluttet behandling.

Amiodaron kan ha kardiovaskulære bivirkninger i form av sinusbradykardi, AV-overlednings-forstyrrelser og forlenget QT-tid. Fordi det er en multikanalhemmer, ses torsades de pointes-arytmi sjeldnere enn ved en del andre QT-forlengende medikamenter. Ved rask intravenøs infusjon kan man oppleve blodtrykksfall relatert til de vasodilaterende egenskapene til amiodaron i seg selv og til løsningsmiddelet polysorbat (7).

Ekstrakardiale bivirkninger ved bruk av amiodaron er knyttet dels til det høye jodinnholdet, dels til at amiodaron danner komplekse forbindelser med fosfolipider. Disse kompleksene kan lagres i forskjellige organer og gi skadelige effekter. Det angis at ca. 10 % av amiodaronbehandlete pasienter per år må avslutte behandlingen pga. ekstrakardiale bivirkninger (7). Selv om amiodaron benyttes mot livstruende arytmier, har man i studier ikke funnet noen mortalitetsreduksjon ved bruk av preparatet ved hjertesvikt eller ventrikulær arytmi.

De hyppigste bivirkningene er knyttet til hudforandringer, og varierer fra fotosensitivitet og solbrenthet til kløende erythem og hyperpigmentering (blågrå misfarging). Alle pasienter får råd om å unngå sterk sol og bruke solbeskyttelse med klær og/eller solkrem med høy solfaktor. Hudforandringene er vanligvis reversible etter seponering, men kan vare 6-24 måneder (7).

En vanlig vedlikeholdsdose på 200 mg amiodaron inneholder tilsvarende 6 mg fritt jod. Anbefalt inntak av jod i kosten er 50-150 mikrogram daglig avhengig av alder (9). I områder med tilstrekkelig jodinnhold i kostholdet er amiodaronindusert hypotyreose vanligst, mens det i områder med jodmangel ses hyppigere amiodaron-indusert hypertyreose (AIT) (10). Det er to hovedtyper av AIT. Type I skyldes økt syntese av tyreoidea-hormon, mens type II skyldes økt frigjøring (lekkasje) fra follikkelcellene pga. destruktiv tyreoiditt. Prevalens er 3-5 % av pasienter behandlet med amiodaron i områder med tilstrekkelig jod-inntak (10), og risiko øker med kumulativ amiodaron-dose. Tyreotoksikosen kan komme tidlig etter oppstart eller etter langvarig bruk, og kan også oppstå flere måneder etter seponering av legemidlet.

Nesten alle som bruker amiodaron får mikroavleiringer i hornhinnen som er synlige med spaltelampe. Dette påvirker vanligvis ikke syn eller akkomodasjonsevne, men kan gi irritasjon i øynene, lysømfintlighet og fargeforandringer (halofenomen) i motlys. Plagene lindres ved dosereduksjon og ev. kunstig tårevæske (8). Opticus-nevropati er en svært sjelden bivirkning av amiodaron.

Noen får kvalme og oppkast, eller asymptomatisk transaminasestigning som uttrykk for lettgradig leverpåvirkning. Opptil dobling av ASAT og ALAT kan vanligvis aksepteres, men enzymstigning utover dette må utredes for mulig annen bakenforliggende leversykdom (6). Uttalte leverfunksjonsforstyrrelser med hepatitt, kolestase eller cirrhose er relativt sjelden forårsaket av amiodaron.

Den mest fryktede komplikasjonen til amiodaron-bruk er lungefunksjonsforstyrrelser pga. interstitiell pneumonitt og fibrose. Dette er heldigvis sjelden så lenge man bruker lave doser, men annen samtidig lungesykdom kan øke faren. Det anbefales årlig kontroll rtg. thorax med tanke på dette (6,7), men like viktig er anamnese med oppmerksomhet på hoste eller økende pustebesvær. Høyoppløselig CT av lungene og måling av CO diffusjonskapasitet brukes ved mistanke om pulmonale bivirkninger.

Amiodaron kan også gi bivirkninger fra nervesystemet i form av polynevropati, tremor, hodepine og søvnforstyrrelser.

Preparatvedlegget med listen over bivirkninger er ofte skremmende for pasientene, men det er ikke uten grunn. Man bør være restriktiv med bruk av medikamentet, og bare benytte det ved invalidiserende arytmier når alle andre alternativ virkelig er dårligere. Det kreves systematisk oppfølging av alle som bruker amiodaron fast. EKG, TSH, fritt T4, fritt T3, ASAT og ALAT bør tas ved oppstart og senere minst hvert halvår. Man må være oppmerksom på luftveissymptomer, og ha lav terskel for høyoppløselig CT og lungefunksjonstester.

Konklusjon

Forbruket av amiodaron for hjerterytmeforstyrrelser har økt med 42 % over 10 år, og tilnærmet hele økningen er relatert til atrieflimmer. Vi tror dette reflekterer en dreining av behandlingsmål, og advarer mot glidning i indikasjonsstillingen. Artikkelen gir en kunnskapsoppdatering om farmakologiske egenskaper, indikasjoner, bivirkninger og kontrollrutiner ved bruk av amiodaron.

Artikkelen er tidligere publisert i Hjerteforum nr 3 2021, s46-49, og den trykkes med tillatelse.

Referanser

1. Amiodarone Hydrochloride Drug Usage Statistics, United States, 2008-2018. ClinCalc DrugStats. 2018. https://clincalc.com/DrugStats/Drugs/AmiodaroneHydrochloride
2. Giardina E-G, Passman R. Amiodarone: Clinical uses. UpToDate. 2021. https://www.uptodate.com/contents/amiodarone-clinical-uses?search=amiodarone&source=search_result&selectedTitle=2~150&usage_type=default&display_rank=2
3. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2021;42:373–498.
4. Wijffels MCEF, Kirchhof CJHJ, Boersma LVA, et al. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. New Trends Arrhythm. 1993;9:147–52.
5. Cote P, Bourassa MG, Delaye J, et al. Effects of Amiodarone on Cardiac and Coronary Hemodynamics and on Myocardial Metabolism in Patients with Coronary Artery Disease. Circulation. 1979;59:1165–72.
6. Epstein AE, Olshansky B, Naccarelli G V., et al. Practical Management Guide for Clinicians Who Treat Patients with Amiodarone. Am J Med  2016;129:468–75. http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2015.08.039
7. Haverkamp W, Israel C, Parwani A. Klinische Besonderheiten der Therapie mit Amiodaron (Clinical aspects of treatment with amiodarone). Herzschrittmachertherapie und Elektrophysiologie. 2017;28:307–16.
8. Platou ES, Gjesdal K. Historien om amiodaron. Hjerteforum. 2011;24:119–22.
9. Fakta om jod. https://www.fhi.no/ml/kosthold/fakta-om-jod/. 2020. p. 1–21.
10. Ross DS. Amiodarone and thyroid dysfunction. UpToDate. 2020.

Hjertesvikt er et økende problem i befolkningen og står for mange av sykehusinnleggelsene ved medisinske avdelinger. I 2021 kom det oppdaterte retningslinjer fra European Society of Cardiology for behandling av hjertesvikt, og artikkelen gjennomgår endringene fra et norsk perspektiv.

Eivind Westrum Aabel, lege i spesialisering; Kaspar Broch, overlege PhD og Einar Gude, overlege PhD, kardiologisk avdeling, OUS Rikshospitalet og Universitet i Oslo

Behandling av hjertesvikt er under stadig utvikling, og for at retningslinjene skal gjenspeile den nyeste forskningen, må de oppdateres regelmessig. De nye europeiske retningslinjene for diagnostisering og behandling av akutt og kronisk hjertesvikt ble publisert i 2021 og erstatter European Society of Cardiology sine retningslinjer fra 2016 (1). Dokumentet er omfattende, med et stort antall anbefalinger og behandlingsalgoritmer. Mange av anbefalingene er basert på et solid evidensgrunnlag, mens noen anbefalinger er baserte på konsensus i ekspertgruppen som står for utformingen av retningslinjene. Mange av endringene følger naturlig av de siste årenes randomiserte studier og andre forskningsresultater. Det er tydeligere påpekt at hjertesviktpasienter trenger en nøye kartlegging av fenotype og et individuelt tilpasset behandlingsregime, og at det er viktig å utrede årsak til hjertesvikt. Dette gjelder spesielt hos yngre pasienter, hvor genetiske årsaker forekommer hyppigere, og der årsaksrettet behandling er tilgjengelig (f. eks ved klaffefeil, takykardi-indusert kardiomyopati eller amyloidose).

Definisjonen av hjertesvikt er uendret. Hjertesvikt betegnes som et klinisk syndrom med typiske symptomer som dyspné og perifere ødemer, forårsaket av redusert pumpeevne (med nedsatt eller normal ejeksjonsfraksjon) under normale eller økt fylningsforhold. Pasienter med symptomer og tegn på hjertesvikt bør få målt NT-proBNP. Dersom NT-proBNP er <125 pg/ml, er diagnosen hjertesvikt lite sannsynlig. I motsatt tilfelle bør hjertefunksjonen karakteriseres nærmere, primært med ekkokardiografi. Bruk av MR er fortsatt anbefalt der det er usikre funn ved ekkokardiografi, samt for avklaring av eventuell bakenforliggende årsak til hjertesvikten.

I denne artikkelen er det fokusert på kronisk hjertesvikt, men retningslinjene gir også behandlingsanbefalinger for avansert eller akutt hjertesvikt, som for det meste dekker behandling som gis på kardiologisk overvåkning eller sengepost.

Inndeling av hjertesvikt

Andelen av hjertets blodvolum som tømmes ved hvert hjerteslag, også kalt ejeksjonsfraksjon (EF), har fortsatt en sentral rolle i kategorisering av hjertesvikt. Den klassiske pasienten med hjertesvikt har EF ≤40% (ofte kalt heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) i engelsk litteratur) og har ofte god effekt av både medikamenter, implanterbar hjertestarter og biventrikulær pacemaker. Denne gruppen har det beste evidensgrunnlaget for behandling.

Hjertesviktpasienter med bevart EF ≥50%, også kalt heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), utgjør imidlertid opptil halvparten av pasientene med hjertesvikt. Forekomsten av HFpEF øker med en aldrende befolkning med mer komorbiditet. Ved HFpEF foreligger det forstyrrelser i hjertets relaksasjon eller elastisitet, og flere studier har vist at konvensjonell HFrEFbehandling har liten eller ingen effekt på overlevelse. Litt vanskelig tolkbare resultater i store studier reflekterer kanskje delvis at normal EF for kvinner sannsynligvis er høyere enn for menn, slik at EF 45-50% muligens er subnormalt hos kvinner.

Hjertesviktpasienter med EF mellom 41% og 49% blir nå benevnt heart failure with mildly reduced ejection fraction (HFmrEF), hvor uttrykket «mildly reduced», mot tidligere «midrange », gjenspeiler at behandlingsstrategien for denne gruppen dreier mer i retning av HFrEF.

En fjerde gruppe er også nevnt i de nye retningslinjene, nemlig pasienter med forbedret EF (dvs EF ≥50%, etter tidligere å ha fått påvist EF ≤40%). Disse pasientene skal fortsette behandling som ved HFrEF, i tråd med TRED-HF-studien (2), som viste tilbakefall av hjertesvikt når behandling ble avsluttet for denne pasientgruppen.

Behandling ved redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF)

Behandlingsalgoritmen for HFrEF er forenklet i de nye retningslinjene og er strukturert i tre trinn. Første trinn er å gi medikamentell behandling med det beste evidensgrunnlaget. Her inngår som tidligere betablokkere, angiotensin konverterende enzym (ACE)-hemmere og mineralokortikoid reseptor-antagonist (MRA; spironolakton eller eplerenon). Nytt for disse retningslinjene er at natrium glukose kotransporter 2 (SGLT-2)-hemmere (dapagliflozin eller empagliflozin) er anbefalt for HFrEF og introduseres parallelt med de tre andre medikamentene. Den nye anbefalingen om SGLT-2-hemmer ved HFrEF er basert på to store studier (DAPA-HF (3) og EMPERORREDUCED (4)), som samlet viste at behandling med SGLT2-hemmer ga en 13% reduksjon av død uansett årsak, 31% reduksjon av første hospitalisering for hjertesvikt og 32% reduksjon i forverring av nyresvikt (5). Denne effekten var uavhengig av om pasienten hadde diabetes mellitus og uavhengig av bakgrunnsmedikasjon. Nytt er også at angiotensinreseptor-/ neprilysin-hemmer (ARNI) kan startes hos pasienter som ikke tidligere har brukt ACE-hemmer, men dette er ikke støttet av norske refusjonsregler.

Tradisjonelt har betablokker og ACE-hemmer blitt trappet opp til maksimal tolerable dose før introduksjon av nyere medikamenter som MRA og ARNI. Nye anbefalinger er nå at betablokker, ACE-hemmer/ ARNI, MRA og SGLT2-hemmer bør startes så raskt og trygt som mulig med rask opptrapping under klinisk og biokjemisk kontroll. Det er derfor anbefalt at innlagte hjertesviktpasienter med dekompensering bør få oppfølging i løpet av 1 til 2 uker etter innleggelsen. Optimal medisinsk behandling gir god symptomatisk og prognostisk gevinst og bør tilstrebes hos de fleste. Hos eldre, skrøpelige eller pasienter med nyresvikt eller annen komorbiditet må opptrapping vurderes avhengig av toleranse og symptomatisk effekt.

I andre trinn vurderes biventrikulær pacemaker og/eller implanterbar hjertestarter hos utvalgte pasienter med EF <35% etter minst tre måneder med optimal medisinsk behandling. Evidensen for bruk av implanterbar hjertestarter har imidlertid blitt nedgradert hos pasienter som har non-koronar kardiomyopati. Denne endringen er basert på resultatene fra DANISH-studien (6), som ikke viste overlevelsesgevinst av primærprofylaktisk implanterbar hjertestarter i denne gruppen.

I trinn tre bør medikamenter med svakere evidensgrunnlag vurderes ved vedvarende symptomer (digoxin, ivabradin, vericiguat, hydralazin eller langtidsnitrat), men bortsett fra digoxin, brukes disse medikamentene lite i Norge. Diuretika bør vurderes for å bedre symptomer og hindre innleggelser, men medikamentgruppen er ikke vist å påvirke overlevelse. Digoxin har først og fremst effekt som frekvensregulerende behandling ved samtidig atrieflimmer og hjertesvikt, hvor medikamentet kan øke EF og bedre symptomer.

Behandling ved bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF)

Fordi det ikke forelå noen behandling med dokumentert effekt på mortalitet eller morbiditet da utarbeidelsen av retningslinjene fant sted, er det ikke gitt anbefalinger om behandling av denne gruppen utover diuretika og kartlegging og behandling av underliggende årsaker og komorbiditet. Det dårlige evidensgrunnlaget gjenspeiles i de nye retningslinjene, hvor kun 3 sider er viet HFpEF sammenlignet med 11 sider for behandling av HFrEF. Derimot viste EMPEROR-PRESERVED-studien (7) at hos denne pasientgruppen ga SGLT-2-hemmeren empagliflozin en 21% relativ risikoreduksjon for kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelser for hjertesvikt. Endepunktet var drevet av reduksjon i sykehusinnleggelser grunnet hjertesvikt, og i subgruppeanalysen ser det ut som at pasientene med EF nærmere 40% (HFmrEF) hadde størst gevinst. Selv om studien kan åpne for bruk av disse medikamentene ved HFpEF, er ikke dette tatt inn i de nye retningslinjene. Bruken av SGLT-2-hemmer ved HFpEF er foreløpig heller ikke tatt inn i norske refusjonsregler.

Behandling ved lett redusert ejeksjonsfraksjon (HFmrEF)

For pasienter med HFmrEF er behandlingen i hovedtrekk den samme som ved HFrEF, bare med svakere styrke og evidensgrunnlag. Anbefalingene er basert på subgruppeanalyser fra studier der denne gruppen pasienter har blitt inkludert sammen med HFpEF. Derimot inngår ikke SGLT-2-hemmer som en del av behandlingen i de reviderte retningslinjene, men funnene i EMPEROR-PRESERVED tilsier at SGLT-2-hemmere kan være nyttige i denne populasjonen. Videre vil mange pasienter uansett ha indikasjon for hjertesviktmedikamenter på grunn av komorbiditet. Diuretika anbefales for å redusere symptomer, mens det er lite kunnskapsgrunnlag for biventrikulær pacemaker eller implanterbar hjertestarter hos pasienter med HFmrEF.

Oppstart av farmakologisk behandling

Nytt av fjorårets retningslinjer er at medikamentene med sterkest evidensgrunnlag (ACE-hemmer, betablokker, MRA og SGLT-2-hemmer) anbefales å startes så raskt og trygt som mulig. Dette er i motsetning til strategien med sekvensiell oppstart fra tidligere retningslinjer. Selv om studiene er laget slik at ACE-hemmer og betablokkere har vært introdusert før MRA, og deretter oppstart av SGLT2-hemmere, legger ikke de nye retningslinjene føringer for rekkefølge og opptitrering av medikamentgruppene. Det er opp til hver enkelt lege å individualisere oppstart av behandling, som må tilpasses om pasienten er inneliggende eller under poliklinisk oppfølging, samt kompliserende faktorer som hypotensjon, nyresvikt eller hyperkalemi. Endringen har skapt debatt i fagmiljøet på grunn av manglende evidens for denne raske strategien. Sannsynligvis når flere HFrEF-pasienter evidensbaserte behandlingsmål om flere medikamentgrupper introduseres synkront før maksimal dose er nådd på annen medikamentgruppe. Det er estimert at et medikamentregime bestående av ARNI, betablokker, MRA og SGLT2-hemmer kan gi mellom 2,7 (for en 80-åring) og 8,3 (for en 55-åring) ekstra år fri for kardiovaskulær død eller hospitalisering for hjertesvikt sammenlignet med et regime bestående av ACE-hemmer og betablokker8. Det er derfor viktig at pasientene får oppdatert evidensbasert behandling. Ifølge tall fra hjertesviktregisteret brukte 95-97% av pasientene ACE-hemmer og betablokker i 2020, mens kun 56% brukte MRA. Det finnes foreløpig ikke tall på bruk av SGLT-2-hemmer.

Behandling av hjertesvikt i Norge i fremtiden

Gjennom norsk hjertesviktregister (9) har vi god oversikt over kvaliteten på behandlingen som gis til hjertesviktpasientene som følges på de 39 hjertesviktpoliklinikkene i Norge. Tall fra 2020 viser at disse først og fremst er pasienter med HFrEF (66%), etterfulgt av HFmrEF (23%) og HFpEF (11%). Fordelingen gjenspeiler sannsynligvis den økende kompleksiteten av behandlingen ved HFrEF og dermed behovet for oppfølging i spesialisthelsetjenesten, samtidig som medikamentell behandling for HFpEF er begrenset.

Basert på en aldersjustert forekomst av hjertesvikt på 6,8% hos kvinner og 6,1% for menn fra Tromsøundersøkelsen (10), er det estimert at det lever om lag 175.000 pasienter med hjertesvikt i Norge. Hjertepoliklinikkene hadde konsultasjoner med om lag 1.500 pasienter i 2020, under 1% av pasientgrunnlaget. Selv om ikke absolutt alle hjertesviktpasienter trenger oppfølging i spesialisthelsetjenesten, viser tallene at relativt få følges på norske hjertesviktpoliklinikker. Økende behandlingskompleksitet og intensivert behandlingsoppstart ved HFrEF tilsier et større behov for velfungerende hjertesviktpoliklinikker og gode klinikere i Norge.

Oppsummering

Hjertesvikt

er en økende utfordring i en aldrende befolkning. Venstresidig, kronisk hjertesvikt inndeles i tre kategorier, hjertesvikt med redusert EF, lett redusert EF og bevart EF. Retningslinjer fra European Society of Cardiology ble oppdatert i 2021 og danner grunnlaget for dagens behandlingsanbefalinger. Behandlingen med ACE-hemmer, betablokker, MRA og SGLT-2-hemmer ved HFrEF bør startes så raskt og trygt som mulig ved redusert EF. Derimot er det ikke retningslinjebasert behandling for HFpEF bortsett fra behandling av symptomer og komorbiditet. SGLT-2-hemmere har fått plass ved behandling av pasienter med HFrEF uten samtidig diabetes mellitus, og SGLT-2-hemmere er også det første medikamentet som har dokumenterbar prognostisk effekt hos pasienter med HFpEF. De oppdaterte retningslinjene for hjertesvikt er et viktig dokument, som bør leses av alle kardiologer og annet helsepersonell.

Referanser

1.         McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021;42(36):3599-3726.

2.         Halliday BP, Wassall R, Lota AS, et al. Withdrawal of pharmacological treatment for heart failure in patients with recovered dilated cardiomyopathy (TRED-HF): an open-label, pilot, randomised trial. Lancet 2019;393(10166):61-73.

3.         McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2019;381(21):1995-2008.

4.         Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 2020;383(15):1413-1424.

5.         Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, et al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. Lancet 2020;396(10254):819-829.

6.         Køber L, Thune JJ, Nielsen JC, et al. Defibrillator Implantation in Patients with Nonischemic Systolic Heart Failure. N Engl J Med 2016;375(13):1221-1230.

7.         Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2021;385(16):1451-1461.

8.         Vaduganathan M, Claggett BL, Jhund PS, et al. Estimating lifetime benefits of comprehensive disease-modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials. Lancet 2020;396(10244):121-128.

9.         M. Grundtvig, T Eriksen-Volnes, EK Slind, et al. Norsk Hjertesviktregister – Årsrapport 2020. https://www.kvalitetsregistre.no/register/hjerte-og-karsykdommer/norsk-hjertesviktregister: 15.06.2021 2021.

10.       Melbye H, Stylidis M, Solis JCA, Averina M, Schirmer H. Prediction of chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease in a general population: the Tromsø study. ESC Heart Fail 2020;7(6):4139-50.

NAFLD eller non-alkoholisk fettleversykdom er den vanligste årsaken til forhøyede leverprøver og leversykdom i vestlige land. Tilstanden kan ses på som leverens manifestasjon av det metabolske syndrom, og er en kompleks tilstand som krever en tverrfaglig tilnærming til både diagnostikk og behandling.

Håvard Midgard, Gastromedisinsk avdeling, Oslo universitetssykehus Ullevål

Svein Oskar Frigstad, Medisinsk avdeling, Vestre Viken Bærum Sykehus

John Willy Haukeland, Gastromedisinsk avdeling, Oslo universitetssykehus Ullevål

Innledning

Begrepet non-alcoholic steatohepatitis (NASH) ble første gang brukt i 1980 da man erkjente at de samme histologiske forandringer med steatose, inflammasjon og fibrose som ses ved alkoholisk fettleversykdom også kunne inntreffe hos pasienter som ikke drakk alkohol (1). Noe senere ble begrepet non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) introdusert, et begrep som både omfatter NASH og ren fettlever uten inflammasjon eller fibrose. Tilstanden har fått svært mye oppmerksomhet med mer enn 15 000 publikasjoner på PubMed bare i løpet av de siste 5 år.

NAFLD er assosiert med abdominal fedme, dyslipidemi, hypertensjon og diabetes type 2, og etter hvert er det blitt klart at pasienter med NAFLD i stor grad overlapper med pasienter som har metabolsk syndrom. Patofysiologisk står både insulinresistens og lavgradig systemisk inflammasjon sentralt ved begge disse tilstandene (2). NAFLD kan derfor oppfattes som leverens manifestasjon ved metabolsk syndrom. Stadig flere har tatt til orde for å endre sykdomsbetegnelsen til metabolic associated fatty liver disease (MAFLD) (3). En fordel ved et navneskifte er at man går bort fra å bruke en eksklusjonsdiagnose, noe som er uheldig siden tilstanden kan inntreffe samtidig med andre leversykdommer, ikke minst alkoholrelatert leversykdom.

Patofysiologi

Forenklet kan vi si at NAFLD inntreffer når kroppen har et energioverskudd som lagres i form av fett i leveren, noe som så utløser en hepatisk lipotoksisitet med inflammasjon og fibrose hos et mindretall. Bak disse forandringene ligger det komplekse patofysiologiske prosesser som bare delvis er forstått.

NAFLD innebærer endringer i leverens metabolske apparat med blant annet økt de novo fettsyntese, samtidig som leveren utsettes for oksidativt stress, økt turnover av hepatocytter og eventuelt rekruttering og aktivering av immunceller og fibroseproduserende celler. En rekke cytokiner, inklusive adipocytokiner fra fettvev, er med på å drive frem disse endringene. Bak dette igjen finnes en rekke drivere og sårbarhetsfaktorer som til dels påvirker hverandre gjensidig (Figur 1). Dette forklarer hvorfor sykdomsbildet er så heterogent og at langt fra alle progredierer til cirrhose. Sannsynligvis er denne kompleksiteten årsaken til at det har vist seg vanskelig å finne effektiv medikamentell behandling som passer for alle.

Økt forekomst og økt alvorlighetsgrad av NAFLD ses ved økende alder, og både redusert muskelmasse og økt andel ektopisk fett kan bidra til dette. Kvinner ser ut til å ha mildere sykdomsforløp, og generelt sees mindre uttalt sykdom hos premenopausale kvinner og hos postmenopausale kvinner med østrogensubstitusjon (4).

Tarmens mikrobiota har betydning for vår helse. Embryologisk er leveren utviklet som en utposning fra fordøyelseskanalen og er dermed nært knyttet til tarmen både anatomisk og fysiologisk. Det er derfor ikke overraskende at mikrobiomet kan ha betydning ved kroniske leversykdommer. Spesielt gjelder dette ved metabolsk syndrom og NAFLD, hvor det er påvist dysbiose med uheldige konsekvenser som økt intestinal permeabilitet, økt endotoksinemi og endret gallesyremetabolisme (6).

Både genetiske og epigenetiske faktorer er med på å modifisere sykdomsutviklingen. Faktisk regner man med at om lag halvparten av innholdet av leverfett kan forklares genetisk (7). Genomvide assosiasjonsstudier har bidratt til å identifisere aktuelle gener. De mest robuste assosiasjonene knyttes til mutasjoner i gener relatert til hepatisk lipidmetabolisme, men også mutasjoner relatert til mitokondriefunksjon, insulinresistens og det medfødte immunsystem er assosiert med NASH, fibrose og hepatocellulært karsinom (HCC).

Epidemiologi

NAFLD er den vanligste årsaken til forhøyete leverprøver og leversykdom i vestlige land. Prevalensen av NAFLD er i ulike studier rapportert fra 14-32 % (8). Den høyeste forekomsten er rapportert i Sør-Amerika og Midtøsten, mens den laveste forekomsten er rapportert i Afrika. Hos pasienter med diabetes type 2 foreligger NAFLD hos nesten 60%. Prevalensen av NASH er derimot mye lavere, og varierer i vestlige land fra 2-6% (8, 9).

Prevalensen av NAFLD øker parallelt med forekomsten av overvekt i befolkningen. Globalt anslås at 39% av befolkningen er overvektige (BMI ≥ 25) og at 13% har fedme (BMI ≥ 30) (8). I Norge har nyere befolkningsundersøkelser vist en sterk økning i forekomst av både overvekt og diabetes type 2, og mye tyder på at flertallet av den voksne befolkningen nå er overvektige eller har fedme (10). Både i USA og i deler av Europa har fedmeepidemien medført at NASH nå er en ledende årsak til levertransplantasjon (11).

Selv om de fleste pasienter med NAFLD har metabolsk syndrom (12), ser man i vestlige land at om lag 7% av NAFLD-pasienter normalvektige (lean NAFLD) (8, 13, 14). De fleste i denne kategorien har imidlertid en eller flere metabolske risikofaktorer eller hereditet for dette.

Naturlig forløp

Omtrent halvparten av NAFLD-pasienter med vedvarende forhøyede transaminaser har NASH med tilhørende histologiske forandringer i leverbiopsi (12). De fleste pasienter med NAFLD har stabil eller langsomt progredierende sykdom dominert av enkel steatose, men hos om lag 20% oppstår inflammasjon med aktivering av immunsystemet og påfølgende celleskade med eller uten fibrose (NASH). Av disse progredierer 10-30% til signifikant leverfibrose, og 10-15% progredierer videre til cirrhose (8).

Disse prosessene påvirkes av faktorer som så langt ikke er fullt ut forstått. En undergruppe av pasienter kan ha en raskere progresjon til avansert leversykdom med cirrhoseutvikling, og et fåtall kan utvikle cirrhose på få år etter et relativt kortvarig stadium med fibroseutvikling (8). Spontan regresjon av fibrose uten progresjon til mer avanserte stadier kan også forekomme. Tilstedeværelse av diabetes type 2 er den viktigste risikofaktor for utvikling av avansert leversykdom ved NASH (14).

En av flere faktorer som kan påvirke sykdomsutviklingen ved NAFLD er samtidig bruk av alkohol. Mange pasienter har komponenter fra både alkoholisk og metabolsk betinget fettlever, og dermed et overlappssyndrom. Det er ingen tvil om at dette innebærer synergistiske effekter med betydelig økt risiko for levercirrhose og død. Hvorvidt mildt eller moderat alkoholforbruk ved NAFLD gir økt sykdomsprogresjon har imidlertid vært mer omdiskutert (5).

Personer med NAFLD har økt risiko for hjerte- og karsykdom. Denne risikoen øker ytterligere ved utvikling av leverfibrose, uavhengig av risikoen knyttet til overvekt, diabetes og hypertensjon (15,16). Den økte leverrelaterte mortaliteten ved NASH kan tilskrives leversvikt, portal hypertensjon og HCC (17,18). De siste 15-20 årene er det observert at en økende andel av HCC i vestlige land skyldes NASH (19).

Diagnostikk

NAFLD er en kompleks tilstand som krever en systematisk diagnostisk tilnærming hvor etablering av etiologisk diagnose, avklaring av stadium av leversykdom og identifikasjon av metabolsk/ kardiovaskulær risiko utgjør de tre hovedkomponentene. I tillegg til proaktivt å identifisere diabetes type 2, hypertensjon og dyslipidemi, er det viktig å avdekke og kartlegge samtidig skadelig alkoholkonsum.

Diagnostikk av NAFLD

NAFLD har tradisjonelt vært en eksklusjonsdiagnose basert på påvisning av leversteatose i fravær av andre årsaker til steatose som alkoholoverforbruk, viral hepatitt (spesielt hepatitt C) og legemiddelindusert steatose (f.eks. sekundært til prednisolonbruk). Som omtalt innledningsvis, er trenden nå i ferd med skifte fra negativ til positiv diagnostikk, hvor diagnosen stilles basert påvisning av steatose i nærvær av metabolske risikofaktorer (MAFLD).

Inngangsporten til diagnosen er ofte et tilfeldig funn av steatose ved ultralyd eller CT. Ved målrettet ultralyd av leveren kan signifikant steatose påvises med 85% sensitivitet og 94% spesifisitet med brukbar interobservatør variabilitet (20). Graden av steatose kan enkelt anslås ved hjelp av FibroScan, hvor kvantifisering av ekkobølgens attenuasjon eller CAP (Controlled Attenuation Parameter) er integrert. Det er foreløpig ingen konsensus om optimale terskelverdier for CAP, men verdier over 275 dB/m påviser signifikant steatose med >90% positiv prediktiv verdi (21). MR-basert kvantifisering av steatose har vist svært gode testegenskaper, men bruken begrenses naturligvis av kostnad og tilgjengelighet.

Diagnostikk av NASH

Gullstandard for diagnosen NASH er histologisk undersøkelse av leverbiopsi. Det best validerte histologiske scoringssystemet er NAFLD Activity Score (NAS) som summerer graden av steatose (0-3), lobulær inflammasjon (0-3) og hepatocytt-ballonering (0-2) til en totalscore fra 0-8 (Figur 2). Det kreves gjerne en NAS-score på 4 for å stille definitiv histologisk diagnose (22). I klinisk praksis kan dette oppleves for strengt, og ofte stilles nok diagnosen NASH pragmatisk uten leverbiopsi, understøttet av typiske biokjemiske funn med lette til moderate utfall i ALAT, ASAT og ferritin. En klinisk NASH-diagnose er imidlertid beheftet med stor usikkerhet.

Stadium av leversykdom – histologisk undersøkelse

God stadiediagnostikk ved NASH er av avgjørende betydning for å avklare prognose og behov for oppfølging. Histologisk undersøkelse av leverbiopsi gir en separat vurdering av stadium av leverfibrose på en skala fra F0-F4 hvor F0 er fravær av fibrose, F3 er brodannende fibrose, og F4 er cirrhose (Figur 3). Leverbiopsi er ressurskrevende og invasivt, og begrenses av en viss risiko for komplikasjoner og av at biopsien ikke er representativ. Det er derfor et stort behov for gode non-invasive tester og biomarkører for prognostisering og monitorering ved NASH.

Stadium av leversykdom – non-invasive tester

NAFLD fibrosis score (NFS) og FIB-4 er enkle og godt validerte fibroseindekser som er lett tilgjengelige og bør brukes til initial risikostratifisering (23). NFS er basert på alder, BMI, ASAT, ALAT, albumin, trombocytter og nærvær av diabetes type 2, mens FIB-4 er basert på alder, ASAT, ALAT, trombocytter. NFS <-1.455 eller FIB-4 <1.3 kan utelukke avansert fibrose med >90% negativ prediktiv verdi. Enklere indekser som APRI-score eller ASAT/ALAT-ratio er også nyttige. Patenterte tester som ELF og Fibro- Test er endel brukt internasjonalt.

Elastografi av leveren (måling av leverstivhet) er et godt etablert noninvasivt verktøy for stadiediagnostikk ved kroniske leversykdommer. Transient elastografi (FibroScan) er den best studerte modaliteten ved NAFLD, men de diagnostiske egenskapene er dessverre dårligere enn ved virale hepatitter (23). Bruken av FibroScan ved NASH begrenses av hyppig forekomst av falskt forhøyede verdier, noe som sannsynligvis skyldes kjente feilkilder som pågående nekroinflammasjon, høy BMI og steatose (24). Det finnes ingen godt etablerte terskelverdier, men verdier <8 kPa kan utelukke avansert fibrose med >90% negativ prediktiv verdi og verdier >12-15 kPa kan detektere avansert fibrose med svakere positiv prediktiv verdi, avhengig av pre-test sannsynligheten (25). En fordel med FibroScan er at man i samme prosedyre automatisk måler CAP.

Det finnes flere andre elastografimodaliteter som gradvis har fått økende utbredelse (23). MR elastografi regnes for å ha de beste diagnostiske egenskapene, men er ressurskrevende og relativt lite utbredt. Ultralyd-basert shear wave elastografi som pSWE (Siemens) og 2D-SWE (GE, Aixplorer, Canon) er lovende metoder med stadig økende datagrunnlag ved NAFLD.

Oppfølging ved avansert leversykdom

Ved NASH er risikoen for HCCutvikling til stede allerede på pre-cirrhotisk stadium, og mer enn halvparten av NASH-assosiert HCC oppstår faktisk hos pasienter uten etablert cirrhose (11). Det mangler gode verktøy for risikostratifisering, men kjente risikofaktorer er mannlig kjønn, høy alder, høy leverstivhet, diabetes type 2, og samtidig alkoholoverforbruk (26). På bakgrunn av dette bør i utgangspunktet alle pasienter med cirrhose og utvalgte pasienter med brodannende fibrose inkluderes i HCC-overvåkning med ultralyd og måling av alfa-fetoprotein (AFP) hver 6. måned.

Pasienter med mistanke om portal hypertensjon bør screenes for gastroøsofageale varicer. I henhold til Baveno guidelines kan gastroskopi utelates hos pasienter med leverstivhet <20 kPa og trombocytter >150 fordi risikoen for behandlingstrengende varicer da er svært lav (27). Portal hypertensjon kan også vurderes non-invasivt på bakgrunn av elastografi av milten og ultralydfunn som miltstørrelse og portveneflow. Pasienter med dekompensert leversykdom skal vurderes for levertransplantasjon.

Figur 4 viser en algoritme med forslag til diagnostikk og oppfølging av NAFLD. I utgangspunktet bør de fleste pasienter med NAFLD og forhøyede transaminaser henvises til spesialist for risikostratifisering. Oppfølgingen av pasienter med lav risiko kan imidlertid ofte gjennomføres i allmennpraksis. Det er viktig å understreke at en cirrhose-diagnose ikke bare kan stilles histologisk eller ved elastografi, men også på bakgrunn av radiologiske og kliniske funn eller basert på summen av tilgjengelige data.

Behandling

Livsstilsendring

Rasjonalet for behandling av NAFLD er både å redusere mortalitet (leverrelatert og totalt) og å redusere risiko for utvikling av cirrhose og HCC. Til tross for enorm innsats gjennom flere tiår med basalforskning og legemiddelutprøvinger, finnes det foreløpig ingen godkjent effektiv medikamentell behandling. Grunnpilaren i håndteringen av NAFLD er derfor fortsatt livsstilsendring (Figur 5). Den gunstige effekten av vektreduksjon gjennom kalorirestriksjon og fysisk aktivitet er grundig demonstrert i observasjonelle studier (28), men det finnes få randomiserte studier med histologiske endepunkter. Prinsippene for kostendring er reduksjon av raffinert sukker, fruktose og mettet fett, med preferanse for «middelhavskosthold». Det er sannsynligvis et dose-respons forhold mellom vektreduksjon og reversering av histologiske forandringer, og det er vist at selv lett til moderat (7-10%) vektreduksjon kan føre til resolusjon av både steatose, NASH og fibrose (29).

Å oppnå livsstilsendring forutsetter god pasientmotivasjon, og ofte kan det være nyttig med en tverrfaglig tilnærming med ernæringsfysiolog, allmennlege, hepatolog, diabetolog og gjerne preventiv kardiolog. Behandling av eventuell diabetes type 2, hypertensjon og dyslipidemi kan oftest håndteres i allmennpraksis.

Bariatrisk kirurgi

Siden overvektskirurgi effektivt kan promotere vektreduksjon, er dette en mulig behandlingsstrategi hos pasienter med fedme (BMI >35). Observasjonelle data tyder på at det oppnås forbedring av histologiske endepunkter 5 år etter bariatrisk kirurgi (30), men det finnes ikke randomiserte studier. Gastrisk bypass og gastrisk sleeve regnes som foretrukne metoder og er sannsynligvis kostnadseffektive hos pasienter med høy risiko for avansert fibroseutvikling. Etablert cirrhose er ingen absolutt kontraindikasjon, men det kreves grundig seleksjon av pasienter med kompensert leverfunksjon uten portal hypertensjon.

Medikamentell behandling

Antidiabetisk behandling med metformin er utbredt i NAFLDpopulasjonen, men til tross for data som antyder reduksjon i HCC-risiko foreligger svært lite data som støtter effekt på NASH (9). Til tross for manglende godkjenning, er det internasjonalt en viss tradisjon for å bruke pioglitazon og vitamin E, basert på positive funn i randomiserte studier med histologiske endepunkter (31). Den antidiabetiske PPAR-y-agonisten pioglitazon er foreslått å motvirke insulinresistens ved NAFLD, og er sannsynligvis mest effektiv for resolusjon av NASH og reversering av fibrose hos pasienter med diabetes type 2. Vitamin E har kjent anti-apoptotisk og antioksidativ effekt, og har vist lovende resultater i kombinasjon med pioglitazon. Vi har i Norge begrenset klinisk erfaring med disse medikamentene ved NASH.

Nye medikamenter under utprøving

Et stort antall medikamenter er nå i utprøving i fase 2- eller fase 3-studier, og for øyeblikket er nesten 100 legemiddelfirmaer involvert i utviklingen. Angrepspunktene for disse molekylene reflekterer den komplekse patofysiologien ved NASH, og medikamentene kan grovt klassifiseres som antiinflammatoriske/antifibrotiske, gallesyre-modulerende eller metabolisme-modulerende. I de siste to tiårene har vi vært vitne til mange utviklingsprogrammer som dessverre har mislyktes i å vise klinisk effekt til tross for et bredt spekter av virkningsmekanismer. Fellesnevneren for de fleste pågående fase 3-studier er internasjonale placebokontrollerte randomiserte studier med kombinasjonen av histologiske (resolusjon av NASH og fibrose) og kliniske (død og leverrelaterte hendelser) endepunkter etter flere års oppfølging.

Obetikolsyre er en selektiv farnesoid X reseptoragonist som allerede er godkjent mot PBC på bakgrunn sine antikolestatiske og antiinflammatoriske egenskaper. Til tross for at obetikolsyre viste lovende resultater i interim-analyse av en stor pågående fase 3-studie (32), ble legemiddelet i første omgang ikke godkjent av FDA pga bekymringer rundt toksisitet og manglende langtidsdata. Endelige data forventes høsten 2022. Cencriviroc er en kombinert kjemokin CCR2/ CCR5-reseptoragonist som hemmer makrofagrekruttering i leveren og som har vist antiinflammatoriske og antifibrotiske egenskaper i dyremodeller. Etter lovende fase 2-data (33) ble dessverre fase 3-studien nylig avbrutt grunnet manglende effekt. Elafibranor er en PPAR-reseptoragonist hvor fase 3-studien også ble avsluttet pga manglende effekt, men en ny PPAR-agonist lanifibranor har vist svært lovende resultater i fase 2. Thyroidhormonreseptoragonisten resmetirom (regulerer flere metabolske signalveier i leveren) og lipid-modulatoren aramchol (hemmer fettsyresyntesen i leveren) er andre kandidater under utprøvning i fase 3-studier.

Det er knyttet stor forventing til GLP-1-agonisten semaglutid, som allerede er godkjent for behandling av diabetes type 2 og som har vist svært gode resultater på både glykemisk kontroll, vektreduksjon og kardiovaskulære endepunkter. GLP-1 er et intestinalt hormon som frigjøres postprandialt i tynntarm og som har multiple metabolske effekter, inkludert stimulering av insulinsekresjon og hemming av glukagonsekresjon, økning av energiomsetningen og hemming av apetittsenteret (34). Etter lovende resultater i fase 2–studien (35), har rekruttering av pasienter i en stor fase 3-studie nylig startet. Gastromedisinsk avdeling ved Oslo universitetssykehus Ullevål og Vestre Viken Bærum sykehus vil inkludere pasienter i denne studien i Norge.

Referanser:

1.         Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo ClinProc 1980; 55: 434-8.

2.         Luo Y, Lin H. Inflammation initiates a vicious cycle between obesity and nonalcoholic fatty liver disease. Immun Inflamm Dis 2021; 9: 59-73.

3.         Eslam M, Sanyal AJ, George J. MAFLD: A Consensus-Driven Proposed Nomenclature for Metabolic Associated Fatty Liver Disease. Gastroenterology 2020; 158: 1999-2014.e1.

4.         Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002; 122: 1649-57.

5.         Boyle M, Masson S, Anstee QM. The bidirectional impacts of alcohol consumption and the metabolic syndrome: Cofactors for progressive fatty liver disease. J Hepatol 2018; 68: 251-67.

6.         Bakhshimoghaddam F, Alizadeh M. Contribution of gut microbiota to nonalcoholic fatty liver disease: Pathways of mechanisms. Clin Nutr ESPEN 2021; 44: 61-8.

7.         Eslam M, Valenti L, Romeo S. Genetics and epigenetics of NAFLD and NASH: Clinical impact. J Hepatol 2018; 68: 268-79.

8.         Yanoussi ZM. The Epidemiology of Nonalcoholic Steatohepatitis, Clin Liver Dis 2018; 11: 92-94.

9.         Day CP. Clinical spectrum and therapy of non-alcoholic steatohepatitis. Dig Dis Sci 2012; 30: 69-73.

10.       Krokstad S, Langhammer A, Hveem K, et al. Cohort profile: the HUNT Study, Norway. Int J Epidemiol 2013; 42: 968-77.

11.       Goldberg D, Ditah IC, Saeian K, et al. Changes in the prevalence of hepatitis C virus infection, nonalcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease among patients with cirrhosis or liver failure on the waitlist for liver transplantation. Gastroenterology 2017; 152:1090-1099

12.       Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2016; 64: 73-84.

13.       Machado M, Marques-Vidal P, Cortez-Pinto H. Hepatic histology in obese patients undergoing bariatric surgery. J Hepatol 2006; 5: 600-6.

14.       Sayiner M, Koenig A, Henry L, et.al. Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis in the United States and the rest of the world. Clin Liver Dis. 2016 ; 20: 205-14.          

15.       Angulo, Gastroenterology 2013 Angulo P, Bugianesi E, Bjornsson ES, et al. Simple noninvasive systems predict long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2013;145:782-9.

16.       Ekstedt M, Hagström H, Nasr P, et al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology 2015; 61:1547-54.

17.       Stepanova M, Rafiq N, Makhlouf H, et.al. Predictors of all-cause mortality and liver-related mortality in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Dig Dis Sci. 2013; 58: 3017-23

18.       Younossi ZM, Otgonsuren M, Henry L, et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) with hepatocellular carcinoma (HCC) in the United States from 2004 to 2009. Hepatology 2015; 62:1723-1730.

19.       Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, et al. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018;15:11-20.

20.       Hernaez R, Lazo M, Bonekamp S, Kamel I, Brancati FL, Guallar E, et al. Diagnostic accuracy and reliability of ultrasonography for the detection of fatty liver: a meta-analysis. Hepatology 2011;54:1082–1090.

21.       Eddowes PJ, Sasso M, Allison M, Tsochatzis E, Anstee QM, Sheridan D, et al. Accuracy of FibroScan controlled attenuation parameter and liver stiffness measurement in assessing steatosis and fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2019;156:1717– 1730.

22.       Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2005;41(6):1313–1321

23.       European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis – 2021 update. Journal of Hepatology 2021 vol. 75 j 659–689

24.       Eddowes PJ, Sasso M, Allison M, Tsochatzis E, Anstee QM, Sheridan D, et al. Accuracy of FibroScan controlled attenuation parameter and liver stiffness measurement in assessing steatosis and fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2019;156:1717– 1730.

25.       Castera L, Friedrich-Rust M, Loomba R. Noninvasive assessment of liver disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2019;156. 1264-1281.e1264.

26.       European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol2018;69:182-236. doi:10.1016/j.jhep.2018.03.019 pmid:29628281

27.       Stafylidou M, Paschos P, Katsoula A, Malandris K, Ioakim K, Bekiari E, Haidich AB, Akriviadis E, Tsapas A. Performance of Baveno VI and Expanded Baveno VI Criteria for Excluding High-Risk Varices in Patients With Chronic Liver Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019 Aug;17(9):1744-1755.e11. doi: 10.1016/j.cgh.2019.04.062. Epub 2019 May 8. PMID: 31077823.

28.       Romero-Gómez M, Zelber-Sagi S, Trenell M. Treatment of NAFLD with diet, physical activity and exercise. J Hepatol2017;67:829-46. doi:10.1016/j.jhep.2017.05.016 pmid:28545937

29.       Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L, et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology2015;149:367-78.e5, quiz e14-5. doi:10.1053/j.gastro.2015.04.005 pmid:25865049

30.       Laursen TL, Hagemann CA, Wei C, et al. Bariatric surgery in patients with non-alcoholic fatty liver disease – from pathophysiology to clinical effects. World J Hepatol2019;11:138-49. doi:10.4254/wjh.v11.i2.138 pmid:30820265

31.       Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al., NASH CRN. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med2010;362:1675-85. doi:10.1056/NEJMoa0907929 pmid:20427778

32.       Younossi ZM, Ratziu V, Loomba R, et al., REGENERATE Study Investigators. Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: interim analysis from a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet2019;394:2184-96. doi:10.1016/S0140-6736(19)33041-7 pmid:31813633

33.       Friedman SL, Ratziu V, Harrison SA, et al. A randomized, placebo-controlled trial of cenicriviroc for treatment of nonalcoholic steatohepatitis with fibrosis. Hepatology2018;67:1754-67. doi:10.1002/hep.29477 pmid:28833331

34.       Campbell JE, Drucker DJ. Pharmacology, physiology, and mechanisms of incretin hormone action. Cell Metab2013;17:819-37. doi:10.1016/j.cmet.2013.04.008 pmid:23684623

35.       Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, et al., NN9931-4296 Investigators. A placebo-controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med2020. doi:10.1056/NEJMoa2028395 pmid:33185364

Da andelen pasienter som bruker antitrombotisk behandling øker utgjør pasienter med intracerebral blødning og samtidig indikasjon for antitrombotisk behandling et stadig hyppigere klinisk dilemma. Skal vi gjeninnsette antitrombotisk behandling etter hjerneblødningen for å redusere risiko for framtidige iskemiske vaskulære hendelser, eller bør pasientene unngå antitrombotisk behandling for å redusere risiko for ny blødning? Det foreligger foreløpig lite forskning som grunnlag for å besvare dette spørsmålet, men vi vil i denne artikkelen gjennomgå kunnskapen som foreligger.

Helle Eilertsen, Ph.D.-stipendiat, Geriatrisk forskningsseksjon, OUS Ullevål.

Else Charlotte Sandset, overlege, Ph.D., generalsekretær i ESO, Seksjon for hjerneslag, Nevrologisk avdeling, OUS Ullevål.

Hege Ihle-Hansen, seksjonsoverlege, Ph.D., Seksjon for hjerneslag, Nevrologisk avdeling, OUS Ullevål.

Guri Hagberg, overlege, Ph.D., Seksjon for hjerneslag, Nevrologisk avdeling, OUS Ullevål.

Bakgrunn

Intracerebral blødning

I Norge rammes ca. 1 000 personer årlig av intracerebral blødning (ICH) (1). Insidensen av ICH er 12-28 per 100 000 per år (2). Insidensen er stabil, men andelen ICH relatert til bruk av antitrombotiske medikamenter er stigende (3).

40-50% av pasienter med ICH har samtidig indikasjon for antitrombotisk behandling (4, 5). I Tromsø-studien fant man at 28% av pasientene brukte platehemmer og 25% brukte antikoagulasjon på tidspunktet for ICH (6). Bruken av antitrombotika er økende, mest i den eldste populasjonen (3, 7). De viktigste risikofaktorene for ICH er høyt blodtrykk, høy alder, tidligere intracerebral blødning og antitrombotiske medikamenter (figur 1).

Spontan ICH skyldes hovedsakelig cerebral småkarsykdom, enten i form av hypertensiv arteriopati eller cerebral amyloid angiopati. Cerebral småkarsykdom oppstår i små arterier og kapillærer i hjernen. Den er medvirkende til flere tilstander enn ICH, slik som iskemiske hjerneslag, kognitiv svikt og aldersrelaterte symptomer som gang- og vannlatingsforstyrrelser (8). Andre årsaker til spontan ICH er blødning i tumorer, kavernomer, arteriovenøse malformasjoner, sentralnervøse infeksjoner, cerebral sinusvenetrombose, septisk endokarditt og blødningstilstander (9).

Hypertensiv arteriopati affiserer små, perforerende arterier som forsyner dype cerebrale strukturerer som basalganglier, talamus og hjernestammen. Cerebral amyloid angiopati forårsakes av amyloide avleiringer i karveggen, og oppstår i større grad i de kortikale kar i cerebrum og cerebellum. Vanlige funn ved begge tilstandene er derfor mikroblødinger på susceptibilitetsvektede MR-bilder (SWI-sekvenser), men med ulik lokalisasjon (figur 2).

Hvis en ICH skyldes hypertensiv arteriopati, er risikoen for ny blødning omtrent 2% årlig, mens den ved cerebral amyloid angiopati er 7-10% (8). Det er derfor viktig å utrede for bakenforliggende årsak når man skal vurdere risiko for residiv. Samlet risiko, uavhengig av årsak, er omtrent 5% per år. Man tenker at risikoen for ny blødning er størst det første året etter den primære hendelsen. Hvorvidt antitrombotika øker denne risikoen ytterligere er usikkert da ulike studier har vist motstridende resultater (10-12). Pasienter som har hatt ICH, har senere økt risiko for iskemiske hendelser sammenliknet med personer som ikke har hatt ICH (13). Grunnen til dette er flere felles risikofaktorer for iskemiske hendelser og blødningshendelser. Den kumulative insidensen for iskemiske cerebrale hendelser er i denne gruppen større enn insidensen for ny ICH. 5-års kumulativ insidens for en vaskulær hendelse i denne populasjonen, uavhengig av lokalisasjon (intra- og ekstrakranielt), er funnet til å være 15% (14).

Ser man på pasienter med atrieflimmer viste en studie at risikoen for ny iskemisk hendelse var betydelig større enn risikoen for ny blødning, mens man i populasjonen uten atrieflimmer hadde større risiko for ny ICH enn en iskemisk hendelse (15).

Antitrombotisk behandling

Den vanligste indikasjonen for antikoagulasjon er atrieflimmer, etterfulgt av venøse tromber, mekaniske hjerteklaffer og hjertetromber. Atrieflimmer er den hyppigst forekommende tilstanden som gir langvarig indikasjon for antikoagulasjon, med en prevalens på 1 – 2% i den generelle befolkningen, økende med alder (16). I en norsk populasjonsbasert undersøkelse var prevalensen av atrieflimmer 10% hos 75-åringer.

For å vurdere indikasjon for slagforebyggende antikoagulasjonsbehandling hos pasienter med atrieflimmer, brukes risikostratifiseringsverktøy som CHA2DS2VASc. Dette verktøyet er basert på risikofaktorer og risikofaktorene er vektet avhengig av hvor viktige de er. Risikoen for en iskemisk hendelse øker med økende poengsum. Årlig risiko for hjerneslag/TIA er 0,3% med CHA2DS2VASc-score på 0 poeng, mens den er estimert til 17,4% ved CHA2DS2VASc-score på 9 poeng (maksimal poengsum) (17). Det er også laget risikostratifiseringsverktøy for å estimere risiko for store blødninger, slik som HASBLED-score. Store blødninger omhandler også ikke-cerebrale blødninger, og det er usikkert i hvor stor grad verktøyet kan predikere ICH, da risikofaktorer for blødning, slik som leversykdom og alkoholoverforbruk, i enkelte studier er vist å ikke være signifikante prediktorer for ICH (9, 18). For pasienter med atrieflimmer, utgjør intracerebrale blødninger ca. 25% av store blødninger (19).

De to risikostratifiseringsverktøyene er anbefalt brukt i klinisk praksis, men kan ikke sammenliknes «poeng mot poeng». Selv om estimert risiko for blødning overgår risikoen for iskemisk hendelse, kan den kliniske konsekvensen av et hjerneslag være større enn en ekstrakraniell blødning.

Platehemmere initieres oftest med indikasjon i sekundærforebygging av hjerte- og karsykdommer, sjeldnere primærprofylaktisk. Hva slags sykdom som foreligger, samt tidspunktet for denne, vil påvirke hvor sterk indikasjon for platehemmer man har, og om det kan være aktuelt med dobbel platehemmer en periode (20).

Gjeldende retningslinjer for bruk av antitrombotika etter ICH I

Helsedirektoratets retningslinjer fra 2017 kan antitrombotisk behandling etter hjerneblødning verken anbefales eller frarådes. Anbefalingen er gradert som svak. Det anbefales å gjøre individuell vurdering av nytte og risiko, samt å ta hensyn til lokalisasjon av hjerneblødningen, blodtrykk, alder, mikroblødninger, komorbiditet og levevaner.

Bruk av antikoagulasjon etter ICH adresseres i retningslinjene til både European Society of Cardiology (ESC) og American Heart/American Stroke Association (AHA/ASA), men disse er klassifisert som moderatesvake anbefalinger. I ESC-retningslinjer fra 2020 er anbefalingen å vurdere gjeninnsetting av antikoagulasjon hos pasienter med ICH og atrieflimmer dersom det er høy risiko for iskemisk hjerneslag. Dette anbefales gjort i samråd med slagspesialist (21).

For platehemmere er det i AHA/ASAretningslinjen ikke uttalt spesifikke anbefalinger for bruk etter ICH, men antas trygt å bruke (22). I retningslinjene til European Stroke Organization om behandling av ICH er det oppgitt at det ikke finnes kunnskapsgrunnlag for å gi anbefalinger om hvorvidt man bør starte opp med platehemmende behandling etter ICH eller ikke (23). De sist oppdaterte retningslinjene er de kanadiske slagretningslinjer fra 2020, der det uttales at det er fornuftig å starte opp med platehemmende behandling etter ICH hos de som har indikasjon for det (evidensnivå B) (24). Retningslinjene sier imidlertid ingenting om når man bør starte opp igjen platehemmer etter ICH.

Hva gjøres i klinisk praksis?

Studier som har sett på andelen av pasienter som starter opp igjen med antitrombotika etter ICH, viser at klinisk praksis varierer mye. I Europa starter 12-25% antitrombotika etter ICH (5, 15, 25, 26), mens andelen i Japan er 49-91% (27, 28). I en kohortstudie med fem kohorter fra tre land i Europa som så på faktorer som var assosiert med å starte opp igjen antitrombotika etter ICH, fant man at den eneste signifikante uavhengige variabelen var hvilken kohort man tilhørte (5). CHA2DS2VASc-score ser ikke ut til å korrelere med forskrivning av antikoagulasjon etter ICH (26).

Vår erfaring fra klinisk praksis er at vi tar utgangspunkt i pasientens kliniske indikasjon og funksjonsnivå og vurderer oppstart av antitrombotika når blodtrykket er velbehandlet. MR caput brukes mer enn tidligere for å utrede underliggende patologi med cerebral amyloid angiopati. Det er økende tendens til å avstå fra antitrombotika dersom det foreligger cerebral amyloid angiopati.

Er det trygt å starte antitrombotika etter ICH, hva vet vi?

Frem til 2019 var det meste av kunnskapsgrunnlaget om hvorvidt man bør starte opp med antitrombotika eller ikke etter en ICH begrenset til observasjonsstudier. En systematisk oversikt over observasjonsstudier, 8 studier med totalt 5306 pasienter, har sammenliknet pasienter med ICH som har startet opp eller avstått fra antikoagulasjon. Den fant at gjenoppstart av antikoagulasjon etter ICH signifikant reduserer risiko for iskemiske hendelser uten signifikant økning i residiv av ICH (29). Insidensen av hjerneblødninger i Japan er to ganger høyere sammenlignet med vestlige land (30), men det er usikker om dette har noe med ulik gjenoppstartspraksis å gjøre, eller om det meste kan forklares av genetiske forskjeller og forskjeller i risikofaktorer (31).

Svært få av observasjonsstudiene har undersøkt pasienter som har brukt DOAK. Pasienter med ICH var i svært liten grad inkludert i de store studiene som undersøkte sikkerheten og effektiviteten av DOAK. Fra 2019 og per april 2022 er det publisert tre randomiserte studier om antitrombotika versus ikke-antitrombotika etter ICH (tabell 1) (32-34).

RESTART randomiserte 537 pasienter med ICH til gjenoppstart av platehemmer eller ingen antitrombotisk behandling og pasientene ble fulgt opp over median tid på 2 år. Studien rapporterer en ikke-signifikant trend til lavere forekomst av ICH i gruppen som fikk platehemmer. Det var ingen signifikant forskjell i forekomst av andre alvorlige blødninger eller iskemiske hendelser.

SoSTART var en pilotstudie der de randomiserte 203 pasienter med atrieflimmer og intrakraniell blødning til oppstart av antikoagulasjon eller ingen antikoagulasjon. Pasientene ble fulgt opp over en median tid på 1,2 år. Primært endepunkt var ny intrakraniell blødning. Det var ingen signifikant forskjell i antallet nye intrakranielle blødninger mellom de to gruppene, men i gruppen som fikk antikoagulasjon var 88% av de nye blødningene dødelige, mens det i gruppen uten antikoagulasjon ikke var noen dødelige nye intrakranielle blødninger.

APACHE-AF randomiserte 101 pasienter med atrieflimmer og ICH til oppstart med Apixaban eller ingen antikoagulasjon. Det primære endepunktet var ikke-fatalt hjerneslag eller død. Det var ingen signifikant forskjell i forekomst av primære endepunkt mellom gruppen som fikk Apixaban og gruppen som avstod fra antikoagulasjon. Pasientene ble fulgt opp over en median tid på 1,9 år.

Både SoSTART og APACHE-AF er små studier som ikke har sett på tidspunkt for når det er riktig å starte opp antikoagulasjon. I SoSTART var median tid fra ICH til inklusjon 114 dager, mens median tid fra hendelse til inklusjon i APACHE-AF var 46 dager.

Ingen av studiene som foreløpig foreligger gir gode svar på om man bør eller ikke bør gjeninnsette antitrombotika etter intracerebral blødning.

Pågående studier om antitrombotisk behandling etter ICH

Det pågår i dag flere randomiserte, kontrollerte studier som undersøker nytten og sikkerheten av antitrombotisk behandling etter gjennomgått ICH (tabell 2) (35-39).

Den største pågående studien heter ENRICH-AF (EdoxabaN foR IntraCranial Hemorrhage Survivors With Atrial Fibrillation) og utgår fra Canada. Pasienter med atrieflimmer, CHA2DS2VASc-score ≥ 2 og gjennomgått ICH randomiseres til å gjeninnsette Edoxaban eller ingen antikoagulasjon (35).

Resultater fra ENRICH-AF forventes i 2026.

I Norge er det en pågående randomisert kontrollert studie, STATICH (STudy of Antithrombotic Treatment after IntraCerebral Haemorrhage), som undersøker både bruk av platehemmer og antikoagulasjon etter ICH (39). STATICH er en utprøver-initiert randomisert kontrollert studie som pågår ved 34 sentre i Norge, Sverige og Danmark. 16 norske sykehus deltar. Pasienter over 18 år med vaskulær sykdom og indikasjon for platehemmer, eller atrieflimmer og indikasjon for antikoagulasjon, kan inkluderes etter informert samtykke. Eksklusjonskriterier er kontraindikasjon for platehemmer/antikoagulasjon eller kontraindikasjon for å avstå fra platehemmer/antikoagulasjon (for eksempel nylig koronarstent eller mekanisk hjerteklaff), graviditet eller malignitet med forventet levetid under 2 år. Pasienter med indikasjon for platehemmer randomiseres til (re)oppstart platehemmer eller å avstå fra antitrombotisk behandling, mens pasienter med indikasjon for antikoagulasjon randomiseres til (re) oppstart antikoagulasjon eller å avstå fra antikoagulasjon. De som randomiseres til å avstå fra antikoagulasjon, kan starte opp med platehemmer dersom behandlende lege vurderer det hensiktsmessig. Pasientene følges opp hver 6. måned i minimum 2 år. Det primære endepunktet er ny ICH, mens sekundære endepunkter er annen intrakraniell blødning, ekstrakranielle blødninger, symptomatiske iskemiske hendelser, dødsfall av vaskulær årsak, dødsfall av ikke-vaskulær årsak og funksjonsnivå etter 2 år vurdert ved modifisert Rankin Scale. Per 28.04.2022 er 112 pasienter inkludert i studien og inklusjonen er planlagt å pågå ut 2. kvartal 2023.

Oppsummering

Pasienter med gjennomgått ICH med samtidig indikasjon for antitrombotisk behandling representerer en behandlingsutfordring som øker i omfang. Pasienter med gjennomgått ICH har både økt risiko for ny ICH og iskemiske hendelser sammenlignet med den generelle befolkingen. Frykt for blødning, og spesielt intrakraniell blødning, er ofte brukt som en kontraindikasjon mot antikoagulasjon hos eldre pasienter, samtidig som alder er en av de viktigste risikofaktorene for iskemiske vaskulære hendelser. Dette gjenspeiles blant annet i at høyere alder gir høyere poeng i risikostratifiseringsverktøyet CHA2DS2VASC. De randomiserte studiene som er publisert er små og har foreløpig ikke gitt oss entydig svar som grunnlag til å ta gode kliniske beslutninger, dog kan det se ut som gjenoppstart kan være riktig for flere. Pågående studier vil forhåpentligvis kunne gi oss flere svar, både når det gjelder gjenoppstart eller ikke, og når det eventuelt er trygt å starte opp igjen. Frem til denne kunnskapen foreligger har vi alle at ansvar for å inkludere i pågående studier.

Referanser:

1.         Norsk hjerneslagregister [hentet 13.04.2022]. Tilgjengelig fra: https://www.kvalitetsregistre.no/sites/default/files/2021-06/Hjerneslagregisteret%20%C3%85rsrapport%202020.pdf.

2.         van Asch CJ. Incidence, case fatality and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time, according to age, sex and ethnic origin: a systematic review and metaanalysis. Lancet Neurology. 2010;9:166-76.

3.         Charidimou A, Shakeshaft C, Werring D. Cerebral Microbleeds on Magnetic Resonance Imaging and Anticoagulant-Associated Intracerebral Hemorrhage Risk. Frontiers in Neurology. 2012;3(133).

4.         Lovelock CE, Molyneux AJ, Rothwell PM. Change in incidence and aetiology of intracerebral haemorrhage in Oxfordshire, UK, between 1981 and 2006: a population-based study. Lancet Neurol. 2007;6(6):487-93.

5.         Pasquini M, Charidimou A, van Asch CJ, Baharoglu MI, Samarasekera N, Werring DJ, et al. Variation in restarting antithrombotic drugs at hospital discharge after intracerebral hemorrhage. Stroke. 2014;45(9):2643-8.

6.         Carlsson M, Wilsgaard T, Johnsen SH, Johnsen LH, Løchen ML, Njølstad I, et al. Long-Term Survival, Causes of Death, and Trends in 5-Year Mortality After Intracerebral Hemorrhage: The Tromsø Study. Stroke. 2021:Strokeaha120032750.

7.         Béjot Y, Cordonnier C, Durier J, Aboa-Eboulé C, Rouaud O, Giroud M. Intracerebral haemorrhage profiles are changing: results from the Dijon population-based study. Brain. 2013;136(Pt 2):658-64.

8.         Pasi M, Cordonnier C. Clinical Relevance of Cerebral Small Vessel Diseases. Stroke. 2020;51(1):47-53.

9.         Wilson D, Charidimou A, Werring DJ. Advances in understanding spontaneous intracerebral hemorrhage: insights from neuroimaging. Expert Rev Neurother. 2014;14(6):661-78.

10.       Weimar C, Benemann J, Terborg C, Walter U, Weber R, Diener HC. Recurrent stroke after lobar and deep intracerebral hemorrhage: a hospital-based cohort study. Cerebrovasc Dis. 2011;32(3):283-8.

11.       Flynn RW, MacDonald TM, Murray GD, MacWalter RS, Doney AS. Prescribing antiplatelet medicine and subsequent events after intracerebral hemorrhage. Stroke. 2010;41(11):2606-11.

12.       Biffi A, Halpin A, Towfighi A, Gilson A, Busl K, Rost N, et al. Aspirin and recurrent intracerebral hemorrhage in cerebral amyloid angiopathy. Neurology. 2010;75(8):693-8.

13.       Murthy SB, Zhang C, Diaz I, Levitan EB, Koton S, Bartz TM, et al. Association Between Intracerebral Hemorrhage and Subsequent Arterial Ischemic Events in Participants From 4 Population-Based Cohort Studies. JAMA Neurol. 2021;78(7):809-16.

14.       Casolla B, Moulin S, Kyheng M, Hénon H, Labreuche J, Leys D, et al. Five-Year Risk of Major Ischemic and Hemorrhagic Events After Intracerebral Hemorrhage. Stroke. 2019;50(5):1100-7.

15.       Li L, Poon MTC, Samarasekera NE, Perry LA, Moullaali TJ, Rodrigues MA, et al. Risks of recurrent stroke and all serious vascular events after spontaneous intracerebral haemorrhage: pooled analyses of two population-based studies. Lancet Neurol. 2021;20(6):437-47.

16.       Aamodt AH, Sandset PM, Atar D, Tveit A, Russell D. Atrieflimmer og hjerneslag. Tidsskr Nor Laegeforen. 2013;133(14):1453-7.

17.       Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest. 2010;137(2):263-72.

18.       Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation cohort study. Eur Heart J. 2012;33(12):1500-10.

19.       McGrath ER, Kapral MK, Fang J, Eikelboom JW, A óC, Canavan M, et al. Which risk factors are more associated with ischemic stroke than intracerebral hemorrhage in patients with atrial fibrillation? Stroke. 2012;43(8):2048-54.

20.       Helsedirektoratet 2018. [Hentet 13.04.2022] Tilgjengelig fra: https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/forebygging-av-hjerte-og-karsykdom/legemidler-ved-sekundaerforebygging-etter-pavist-hjertesykdom-aterosklerose-og-iskemisk-hjerneslag.

21.       Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021;42(5):373-498.

22.       Hemphill JC, 3rd, Greenberg SM, Anderson CS, Becker K, Bendok BR, Cushman M, et al. Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2015;46(7):2032-60.

23.       Steiner T, Al-Shahi Salman R, Beer R, Christensen H, Cordonnier C, Csiba L, et al. European Stroke Organisation (ESO) guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage. Int J Stroke. 2014;9(7):840-55.

24.       Shoamanesh A, Patrice Lindsay M, Castellucci LA, Cayley A, Crowther M, de Wit K, et al. Canadian stroke best practice recommendations: Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage, 7th Edition Update 2020. Int J Stroke. 2021;16(3):321-41.

25.       Kuramatsu JB, Gerner ST, Schellinger PD, Glahn J, Endres M, Sobesky J, et al. Anticoagulant reversal, blood pressure levels, and anticoagulant resumption in patients with anticoagulation-related intracerebral hemorrhage. Jama. 2015;313(8):824-36.

26.       Pennlert J, Asplund K, Carlberg B, Wiklund PG, Wisten A, Åsberg S, et al. Antithrombotic Treatment Following Intracerebral Hemorrhage in Patients With and Without Atrial Fibrillation. Stroke. 2015;46(8):2094-9.

27.       Maeda K, Koga M, Okada Y, Kimura K, Yamagami H, Okuda S, et al. Nationwide survey of neuro-specialists’ opinions on anticoagulant therapy after intracerebral hemorrhage in patients with atrial fibrillation. J Neurol Sci. 2012;312(1-2):82-5.

28.       Kato Y, Hayashi T, Suzuki K, Maruyama H, Kikkawa Y, Kurita H, et al. Resumption of Direct Oral Anticoagulants in Patients with Acute Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019;28(10):104292.

29.       Murthy SB, Gupta A, Merkler AE, Navi BB, Mandava P, Iadecola C, et al. Restarting Anticoagulant Therapy After Intracranial Hemorrhage: A Systematic Review and Meta-Analysis. Stroke. 2017;48(6):1594-600.

30.       Suzuki K, Izumi M. The incidence of hemorrhagic stroke in Japan is twice compared with western countries: the Akita stroke registry. Neurol Sci. 2015;36(1):155-60.

31.       O’Donnell MJ, Xavier D, Liu L, Zhang H, Chin SL, Rao-Melacini P, et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet. 2010;376(9735):112-23.

32.       Effects of antiplatelet therapy after stroke due to intracerebral haemorrhage (RESTART): a randomised, open-label trial. Lancet. 2019;393(10191):2613-23.

33.       Effects of oral anticoagulation for atrial fibrillation after spontaneous intracranial haemorrhage in the UK: a randomised, open-label, assessor-masked, pilot-phase, non-inferiority trial. Lancet Neurol. 2021;20(10):842-53.

34.       Schreuder F, van Nieuwenhuizen KM, Hofmeijer J, Vermeer SE, Kerkhoff H, Zock E, et al. Apixaban versus no anticoagulation after anticoagulation-associated intracerebral haemorrhage in patients with atrial fibrillation in the Netherlands (APACHE-AF): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2021;20(11):907-16.

35.       EdoxabaN foR IntraCranial Hemorrhage Survivors With Atrial Fibrillation (ENRICH-AF). [Hentet 13.04.2022]. Tilgjengelig fra:  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03950076.

36.       Anticoagulation in ICH Survivors for Stroke Prevention and Recovery (ASPIRE). [Hentet 13.04.2022]. Tilgjengelig fra: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03907046.

37.       PREvention of STroke in Intracerebral haemorrhaGE Survivors With Atrial Fibrillation (PRESTIGE-AF). [Hentet 13.04.2022]. Tilgjengelig fra:    https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03996772.

38.       Avoiding Anticoagulation After IntraCerebral Haemorrhage (A3ICH). [Hentet 13.04.2022]. Tilgjengelig fra: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03243175.

39.       Larsen KT, Forfang E, Pennlert J, Glader EL, Kruuse C, Wester P, et al. STudy of Antithrombotic Treatment after IntraCerebral Haemorrhage: Protocol for a randomised controlled trial. Eur Stroke J. 2020;5(4):414-22.

Ventrikulære ekstrasystoler er svært vanlig og vurderes oftest i allmennpraksis og på medisinske avdelinger utenfor de spesialiserte kardiologiske miljøene. Selv om VES i de fleste tilfeller hverken trenger behandling eller har prognostisk betydning, er det nødvendig med en systematisk tilnærming for å gjenkjenne de som skal behandles eller trenger spesialistvurdering. 

Stine Aagaard-Nilsen, forskerlinjestudent på Universitet i Oslo, Institutt for eksperimentell medisinsk forskning, Universitetet i Oslo og Oslo universitetssykehus, og kardiologisk avdeling, Oslo universitetssykehus Rikshospitalet

Lars Andreas Dejgaard, legespesialist, PhD, kardiologisk avdeling, Oslo universitetssykehus Rikshospitalet

Ole-Gunnar Anfinsen, overlege, PhD, kardiologisk avdeling, Oslo universitetssykehus Rikshospitalet

Finn Hegbom, overlege, PhD, kardiologisk avdeling, Oslo universitetssykehus Rikshospitalet

Erik Kongsgård, seksjonsoverlege, PhD, kardiologisk avdeling, Oslo universitetssykehus Rikshospitalet

Mathis Korseberg Stokke, professor, overlege, PhD, Institutt for eksperimentell medisinsk forskning, Universitetet i Oslo og Oslo universitetssykehus, og kardiologisk avdeling, Oslo universitetssykehus Rikshospitalet

Ventrikulære ekstrasystoler (VES) er et fenomen mange leger møter i daglig klinisk praksis. Konteksten er imidlertid avgjørende for hvilken oppmerksomhet denne typen arytmi bør få. Vi har inntrykk av at mange er usikre på betydningen av VES i en gitt klinisk sammenheng, og at de ofte avskrives som godartet uten behov for nærmere vurdering. Riktignok er VES oftest et fenomen uten prognostisk betydning for pasienten, men det er viktig å kjenne til unntakene og erkjenne at VES kan gi betydelige plager. For leger som behandler pasienter med VES er det viktig å kjenne til begrensningene ved de behandlingsrådene og medikamentene som benyttes. Kateterablasjon kan være et effektivt behandlingsalternativ, men det kan være utfordrende å skille ut pasientene som egner seg for slik behandling.

Årsaker og patogenese

VES er elektrisk aktivering av hjertet som starter i ventriklene. Utbredelsen av den elektriske aktiveringen følger ikke ledningssystemet og blir derfor langsommere enn normalt, hvilket gjenspeiles i breddeforøket QRS-kompleks. Begrepet VES forbeholdes elektrisk aktivering som kommer prematurt i forhold til grunnrytmen. Forsinket breddeforøkede QRS-komplekser kaller vi erstatningsslag, og bør føre til vurdering av om pasienten har et bradykardiproblem. VES kan ha de samme mekanismene som ved andre takykardier. Generelt vil takyarytmier skyldes endringer i egenskapene til myokard, og først og fremst kardiomyocyttene. Det kan dreie seg om midlertidige faktorer som elektrolyttforstyrrelser, metabolske avvik, infeksjoner eller iskemi, eller underliggende medfødte, arvelige eller ervervede hjertesykdommer. Alle sykdommer som påvirker hjertet kan endre kardiomyocyttenes evne til å generere elektrisk aktivitet, og muligheten for den elektriske impulsen til å bre seg ut i myokard. Graden av påvirkning og summen av ulike påvirkninger avgjør om VES oppstår.

Hos de fleste pasienter med VES kan vi ikke påvise noen disponerende faktorer. En hypotese for VES hos pasienter uten underliggende hjertesykdom eller andre åpenbare forklaringer er at elektrisk aktivering oppstår i vevsrester fra føtallivet med pacemakeregenskaper. Slikt vev er bl.a. påvist i lungearterien og i utløpet av høyre ventrikkel. Elektro­fysiologiske endringer i myokard som følger med økende alder kan kanskje forklare hvorfor elektrisk aktivitet kan gjøre seg gjeldende på ulike tidspunkter i livet. En annen hypotese er at noen VES oppstår som følge av arrvev etter gjennomgått myokarditt. Vi har ikke gode anslag for hvor mange dette kan gjelde.

Det autonome nervesystemet spiller en vesentlig rolle for arytmiutvikling. Samspillet mellom det autonome nervesystemets virkning på hjertet og andre disponerende faktorer påvirker om pasienten får VES ved fysisk ­aktivitet eller i hvile. Såkalt trigget arytmi oppstår ved økt sympatisk ­aktivering og økt hjertefrekvens, mens automatismer ikke nødvendigvis har en entydig relasjon til aktiviteten i det autonome nervesystemet. Det hevdes ofte at VES også kan skyldes såkalt sirkelstrøm (reentry-kretser), spesielt i syke hjerter, men vi har ikke god dokumentasjon for dette. Arytmi som skyldes sirkelstrøm vil også være følsomme for sympatisk aktivering. 

Epidemiologi

I et 12-avlednings-EKG med registrering i 10 sekunder vil 1-5 % av befolkningen ha VES (1, 2). Blant hjertefriske voksne vil 40-75 % ha en eller flere VES i en 24-timers EKG-registrering (1, 3). Antall VES per døgn øker med pasientens alder, men vi har ikke gode tall for hva som bør regnes som normalt (4, 5). ­Epidemiologiske studier har i begrenset grad utelukket personer med faktorer og sykdommer som ­disponerer for VES. Vi regner ­imidlertid med at kun 1-4 % vil ha hyppige eller komplekse VES (6), definert som > 60/t eller 1/min (1).

Symptomer og klinisk presentasjon 

Mange pasienter har VES uten å merke det, eller å oppleve det som plagsomt. Pasienter som oppgir symptomer som kan relateres til VES, plages oftest av palpitasjoner (61%), brystsmerter (33%) og dyspne (22%) (7). Mange beskriver også svimmelhet, og noen få har nærsynkoper. Synkoper er sjeldent hos pasienter med VES, og skal gi mistanke om annen årsak (8), slik som ved­varende takyarytmier eller bradykardi. Pasienter som har svært mange VES opplever ofte økt trettbarhet og generell utmattelse. Symptomene kan lindres i perioder med færre VES.

Vi vet lite om hvilke karakteristika ved VES som påvirker symptombyrden. Det har vært hevdet at hjertets fylning når VES inntreffer vil påvirke slagvolumet (5). Det er imidlertid ikke god dokumentasjon for å trekke en klar sammenheng mellom slike faktorer og symptomer.

Utredning

Man kan få mistanke om VES ut fra anamnese og palpasjon av pulsen, men EKG er nødvendig for å stille diagnosen. Påvisning av VES i EKG bør utløse en systematisk vurdering av hvilken betydning det har hos den aktuelle pasienten og i den konkrete situasjonen: Er VES årsaken til pasientens symptomer? Er VES et enkeltstående fenomen eller uttrykk for underliggende hjertesykdom? Man kommer langt med anamnese og klinisk undersøkelse, og ofte i mål med enkle undersøkelser. Hos en del pasienter er det nødvendig med mer spesialiserte undersøkelser og ut­redning hos kardiolog. I det følgende vil vi løfte fram noen aspekter som hører med i en utredning.

Sykehistorien kan avdekke symptombyrde og tegn til underliggende sykdom. Symptomer er oftest avgjørende for om man bør starte behandling og hvor langt man skal gå for å utelukke annen sykdom. Kjent arvelig hjertesykdom, plutselig død i ung alder hos nære slektninger eller synkope i pasientens egen historie er varseltegn som klinikeren må være oppmerksom på. Man bør også huske at hyppige besvimelser eller epilepsilignende anfall noen ganger kan skyldes arytmisykdom.

EKG med 12 avledninger er avgjørende for vurderingen, fordi det gir informasjon om ev. underliggende hjertesykdom i tillegg til egenskaper ved arytmien. QRS-morfologi ved VES gir en pekepinn på utgangspunktet for arytmien: Grovt sagt gjelder at venstre grenblokkslignende utseende tyder på opphav i høyre ventrikkel, mens høyre grenblokkslignende mønster kommer fra venstre ventrikkel. Inferiør akse med dominerende positive utslag i II, avF og III passer med utgangspunkt superiort/anteriort i ventrikkelen, mens aktivering som starter inferiort gir negative utslag i samme (5). Det hyppigste opphavsstedet for VES uten relasjon til underliggende hjertesykdom, og med godartet prognose, er høyre ventrikkels utløp (RVOT). VES herfra har venstre grenblokks­lignende mønster og inferiør akse (Figur 1). Dette forutsetter imidlertid riktig elektrodeplassering, og avhenger av hjertets leie i thorax. For nærmere lokalisasjon finnes algoritmer med varierende grad av treffsikkerhet.

VES i et vanlig EKG gir en indikasjon på hyppigheten i døgnet, men jo lengre opptak man gjør, jo riktigere bilde får man av VES-byrden (9). Fordi variasjonen fra dag til dag er stor, er opptil 7 dagers opptak nødvendig for å få et representativt gjennomsnittsantall (9). 

EKG-opptak ved fysisk belastning er viktig i arytmidiagnostikk. Selv om arbeids-EKG i dag har liten plass i diagnostikk av koronarsykdom, er relasjonen mellom belastning og arytmi fortsatt viktig for å skille godartede VES fra alvorlige arytmier som inntreffer ved trening. En innledende orientering krever ikke avansert utstyr: Knebøy eller trappegang kan gi en god indikasjon på hvordan frekvensen av VES endres ved belastning. Økende VES ved trening skal medføre målrettet utredning mtp. koronarsykdom eller annen hjertesykdom, dog ut fra en individuell vurdering av risiko. VES i hvilefasen etter belastning er assosiert med dårligere prognose (10, 11). Dette skyldes trolig underliggende hjertesykdom hos noen av disse pasientene.

Etter EKG i hvile og ved belastning, bør orienterende blodprøver utføres hos alle pasienter mtp. anemi, elektrolyttforstyrrelser og stoffskiftesykdom, samt vurdering av risiko for koronarsykdom. Terskelen bør også være lav for å henvise pasienter til ekkokardiografi hvis man vurderer å starte behandling. I de aller fleste tilfeller vil dette være tilstrekkelig til å avdekke strukturell hjertesykdom som krever behandling. Vi vet imidlertid ikke om eksklusjon av underliggende strukturell hjertesykdom hos denne pasientgruppen fordrer MR-undersøkelse. Eventuelle andre undersøkelser rekvireres ut fra spesifikk mistanke om underliggende sykdom.

Behandling

De fleste pasienter med VES trenger ikke behandling. Behandlings­indikasjonen er en kombinasjon av plager og et høyt antall VES. En høy VES-byrde over tid kan føre til hjertesvikt hos noen pasienter. Vi kjenner ikke eksakt hva som er kritisk grense, men mer enn 24 % VES antas å kunne medføre dys­funksjon av venstre ventrikkel i løpet av måneder til år (12). Enkelte studier har imidlertid funnet forbedring av dysfunksjon ved behandling ved en langt lavere grense, helt ned til 5-9 % (13-15). En utfordring for diagnostikk er at redusert venstre ventrikkel­funksjon som følge av andre årsaker, også disponerer for VES. Årsaks­forholdet kan dermed være vanskelig å bestemme, men pasienter med hjertesvikt skal uansett behandles ­etter gjeldende retningslinjer. ­Pasienter med hjertesvikt som har mange VES som har ett felles utgangspunkt i hjertet, bør imidlertid vurderes for ablasjon, spesielt om etiologien for hjertesvikten er uklar.

Man bør spørre om pasienten selv har registrert noen utløsende faktorer som f.eks. kaffe, røyk, alkohol, søvnmangel eller har symptomer på søvnapné. Hos noen kan slike faktorer påvirke hyppigheten av VES, selv om målrettet intervensjon ikke reduserer plager eller VES-byrde på gruppenivå.

Hvis man velger å begynne med medikamenter, er betablokker ofte førstevalg. Dette skyldes mest tradisjon, ettersom det er få studier som støtter slik behandling framfor andre, og kun et begrenset antall pasienter har tilfredsstillende effekt (16, 17). Kalsiumantagonister kan være effektivt hos noen, men skal ikke brukes ved hjertesvikt. ­Kombinasjon med flekainid er ofte effektivt, men krever at iskemisk hjertesykdom er utelukket. Amiodaron er et siste alternativ som ofte reduserer antall VES betydelig, men pga. bivirkningsprofilen bør dette bare benyttes hvis alle andre muligheter har feilet, og symptomene er invalidiserende.

En del pasienter bør tilbys kateter­ablasjon, og antagelig flere enn i dag. Som et grovt utgangspunkt er denne behandlingen forbeholdt pasienter med tydelige symptomer og mer enn 10.000 VES per døgn over tid. Behandlingen med kateterablasjon har god og varig effekt hos langt flere enn medikamentell behandling, men suksessen avhenger av lokalisasjon og at VES kommer fra ett sted i hjertet (18, 19). Kateterablasjon av VES fra høyre utløpstrakt har høyest suksessrate (18). Som all invasiv behandling medfører også kateter­ablasjon en viss risiko for komplikasjoner, men alvorlige hendelser er svært sjeldent (18). 

Oppsummering

Alle leger må iblant forholde seg til VES, enten tilfeldig oppdaget i EKG eller som årsak til pasientens plager. Med en systematisk tilnærming med enkle kliniske verktøy kan man vurdere om VES opptrer som et frittstående fenomen hos pasienten eller skyldes underliggende sykdom. VES kan også være et uttrykk for underliggende arytmirelaterte sykdommer, men er svært sjelden årsak til alvorlig arytmi i strukturelt normale hjerter. Behandling rettet mot å redusere VES-byrden er indisert ved uttalte plager eller der man tenker at VES kan bidra til utvikling av hjertesvikt. Når behandling er indisert, er medikamenter førstevalg, men det er vesentlig å kjenne til begrensningene ved medikamentene som brukes i dag. Ablasjonsbehandling er et effektivt alternativ, men som utgangspunktet forbeholdt pasienter med > 10 000 VES per 24 timer over noe tid, eller der man mener VES bidrar til svekket venstre ventrikkelfunksjon eller kan utløse alvorlige arytmier.

Referanser

1. Ng GA. Treating patients with ventricular ectopic beats. Heart. 2006;92(11):1707-12.

2. Nguyen KT, Vittinghoff E, Dewland TA, et al. Ectopy on a Single 12-Lead ECG, Incident Cardiac Myopathy, and Death in the Community. J Am Heart Assoc. 2017;6(8).

3. Brodsky M, Wu D, Denes P, et al. Arrhythmias ­documented by 24 hour continuous electrocardiographic monitoring in 50 male medical students without apparent heart disease. Am J Cardiol. 1977;39(3):390-5.

4. Kostis JB, McCrone K, Moreyra AE, et al. Premature ventricular complexes in the absence of identifiable heart disease. Circulation. 1981;63(6):1351-6.

5. Marcus GM. Evaluation and Management of Premature Ventricular Complexes. Circulation. 2020;141(17):1404-18.

6. Kennedy HL, Whitlock JA, Sprague MK, et al. ­Long-term follow-up of asymptomatic healthy ­subjects with frequent and complex ventricular ectopy. N Engl J Med. 1985;312(4):193-7.

7. Park KM, Im SI, Lee SH, et al. Left Ventricular Dysfunction in Outpatients with Frequent Ventricular Premature Complexes. Tex Heart Inst J. 2022;49(1).

8. Lee A, Walters TE, Gerstenfeld EP, et al. Frequent Ventricular Ectopy: Implications and Outcomes. Heart Lung Circ. 2019;28(1):178-90.

9. Hsia BC, Greige N, Patel SK, et al. Determining the optimal duration for premature ventricular contraction monitoring. Heart Rhythm. 2020;17(12):2119-25.

10. Frolkis JP, Pothier CE, Blackstone EH, et al. Frequent ventricular ectopy after exercise as a predictor of death. N Engl J Med. 2003;348(9):781-90.

11. Dewey FE, Kapoor JR, Williams RS, et al. Ventricular arrhythmias during clinical treadmill testing and prognosis. Arch Intern Med. 2008;168(2):225-34.

12. Baman TS, Lange DC, Ilg KJ, et al. Relationship ­between burden of premature ventricular complexes and left ventricular function. Heart Rhythm. 2010;7(7):865-9.

13. Yarlagadda RK, Iwai S, Stein KM, et al. Reversal of cardiomyopathy in patients with repetitive monomorphic ventricular ectopy originating from the right ventricular outflow tract. Circulation. 2005;112(8):1092-7.

14. Lee A, Denman R, Haqqani HM. Ventricular Ectopy in the Context of Left Ventricular Systolic Dysfunction: Risk Factors and Outcomes Following Catheter Ablation. Heart Lung Circ. 2019;28(3):379-88.

15. Sarrazin JF, Labounty T, Kuhne M, et al. Impact of radiofrequency ablation of frequent post-infarction premature ventricular complexes on left ventricular ejection fraction. Heart Rhythm. 2009;6(11):1543-9.

16. Krittayaphong R, Bhuripanyo K, Punlee K, et al. Effect of atenolol on symptomatic ventricular arrhythmia ­without structural heart disease: a randomized placebo-­controlled study. Am Heart J. 2002;144(6):e10.

17. Stec S, Sikorska A, Zaborska B, et al. Benign ­symptomatic premature ventricular complexes: short- and long-term efficacy of antiarrhythmic drugs and radiofrequency ablation. Kardiol Pol. 2012;70(4):351-8.

18. Wang JS, Shen YG, Yin RP, et al. The ­safety of ­catheter ablation for premature ventricular ­contractions in patients without structural heart disease. BMC Cardiovasc Disord. 2018;18(1):177.

19. Zhong L, Lee YH, Huang XM, et al. Relative efficacy of catheter ablation vs antiarrhythmic drugs in treating premature ventricular contractions: a single-center retrospective study. Heart Rhythm. 2014;11(2):187-93.

20. Zeppenfeld K, Tfelt-Hansen J, de Riva M, et al. ESC Scientific Document Group. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular ­arrhythmias and the prevention of sudden cardiac ­death. Eur Heart J. 2022 Aug 26:ehac262. Epub ahead of print. 

Per Espen Akselsen, Torgun Wæhre og Hege Wang

Oppdatering av Antibiotika i sykehus. Nasjonal faglig retningslinje er nærmest fullført. I denne utgaven av Indremedisineren presenteres selve oppdateringen, og de viktigste endringene i noen av kapitlene. Oppdateringen har pågått over cirka tre år, og de første reviderte kapitlene ble publisert i september 2020. 

Videoklipp fra webinarer – egnet til internundervisning

I forbindelse med publisering er det for flere av kapitlene også holdt webinarinnlegg som ­redegjør for hva som er nytt i det aktuelle kapitlet. ­Opptakene ligger under listen med de ulike tilstandene/diagnosene i hvert kapittel og kan godt brukes som innledning til diskusjon i intern­undervisninger. Varighet av klippene er fra 5 til 30 minutter.

SGLT2-hemmere (sodium glucose cotransporter 2 inhibitors) kom på markedet i Norge i 2012 for behandling av diabetes type 2 (Tabell 1). Blodsukkersenkende effekt kombinert med reduksjon i forekomst av kardiovaskulære hendelser og nyresvikt har gitt medikamentgruppen et bredt bruksområde. Imidlertid er alvorlige ketoacidoser, ofte med nær normalt blodsukker, en livstruende komplikasjon som maner til forsiktighet.

Ingrid Nermoen, overlege og førsteamanuensis, PhD, Endokrinologisk avdeling Akershus universitetssykehus og Institutt for klinisk medisin, Campus Ahus, Universitetet i Oslo
Archana Sharma, overlege og phd -kandidat, Endokrinologisk avdeling Akershus universitetssykehus
Kristine Vaage Hatlen, overlege og phd-kandidat, Institutt for klinisk medisin, Campus Ahus, Universitetet i Oslo

Kasuistikk. Mann 62 år hospitalisert som øyeblikkelig hjelp

En 62 år gammel mann med hypertensjon og kjent diabetes type 2 siste 13 år ble akutt innlagt ved medisinsk avdeling. Han hadde periodevis vært sykmeldt siste tre måneder grunnet slitenhet og vanskelig regulerbart blodsukker. De siste to dagene før innleggelsen hadde han tannverk og ble innlagt med nedsatt allmenntilstand og oppkast. Han brukte følgende diabetesmedikamenter: Trajenta® (DDP-4 hemmer) 5 mg x 1 og Xigduo® [SGLT2-hemmer (­dapagliflozin) og metformin] 5/1000 mg x 1. Ved innkomst var han medtatt, afebril, men klar og orientert med puls 98/min, respirasjonsfrekvens 24/min, SaO2 98%, og blodtrykk 150/70 mmHg. Det var normale funn ved generell organ­undersøkelse. Laboratorie­prøver viste: Arteriell blodgass pH 7,11 (7.35- 7.45), pCO2 1,74 kPa (4,7 – 6), HCO3- 4,0 mmol/L (22-26), laktat 0,8 mol/L (00-2.4), glukose 10,8 mmol/L (ikke fastende bør være under 11.1 mmol/l), leukocytter 10,5 x 10⁹/l (3,5-8,8), C-reaktivt protein 90 mg/L (< 5), urinstix: 3+ ketoner og 4+ glukose, HbA1c 66 mmol/mol (20-42). Normale funn på nyre-/leverprøver og røntgen thorax. Etter utskrivelse kom også svar som var negative med tanke på diabetes type 1: C-peptid 734 pmol/l (300-800) og negative diabetes antistoffer.

Diagnose: Euglykemisk alvorlig ketoacidose assosiert med SGLT2-hemmer

Denne kasuistikken er et eksempel på alvorlig euglykemisk ketoacidose hos en pasient med diabetes type 2 med bevart insulinproduksjon og bruk av SGLT2-hemmer. Hadde ikke LIS-lege i akuttmottaket tatt en syre-base-status på denne pasienten, kunne han raskt blitt mye dårligere. Pasienten ble behandlet etter vanlige retningslinjer for diabetes ketoacidose og utskrevet i sin vanlige tilstand med metformin og insulin. 

Effekt av SGLT2-hemmer

SGLT2 uttrykkes selektivt i proksimale nyretubuli hvor 90 % av glukose og ca. 65% av natrium reabsorberes. Hemming av kanalproteinet medfører glukosuri og natriurese (Figur 1). Blodglukoseverdiene senkes som en konsekvens av den reduserte glukosereabsorpsjonen i en insulin-uavhengig prosess som gir lav risiko for hypoglykemi. Den manglende reabsorpsjonen i proksimale tubuli senses som økt natriumkonsentrasjon av macula densa. Dette hemmer renin- og angiotensinutskillelsen, som resulterer i vasodilatasjon av efferente arteriole, og stimulerer til adenosin­utskillelse, som igjen resulterer i vasokonstriksjon av afferente arteriole (1), (Figur 1). Denne reduksjonen av den glomerulære filtrasjonsraten gir en renoprotektiv effekt. Den kardiovaskulære effekten er basert på blant annet en fordelaktig hemodynamisk- og metabolsk effekt, i tillegg til en gunstig nervemediert effekt (2).

Bakgrunnen for den utbredte bruken av SGLT2-hemmere

I 2008 kom det i retningslinjer fra Food and Drug Administration (FDA) at ingen nye diabetesmedikamenter må være assosiert med økt forekomst av kardiovaskulære hendelser. Studiene på SGLT2-hemmere viste til manges overraskelse færre hjerte-/ kar­hendelser, først i EMPA-REG studien (3).  Deretter er den ­gunstige effekten vist for flere SGLT2-hemmere. Studiene har hatt såkalt 3P-MACE som endepunkt. Dette er et sammensatt endepunkt definert som kardiovaskulær død, ikke fatalt hjerteinfarkt og ikke fatalt cerebralt insult. I tillegg er den reduserte risikoen for hospitali­sering grunnet hjertesvikt godt ­dokumentert (4). Senere studier har vist at utviklingen av kronisk nyre­sykdom bremses, inklusivt diabetisk nyreskade (4). Ved tolking av resultatene skal man imidlertid være oppmerksom på begrenset generaliserbarhet. I EMPA-REG studien var 70 % menn med gjennomsnittsalder 63 år, og alle hadde hjerte-/karsykdom. En metaanalyse konkluderte med relativ risikoreduksjon i 3P -MACE på 11%. Videre konkluderte meta­analysen med 46 %   relativ risiko­reduksjon for nyrehendelser (forverrelse av nyrefunksjon, endestadium nyre­sykdom og nyredød) og 30% reduksjon i hospitalisering for hjertesvikt (4) . Ved diabetes type 2 viste metaanalysen imidlertid kun gunstig effekt hos pasienter som hadde kjent hjerte-/karsykdom, ikke ved multiple risikofaktorer uten etablert hjerte-/karsykdom. Den reduserte frekvensen av hospitalisering for hjertesvikt og redusert forekomst av nyrehendelser var like god i gruppene med og uten etablert hjerte-/karsykdom. Med tanke på generaliserbarhet, er det også viktig å få frem at ertugliflozin ikke ser ut til å ha samme gunstige ­effekt på kardiovaskulære ende­punkter. 

Senere studier på empagliflozin og dapagliflozin har også vist gunstig effekt på kardiovaskulære hendelser hos pasienter med hjertesvikt uten diabetes, uavhengig av ejeksjons­fraksjon (3, 5). Fra 2021 anbefalte europeiske retningslinjer SGLT2-hemmere som et medikament for ­behandling av hjertesvikt sammen med angiotensinkonverterende enzym-hemmer, angiotensin reseptorblokker, angiotensin­reseptor- neprilysin-inhibitor, mineralkortikoidantagonist og betablokkere (6). Dette har medført at kardiologer også har begynt å foreskrive SGLT2-­hemmere. Tilsvarende gjelder nefrologer grunnet gunstige nyreutfall.

Det er klare anbefalinger for kolesterolsenkende behandling som primærprofylakse ved diabetes, men vi har ikke kommet så langt at SGLT2-hemmere brukes som primær­profylakse for hjerte-/ karsykdom eller nyresykdom ved diabetes type 2 ennå i Norge. I nye amerikanske og europeiske retningslinjer er imidlertid dette anbefalt vurdert til høyrisikopasienter (7). 

Bivirkninger

En hyppig bivirkning av SGLT2-hemmere er urinveisinfeksjon (UVI) – i en metaanalyse var forekomst av UVI 8.0% vs. 2.1% i kontrollgruppen med en odds ratio på 1.34 (8). Genital candidainfeksjon er rapportert med mer enn tre ganger økt risiko (odds ratio 3.5) og hos opptil 10-15 % av kvinner (8). Vær oppmerksom på at menn også kan få genitale infeksjoner.

Hypotensjon kan forekomme da pasientene kan være dehydrerte, og er spesielt viktig hos eldre med flere medikamenter (8). Det er sett økt forekomst av fotamputasjoner, særlig ved bruk av kanagliflozin – en studie viste en dobling, 6.3 vs. 3.4 per 1000 pasientår (9). En annen sjelden, men alvorlig bivirkning, er nekrotiserende fasciitt i perineum (Fournier`s gangren). 

Diabetes ketoacidose, erfaringer fra AHUS

SGLT2-hemmere er assosiert med økt forekomst av diabetes ketoacidose (DKA) og spesielt euglykemisk DKA. En populasjonsbasert studie med > 350 000 deltakere viste økt risiko for DKA ved bruk av SGLT2-hemmere sammenlignet med DPP4-hemmere, med incidensrate 2.03 vs. 0.75 per 1000 personår (10). Det kan være flere mekanismer som bidrar til dette: Lavere blodglukose grunnet glukosuri medfører lavere insulinnivå med økt lipolyse og økt ketonlegemeproduksjon. I nyrene økes reabsorbsjonen av ketonlegemer. SGLT2-hemmere stimulerer glukagonproduksjon, som øker hepatisk glukose-produksjon, og økt dannelse av ketonlegemer via økt fettsyreforbrenning. Ved en SGLT2-hemmer-indusert DKA kan vi derfor se meget lav bikarbonat (Tabell 2), i tillegg til både euglykemisk- og hyperglykemisk ketoacidose (Figur 2). Euglykemien kan medføre forsinkelse i diagnosen.

Allerede i 2015 kom det en advarsel om DKA fra States Legemiddelverk og FDA, og det ble rapportert fatale hendelser ved bruk av SGLT2-hemmere. Samtidig ble det observert økt forekomst av DKA hos pasienter med diabetes type 2 på AHUS. Før hadde vi registrert gjennomsnittlig 1-2 pasienter i året, mot 7-8 tilfeller per år i perioden 2017-2018. Vi registrerte da alle tilfellene i ett år, og fant flere med alvorlig ketoacidose (11). Erfaringen var at det oftest var en disponerende faktor for DKA til stede, i tillegg til inntak av SGLT2-hemmer. Blant de identifiserte risikofaktorene var kosthold med lavt karbohydratinnhold, alkohol, infeksjon, ikke oppdaget kreft, glukokortikoidbehandling eller udiagnostisert autoimmun diabetes. Vi kontaktet RELIS og meldte alle tilfellene. I 2018 hadde RELIS fått innmeldt 30 tilfeller, og per okt. 2022 var det innmeldt 118 tilfeller med ketoacidose/DKA/euglykemisk DKA assosiert med bruk av SGLT2-hemmere (personlig meddelelse). Vi oppfordrer kolleger til å melde inn mistenkte legemiddelbivirkninger for økt kunnskap om legemidlers sikkerhet. https://relis.no/meldeskjema/ 

Indikasjon for SGLT2-hemmere og forsiktighetsregler ved bruk 

SGLT2-hemmere var også registrert for bruk ved diabetes type 1, men indikasjonen ble fjernet grunnet økt risiko for DKA. Metformin er frem­deles førstevalg ved diabetes type 2 i Norge, men det jobbes kontinuerlig med revidering av retningslinjene (12). SGLT2-hemmere kan vurderes når pasienten ikke oppnår glykemisk mål med metformin og livsstilsråd særlig ved

• hjertesvikt 
• diabetisk nyreskade med GFR < 60 mL/min/1,73m² eller albumin/kreatinin ratio≥ 3 mg/mmol i tillegg til standardbehandling eller som alternativ ved intoleranse
• Pasienter med aterosklerotisk hjerte-/karsykdom (gjelder kun empagliflozin, canagliflozin og dapagliflozin). For disse pasientene er også GLP1-analog et alternativ. 

Den glukosesenkende effekten av SGLT2-hemmere er redusert ved nyresvikt. SGLT2-hemmere er derfor ikke anbefalt i behandlingen av diabetes type 2 ved GFR <30 mL/min/1,73m². Ved hjertesvikt uten diabetes type 2  brukes SGLT2-hemmere ned til GFR > 20 mL/min/1,73m². Når SGLT2-hemmer initieres primært grunnet nyresvikt, hjertesvikt eller kardiovaskulær sykdom hos pasienter med diabetes type 2, er det viktig å være oppmerksom på den begrensede blodsukkerreduserende effekten medikamentet har, slik at ikke for mye øvrig diabetesbehandling seponeres samtidig. Pasientene kan da få dårligere diabetesregulering med hyperglykemiske symptomer. Seponering eller kraftig reduksjon av insulindoser samtidig med oppstart av SGLT2-hemmer disponerer for ­ketoacidose. Det er viktig at pasient og behandler er klar over denne risikoen, og pasienten må gjøres oppmerksom på eventuelle ­symptomer på DKA.

Det jobbes med revidering av norske anbefalinger vedrørende SGLT2-hemmere og diabetes type 2, som vil være veiledende når de kommer. Vi, med flere (13), anbefaler inntil videre ikke å starte med SGLT2-hemmere til pasienter med diabetes type 2 som har følgende tilstander: 

• Fotamputert eller har diabetes fotsår
• Akutt sykdom
• Hyppige urinveisinfeksjoner eller genitale soppinfeksjoner
• Faktorer som disponerer for DKA (alkoholmisbruk, pankreassvikt og ketogene dietter) 

Anbefalinger ved akutt sykdom og operasjoner

Grunnet bivirkninger nevnt over anbefales følgende tiltak [se også norsk veileder i endokrinologi (14) og amerikanske- og europeiske retningslinjer (15)]:

• Pasienter som behandles med SGLT2-hemmere skal få muntlig og skriftlig beskjed om å ta pause med medikamentet i forbindelse med
  • interkurrent sykdom og
  • ved symptomer på ketoacidose (kvalme, oppkast, abdominale smerter eller pustevansker). 
• Videre skal behandlingen alltid stoppes ved innleggelse i sykehus, og tre dager før planlagt stor kirurgi (fire dager for ertugliflozin)
• Pauseres ved langvarig faste
• Pauseres ved ketonemi eller ketonuri
  • obs ved alkoholmisbruk og ­underernæring
• Medikasjonen skal ikke startes opp igjen før ett døgn etter at pasienten er euvolem, og spiser og drikker normalt.
• Ved SGLT2-hemmer-indusert DKA skal pasienten ikke bruke medikamentet igjen.

Dersom pasienten skal opereres eller har fastet, og ikke har pauset SGLT2-hemmer som planlagt, kan kapillær eller venøst keton (β-hydroksybutyrat) og venøs eller arteriell blodgass måles. 

β-hydroksybutyrat er det ketonet som det produseres mest av i starten av en DKA. De fleste laboratorier tilbyr ikke denne analysen, men da kan β-hydroksybutyrat måles kapillært. Alle akuttmottak anbefales å ha slike strimler tilgjengelig for å kunne fange opp DKA tidlig i forløpet. Anestesiavdelinger anbefales å ha prosedyrer om SGLT2-hemmere ved diabetes og operasjoner. Ketonene man måler ved urinstix er for det meste acetoacetat og kan derfor være negativ i starten av en DKA. Tolkning av β-hydroksybutyrat fremgår av tabell 3. 

Sammenfatning

Kasuistikken innledningsvis illustrerer viktigheten av å alltid tenke på ketoacidose hos en dårlig pasient med diabetes, og ha lav terskel for å måle syre-basestatus i akutt­mottaket slik at DKA ikke oversees. Hvis pasienten står på en SGLT2-hemmer, ta syre-base status og tenk på euglykemisk DKA. For å fange opp en begynnende ketoacidose anbefales kapillær β-hydroxybutyrat (16). 

Vær også oppmerksom på at pasienten kan ha en udiagnostisert autoimmun diabetes. Disse skal ikke ha SGLT2-hemmer. Anti-GAD og C-peptid brukes diagnostisk ved mistanke om autoimmun diabetes. DKA skal behandles etter vanlige retningslinjer uavhengig om det er en euglykemisk eller hyperglykemisk DKA. 

Husk: 

• Diabetes ketoacidose ved SGLT2-hemmere ser ut til å være en sjelden, men alvorlig bivirkning som kan oppstå i situasjoner med utløsende tilleggsfaktorer  
• Mistenk ketoacidose hos alle dårlige diabetespasienter uansett blodsukkerverdi 
• Stopp alltid SGLT2-hemmere ved akutt sykdom og tre dager før kirurgi
• Kontakt gjerne indremedisiner eller endokrinolog for diskusjon rundt diabetesbehandlingen

Referanser

1. Braunwald E. Gliflozins in the Management of Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2022;386(21):2024-34.
2. Kubota Y, Shimizu W. Clinical Benefits of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and the Mechanisms Underlying Their Cardiovascular Effects. JACC Asia. 2022;2(3):287-93.
3. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28.
4. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019;393(10166):31-9.
5. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, et al. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2022;387(12):1089-98.
6. Westrum E,Aabel KB, og Gude E, Kardiologisk avdeling, OUS Rikshospitalet og Universitet i Oslo. Nye europeiske retningslinjer for diagnostisering og behandling av hjertesvikt. Indremedisineren. 2022;02.22.
7. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2022;45(11):2753-86.
8. Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2013;159(4):262-74.
9. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-57.
10. Douros A, Lix LM, Fralick M, et al. Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors and the Risk for  Diabetic Ketoacidosis : A Multicenter Cohort Study. Ann Intern Med. 2020;173(6):417-25.
11. Hatlen KV, Sharma A, Nermoen I. Severe ketoacidosis in a patient taking an SGLT2 inhibitor for diabetes. Tidsskr Nor Laegeforen. 2020;140(12).
12. Birkeland K et al. Blodsukkersenkende behandling og behandlingsmål ved diabetes type 2, Helsedirektoratet. [Internet].  https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/diabetes/behandling-med-blodsukkersenkende-legemidler-ved-diabetes/blodsukkersenkende-behandling-og-behandlingsmal-ved-diabetes-type-2, editor. 2019.
13. DeSantis A, Nathan DM, Rubinow K. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors for the treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus [Internet]. UpToDate, updated oct 22. https://Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors for the treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus – UpToDate 
14. Ueland GÅ, Whitfield R, Nermoen I et al.SGLT-2 hemmere ved innleggelse i sykehus, ved faste til undersøkelser og ved kirurgi [Internet]. Nasjonal veileder i endokrinologi. https://metodebok.no/index.php?action=topic&item=TshVR3xA. 2022.
15. Draznin B, Aroda VR, Bakris G, Benson G, Brown FM, Freeman R, et al. 16. Diabetes Care in the Hospital: Standards of Medical Care in Diabetes-2022. Diabetes Care. 2022;45(Suppl 1):S244-s53.
16. Tazmini K and Berg TJ. Måling av keton (β-hydroksybutyrat) i kapillærblod [Internet]. Nasjonal veileder i endokrinologi. https://metodebok.no/index.php?action=topic&item=5FKz3EqD. 2022.

En rekke studier tyder på at 10-80 % av alle pasienter med corona virus disease 2019 (covid-19) kan ha vedvarende symptomer måneder etter den opprinnelige infeksjonen («long covid») (1, 2). Flere definisjoner av post-covid-19 brukes. Post-akutt covid-19-syndrom som en enhet omfatter to undergrupper:

1. «Long covid»: vedvarende symptomer (tilstede eller ikke ved infeksjonsstart) etter 4 ukers infeksjon, med et permanent, tilbakefallene/remitterende eller progressivt bedringsforløp.

2. Følgetilstander: irreversibel vevsskade etter 12 uker som kan utløse ulike grader av permanent dysfunksjon og tilhørende symptomatologi.

I denne artikkel beskrives de langsiktige effektene på hjertet i hvile og på hjerte- og lungefunksjonen under belastning. I forbindelse med pandemien ble det startet en norsk multisenterstudie, PROLUN, som omfatter 6 sykehus hvor alle pasienter som vært innlagt med covid-19 fra februar til juni 2020, ble spurt om deltakelse 3 og 12 måneder etter utskrivelsen (3). Jeg var prosjektleder for hjerte-substudien hvor pasientene ble undersøkt med ekkokardiografi, 24-timers EKG og kardiopulmonal belastningstest (cardiopulonary exercise test (CPET))(4, 5). Tolv måneders data er ikke publisert ennå, og resultatene er derfor ikke inkludert her.

Charlotte Björk Ingul, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Nord universitet og St. Olavs hospital (Fagavdeling Norsk hjertesviktregister)

Mekanismer som bidrar til patofysiologien til postakutt covid-19

Covid-19-pandemien er forårsaket av det nye koronaviruset SARS-CoV-2 (6). Det finnes flere varianter av SARS-CoV-2, og viruset er i stadig endring. Delta-varianten og tidligere varianter rammer i hovedsak nedre luftveier, mens omikron-varianten rammer øvre luftveier.

SARS-CoV-2 binder seg til angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2) gjennom det reseptorbindende domenet til spikeproteinet. ACE2-reseptorer finnes på celleoverflater og er utbredte i hjertet, nyrene og lungene. ACE2 er en nøkkelregulator av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS). SARS-CoV-2 nedregulerer ACE2 og fører til en ubalanse i ACE/ACE2-forholdet og en dysregulering av RAAS som til slutt fører til covid-19-progresjon (7). Pasienter med komorbiditeter med kronisk endoteldysfunksjon, som hypertensjon, diabetes mellitus og kardiovaskulær sykdom, er spesielt utsatte (7).  SARS-CoV-2 kan forverre disse tilstandene på grunn av endotelitt, apoptose og infiltrasjon av lymfocytter og mononukleære celler (8).

I lungene er det både virusavhengige mekanismer (inkludert invasjon av alveolære epitel- og endotelceller av SARS-CoV-2) og virusuavhengige mekanismer (immunologisk skade, inkludert perivaskulær inflammasjon) som bidrar til nedbrytningen av endotel-epitelbarrieren (9). I alveolene skjer en invasjon av monocytter og nøytrofile granulocytter i tillegg til ekstravasering av et proteinrikt eksudat. Etter den akutte infeksjonen kan det utvikles lungefibrose. Cytokiner som interleukin-6 (IL-6) og transformerende vekstfaktor beta (TGF-β), er sentrale i febrose­utviklingen (10).

De kardiovaskulære mekanismene som bidrar til post-akutt covid-19, inkluderer direkte viral invasjon, nedregulering av ACE2, inflammasjon og den immunologiske responsen som påvirker myokard, perikard og ledningssystemet. Covid-19 kan også føre til arytmier på grunn av en økt katekolaminerg tilstand på grunn av cytokiner som IL-6, IL-1 og tumor­nekrosefaktor (TNF), som kan forlenge ventrikulære aksjons­potesialer ved modulering av ionekanaler i kardiomyocyttene (11). Autonom dys­funksjon etter virussykdom med adrenerg stimulering kan resultere i posturalt ortostatisk takykardisyndrom (POTS) og uhensiktsmessig sinustakykardi (12).

Symptomer, komplikasjoner og diagnostiske funn etter covid-19-infeksjon

Ett år etter mild til alvorlig covid-19 fant man i en tysk studie at bare 23 % av pasientene var helt symptomfrie, og de hyppigste symptomene var redusert fysisk kapasitet (56 %), tretthet/slapphet (53 %), dyspné (38 %), konsentrasjonsproblemer (40 %), problemer med å finne ord (32 %) og søvnproblemer (26 %) (13). Dette var imidlertid uvaksinerte pasienter som hadde en såpass kraftig infeksjon at de var undersøkt på et universitetssykehus, enten innlagt eller poliklinisk, dvs. at disse tallene ikke er representativ for alle med covid-19. 28 % hadde alvorlig eller kritisk sykdom, og kun 15 % hadde mild sykdom. Studieresultatene var basert på svar fra spørreskjemaer om symptomer og er ikke bevis på at symptomene skyldes covid-19.

Det ble nylig publisert en studie med data fra et tilfeldig samfunnsbasert utvalg av 600 000 individer i England med selvrapporterte symptomer 3 måneder etter covid-19 (13b). Siden mange av symptomene er vanlige og ikke spesifikke for covid-19, ble estimatene sammenlignet med det som ble funnet i den generelle befolkningen fra personer som testet negativt i en annen studie. I clusteranalyser fant man at de vanligste symptomene var tretthet, dyspné og brystsmerter. 

Lungesymptomer, komplikasjoner og diagnostiske funn 

Lungen er det organet som primært er affisert ved alvorlig covid-19, og følgelig er luftveissymptomer og redusert fysisk kapasitet utbredt etter alvorlig covid-19. De hyppigste lungesymptomene etter en covid-19 er dyspné (33 %), hoste (22 %) og brystsmerter (30 %) (13). Redusert distanse ved 6 minutters gangtest (6 MWT) ble funnet hos én fjerdedel av pasientene etter 6 måneder (14).   

Omtrent 50 % av 349 pasienter som gjennomgikk høyoppløselig CT thorax (HRCT) 6 måneder etter sykehusinnleggelse pga. covid-19, hadde mattglassfortetninger og redusert diffusjonskapasitet i en kinesisk studie (14). I PROLUN fant man 3 måneder etter utskrivelse for covid-19 at en fjerdedel av deltakerne hadde CT-endringer med mattglassfortetninger og redusert diffusjonskapasitet (15).

I en metaanalyse og oversiktsartikkel som inkluderte 48 000 pasienter med mild til alvorlig covid-19 fant man dyspné hos 24 %, redusert diffusjonskapasitet hos 10 % og lungefibrose hos 5 % av pasientene (1). Det er dog store variasjoner i litteraturen vedrørende lungefibrose. Alvorlighetsgraden av covid-19-pneumoni virker ha betydning for risiko for vedvarende diffusjonssvikt og lungefibrose.

Selv om risikoen for lungeemboli øker ved covid-19, er den langsiktige risikoen for kronisk lungeembolisme og påfølgende pulmonal hypertensjon ukjent på dette tidspunktet.

Kardiologiske symptomer og komplikasjoner (figur 1) 

Palpitasjoner og arytmier

Palpitasjoner er vanlig blant pasienter som kan ha senkomplikasjoner etter covid-19 (10-60 %). De kan skyldes sinustakykardier eller supraventrikulære eller ventrikulære arytmier. Disse symptomene må vurderes nøye ettersom de er en hyppig årsak til forespørsler om medisinsk hjelp (16). 

Brystsmerter

Brystsmerter er et annet symptom som er vanlig etter covid-19 (12-44 %) og kan gå sakte over (17). Etter et år hadde 7 % brystsmerter i en stor ­kinesisk studie (18). Brystsmerter etter covid-19 kan ha ikke-kardiale årsaker som myalgi, pleuritt og lungemboli. Kardiale årsaker kan være sekvele etter perikarditt, myokarditt, hjerteinfarkt (type 1 og 2) og takotsubo-syndrom. Imidlertid er det rapportert at det ikke var påvisbare vedvarende kardiovaskulære abnormiteter målt med magnetresonanstomografi (MR) 6 måneder etter mild infeksjon med SARS-CoV-2 sammenlignet med matchede kontrollpersoner (19). 

Dyspné 

Dyspné ved belastning er en av de vanligste symptomene etter covid-19. I PROLUN hadde 50 % av  pasientene dyspné 3 måneder etter utskrivelse fra sykehus (4). En stor spansk multisenterstudie fant dyspné ved aktivitet hos 55% av tidligere innlagte pasienter sju måneder etter utskrivning fra sykehus (3). En norsk studie fant dyspné hos 16 % 1,5-6 måneder etter symptomdebut hos ikke-innlagte personer (20).

Det er en dårlig sammenheng mellom dyspné og lungefunksjon i hvile etter covid-19. Dyspné kan ha respiratorisk, sirkulatorisk og perifer årsak, i tillegg til at en rekke ikke-fysiologiske faktorer kan bidra, inkludert emosjonelle, miljømessige, kulturelle og sosiale faktorer (21). CPET er gullstandard for å finne årsak til dyspné. Flere CPET-studier, inklusive vår, har vist at den vanligste årsaken til dyspné etter covid-19 er dekondisjonering (5).

Autonom dysfunksjon

Når overdreven ortostatisk takykardi og symptomer på ortostatisk intoleranse har vart i minst tre måneder etter infeksjon med covid-19, har man post-covid-19 posturalt takykardisyndrom (POTS). En rekke kasusrapporter har nylig beskrevet pasienter som utviklet POTS etter SARS-CoV-2-infeksjon. Foreløpig er lite kjent vedrørende patofysiologien og det naturlige forløpet til post-covid-19 POTS (22). Fordi den autonome dysfunksjonen er et så stort problem etter covid-19 har flere land opprettet dysautonomi-poliklinikker, en poliklinisk henvisningsklinikk for pasienter med vedvarende nevrologiske og kardiovaskulære plager etter covid-19.

Kardiale funn og diagnostikk

Hjertefunksjon i hvile (ekko- og MR-funn)

Ekkokardiografi

I PROLUN sammenlignet vi ekkokardiografi av 204 pasienter 3 måneder etter sykehusinnleggelse pga. covid-19 med 204 matchede kontroller fra HUNT-4 (4). Vi fant lett høyre ventrikkeldysfunksjon og i tillegg lett diastolisk dysfunksjon hos halvparten av pasientene som hadde hatt covid-19 (4). Den lette høyre ventrikkeldysfunksjonen er sannsynligvis assosiert med lungepatologi. Venstre ventrikkeldysfunksjon er mindre vanlig etter covid-19.

Halvparten av pasientene hadde vedvarende dyspné, og nesten to tredjedeler hadde fatigue tre måneder etter sykehusinnleggelse pga. covid-19. Disse symptomene var dog ikke assosiert med ekkokardiografiske målinger av hjertefunksjonen. Det var svake bevis i vår studie for at pasienter med intensivbehandling hadde redusert høyre ventrikkel-strain enn dem uten intensivbehandling. 

En annen studie med pasienter med alvorlig covid-19 behandlet på intensivavdeling viste høyere forekomst av lungevaskulære defekter, noe som førte til pulmonal hypertensjon og påfølgende høyre ventrikkeldysfunksjon (23). I den akutte og subakutte settingen kan måling av NT-proBNP være mer følsom for økt høyre ventrikkelstrekk sekundært til lungepatologi enn troponinutslipp. Dette kan delvis forklare den nærmere assosiasjonen som er observert mellom NT-proBNP og høyre ventrikkel-strain enn mellom troponin og høyre ventrikkel-strain. Økt afterload og forhøyet pulmonalt arterielt trykk kan påvirke vurderingen av høyre ventrikkelfunksjon. Høyre ventrikkeldysfunksjon hos pasienter med covid-19 kan derfor reflektere nedsatt lungefunksjon og ikke myokardfunksjon. Vi fant ikke noen sammenheng mellom redusert venstre ventrikkel global longitudinell strain (GLS) og sykdomsgrad (behandling ved intensivavdeling) eller forhøyet høysensitiv troponin etter 3 måneder.

En prospektiv multisenterstudie viste også en høy grad av diastolisk dysfunksjon (55 %) tre måneder etter covid-19 (24). 

Tangen et al. fant redusert hjertefunksjon ved ekkokardiografi hos et mindretall av 92 covid-19-pasienter tre måneder etter sykehusinnleggelse (25). Venstre ventrikkel GLS var redusert hos 15 % av pasientene, men de hadde normal høyre ventrikkel-strain. Pasienter med komorbiditeter var inkludert.

Et år etter sykehusinnleggelse pga. covid-19 viste en annen studie av pasienter uten kjente hjerte- og karsykdommer eller lungesykdommer vedvarende dyspné hos en tredjedel som var assosiert med subklinisk myokarddysfunksjon (26). Av totalt 66 pasienter rapporterte 35 % dyspné. Venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon var ikke signifikant forskjellige hos pasienter med eller uten dyspné. Pasienter med dyspné hadde lavere venstre ventrikkel-GLS, global contructive work (GCW) og global work index (GWI) sammenlignet med asymptomatiske pasienter. GCW og GWI var omvendt og uavhengig assosiert med dyspné. GCW og GWI var de eneste ekkokardiografiske parameterne som var uavhengig assosiert med symptomer, noe som artikkelforfatterne konkluderer med skyltes reduksjon i myokardytelse og subklinisk hjertedysfunksjon. Myocardial work (MW) er en ny klinisk metode som er mindre load-avhengig, for kvantifisering av regional og global venstre ventrikkelfunksjon basert på strain og arterielle blodtrykkskurver (27). Begrensingene med studien er at ekkokardiografi under sykehusinnleggelse kun ble utført i utvalgte tilfeller på grunn av logistiske begrensninger ved begynnelsen av pandemien. I tillegg er dette en singlesenter-studie.

I en annen singlesenter-studie fra Wuhan i Kina fant man at covid-19-overlevende, inkludert dem med signifikant forhøyet troponin I ved innleggelse og dem med alvorlige og kritiske sykdom, ikke hadde tydelige ekkokardiografiske tegn på redusert hjertefunksjon ett år etter diagnosen (28).

MR av hjertet

I en norsk studie blant 58 uselekterte pasienter innlagt på sykehus pga. covid-19 fant Myhre et al. at hjertepatologi på MR var tilstede hos 12 (21 %) av pasientene etter 6 måneder (29). MR-funn korrelerte ikke med alvorlighetsgraden av sykdommen. Man fant ingen sammenheng mellom markører for sykdommens alvorlighetsgrad under indekssykehusinnleggelsen og patologi på MR etter 6 måneder. Blant pasienter med moderat til alvorlig covid-19 fant Myhre og kolleger en betydelig lavere forekomst av patologi på MR enn i en tysk studie av Puntmann et al. (30). De rapporterte patologiske funn 10 uker etter den akutte infeksjonen hos 78 av de 100 pasientene som hadde overveiende mild til moderat covid-19. Samme studie identifiserte fokal arrdannelse hos 32 % og perikardfortykkelse hos 22 %. De rapporterte også forhøyede T1- og T2-verdier, sensitive mål for myokardfibrose og ødem, sammenlignet med friske og risiko-matchede kontroller. Denne studie har dog vært mye omdiskutert i forhold til deres MR-diagnostikk. En kinesisk studie vurderte retrospektivt 26 pasienter som ble henvist til MR for hjertesymptomer etter sykehusinnleggelse pga. covid-19, og fant patologiske MR-funn hos 58 % av pasientene, hvor myokardødem var det dominerende funnet (31). I en studie med uselekterte pasienter 2-3 måneder etter covid-19 ble det funnet hjertepatologi hos 26 % på MR, og disse funnene korrelerte med alvorlighetsgraden av akutt sykdom (32).

I en mindre studie fra Wuhan i Kina blant 27 restituerte pasienter etter covid-19 (13 med og 14 uten hjerteskade under sykehusinnleggelse) hadde 30 % hjertepatologi 6 måneder etter utskrivning (33). Pasienter med hjerteskade under sykehusinnleggelse var mer utsatt for å utvikle hjertefibrose under restitusjonen. Blant pasienter med hjerteskade hadde de med relativt høyere kardiale biomarkører og inflammatoriske faktorer ved innleggelse større sannsynlighet for å ha hjerteinvolvering i rekonvalesensfasen.

I en oversiktsartikkel vedrørende MR-funn relatert til alvorlighetsgrad av covid-19 fant man sjelden noen forandringer på MR ved asymptomatisk eller lavgradig covid-19 (34). Blant pasienter som hadde hatt asymptomatisk eller lavgradig covid-19, fant Joy et al. få med patologisk MR 6 måneder etter infeksjonen (19).

Hjerte- og lungefunksjon ved belastning (CPET)

I PROLUN undersøkte vi prospektivt 189 pasienter med CPET tre måneder etter utskrivning fra fem norske sykehus (5). Totalt 26 pasienter med kroniske lunge- eller kardiovaskulær sykdommer og sju pasienter med inkonklusiv submaksimal CPET ble ekskludert. Halvparten av de resterende (n=156, gjennomsnittsalder 56 år og 39 % kvinner) hadde dyspné ved daglige aktiviteter. Spirometri var i normalområdet, mens diffusjonskapasitet (DLCO) var lett redusert. ­Maksimalt oksygenopptak (VO_2-maks.) var på 29 ± 8 ml/kg, den anaerobe terskelen var på 52 % av VO₂-maks. og ventilasjonsekvivalenten for karbondioksid (V̇ E/V̇ CO₂-slope, en markør for ventilasjonseffektivitet) på 28 ± 5 med en bevart ventilatorisk reserve (pustereserve) på 30 ± 17 % (figur 2). Oksygenpuls var på 15 ± 4 ml, og maksimal hjertefrekvens begrenset til 157 ± 20 slag/min. VO₂-maks. var lavere hos pasienter med tidligere intensivopphold eller med vedvarende dyspné. Ventilasjon, pustereserve og VE/VCO₂-slope var ikke forskjellig mellom intensiv- og ikke-intensiv-gruppene (figur 2). Disse CPET-­dataene antyder ­dekondisjonering som en dominerende årsak til dyspné/ tretthetssymptomatologi. Sirkulatoriske årsaker til VO₂-maks. <≈80 % av predikert verdi var vanligere enn ventilatoriske årsaker. 

Disse resultatene er i samsvar med resultatene fra 8 tidligere studier på totalt 203 pasienter (35). I en metaanalyse med 581 pasienter undersøkt med CPET etter covid-19 ble det funnet gjennomsnittsverdier av FEV1 på 97 % av predikert verdi, DLCO på 83 % av predikert verdi, VO₂-maks. på 82 % av predikert verdi med en anaerob terskel på 50 % av VO₂-maks., VE/VCO₂-slope på 30, bevart pustereserve og moderat redusert maksimalpuls som til sammen ga en CPET-profil som tydet på dekondisjonering (35). Det var en sterk korrelasjon (r² = 0,92, p < 0,01) mellom VO₂-maks. av predikert verdi og lengden på sykehusoppholdet.

Totalt 58 pasienter og 30 matchede kontroller gjennomgikk CPET, spirometri og MR 3 og 6 måneder etter covid-19 (36). Etter 6 måneder var mer enn halvparten av pasientene fortsatt symptomatiske, og verken MR, spirometri eller CPET var assosiert med vedvarende symptombyrde. VO₂-maks. var lavere hos pasientene etter 3 måneder sammenliknet med kontrollene, men ikke lenger etter 6 måneder.

V̇ E/V̇ CO₂ slope var unormal hos pasientene etter 3 måneder og forbedret etter 6 måneder, men unormal i forhold til kontroller. Maksimal O₂-puls var lavere hos pasienter sammenlignet med kontroller ved 3 måneder, men etter 6 måneder ble O₂-pulsen bedre og sammenlignbar med kontrollene. 

Arytmier

I PROLUN ble hjertearytmier påvist hos 27 % av pasientene med covid-19 (4). Ventrikulære ekstrasystoler (VES) var den hyppigste hjertearytmien. Mer enn 200 VES per dag ble observert hos 

18 %, med et gjennomsnitt på 1300 VES/dag, og hos 95 % av disse pasientene var det polymorfe VES. Ikke-vedvarende ventrikulær takykardi (VT) ble funnet hos 5 % av pasientene, og 50 % hadde tidligere hjerte- og karsykdommer. Pasientene med atrieflimmer på 24-timers EKG hadde alle atrie­flimmer før sykehusinnleggelse for covid-19. Sinoatrial blokkering > 3 sekunder ble kun observert hos én pasient. Den kliniske relevansen av disse funn vet vi ikke siden status før covid-19 mangler. I en metaanalyse som omfattet 9 studier, ble det funnet hjertearytmier under sykehusinnleggelse pga. covid-19 hos 19 % av pasientene (37), hvilket er litt lavere sammenlignet med vår studie. De kliniske implikasjonene av vedvarende ventrikkelarytmi etter covid-19 er ikke klare, men ventrikulær ektopi har vært knyttet til økt risiko for hjertesykdom, inkludert kardiomyopati og plutselig hjertedød (38). VES er vanligvis en godartet arytmi, men kan hos noen pasienter forårsake vedvarende hjertebank, brystsmerter og svimmelhet som fører til redusert livskvalitet (39). Potensielle alvorlige ventrikulære arytmier som ikke-vedvarende VT ble observert hos 5 %, som er dobbelt så mange sammenlignet med en norsk populasjonsbasert studie der det ble funnet ikke-vedvarende VT hos 2,6 % av 498 deltakere, og totalt hadde 9 % kompleks ventrikulær ektopi (bigemini, trigemini eller ikke-vedvarende VT) (40). Hyppige VES (> 5 per time) ble observert hos 9 % og ble assosiert med signifikant høyere konsentrasjoner av NT-proBNP og høysensitiv troponin I. Vi fant dobbelt så mange VES ved bruk av en strengere definisjon (> 200 VES per 24 timer). Hos friske frivillige ble > 200 VES per 24 timer observert hos 3 % og ikke-vedvarende VT hos 0,7 % (41). Uten en samsvarende kontrollgruppe er det imidlertid vanskelig å konkludere i forhold til covid-19. En beskjeden korrelasjon mellom VES og NT-proBNP- og høysensitiv tropinin-nivåer under sykehusinnleggelse og etter 3 måneder ble funnet i vår studie. Omfanget av mikroarr er ukjent etter covid-19, noe som kan være triggere for arytmier.

Myokarditt og perikarditt

En nylig retrospektiv kohortstudie utført ved å gjennomgå elektroniske journaler fra et globalt helseforskningsnettverk viste at blant 718 365 pasienter med covid-19 utviklet 5 % nyoppstått myokarditt og 1,5 % perikarditt (41). 

Myokarditt er et omdiskutert problem både under og i tiden etter covid-19, hovedsakelig på grunn av diagnostiske utfordringer, spesielt pga. manglende patologiske funn. I flere studier er diagnosen myokarditt enten basert på nivåene av isolert forhøyet troponin-verdi eller på kombinasjonen av forhøyet troponin-verdi og tegn på myokardødem på MR (42). Obduksjonsstudier har antydet at myokarditt ikke er så vanlig som først antatt (43).

Atleter og inflammatorisk hjertesykdom

Myokarditt forårsaket av covid-19 er en stor bekymring blant idrettskardiologer fordi insidensen av slik myokarditt er ukjent og fordi myokarditt er blant de hyppigste årsakene til plutselig hjertedød blant unge idrettsutøvere. En amerikansk multisenterstudie som omfattet 19 378 atleter (gjennomsnittsalder 25 år og 68 % menn), hadde 2820 atleter symptomer og gjennomgikk flere tester hvor man fant tegn på hjertepatologi på MR hos 0,7 % (44). En annen amerikansk studie inkluderte 789 profesjonelle idrettsutøvere (gjennomsnittsalder 25 år og 99 % menn) hvor totalt 58 % hadde hatt symptomatisk covid-19, mens de resterende var asymptomatiske (45). Diagnostikk ble utført 19 dager etter en positiv SARS-CoV-2-test. Kun 3 av utøverne hadde myokarditt og 2 perikarditt, dvs. 0,6 % totalt hadde peri- eller myokarditt.

Hjertesvikt

Selv om mange oversiktsartikler inkluderer hjertesvikt blant de mulige kliniske manifestasjonene av senkomplikasjoner etter covid-19, er studier som har dokumentert nyoppstått hjertesvikt hos pasienter som er blitt friske etter covid-19 sjelden. I de fleste studier rapporteres data om pasienter med allerede eksisterende hjertesvikt som muligens forverres etter covid-19, sammen med de få tilfellene av nyoppstått hjertesvikt. Maestre-Muniz et al. rapporterte debut av hjertesvikt hos 2 % av dem som ble friske etter covid-19 (46). Andre studier som sammenligner kardiovaskulære påvirkninger av covid-19, viser fravær av nyoppstått hjertesvikt etter covid-19 (16).

Arterielle og venøse trombotiske manifestasjoner

De tromboemboliske hendelsene registrert i løpet av det første året etter å ha blitt frisk etter akutt covid-19 inkluderer dyp venetrombose (2,4 %) og lungeemboli (1,7 %) (46).

Arteriell tromboemboli er mindre vanlig enn først antatt tidlig i pandemien. En amerikansk studie som inkluderte nesten 30 000 sykehusinnlagte pasienter, fant en insidens på kun 0,13 % (47). 

Konklusjon

Den totale prevalensen av kardiovaskulære senkomplikasjoner etter covid-19 er mindre enn antatt i begynnelsen av pandemien. Dyspné er vanlig i tillegg til tretthet etter covid-19. Den vanligste årsaken til dyspné er dekondisjonering og ikke redusert lunge- eller hjertefunksjon. Det er derfor viktig med rehabilitering etter gjennomgått moderat til alvorlig covid-19. 

Brystsmerter er et vanlig symptom, men kardial årsak er sjelden påvist. Man bør dog være observant på peri- og myokarditttegn blant idretts­utøvere på tross av at prevalensen av inflammatorisk hjertesykdom er lav blant idrettsutøvere med covid-19. Palpitasjoner, uhensiktsmessig sinustakykardi, frekvente VES-er og autonom dysfunksjon er vanlig og fører til økt belastning på helse­vesenet. Disse symptom kan føre til mye ubehag, men har god prognose. Dysfunksjon av høyre ventrikkel er beskrevet i flere studier og er nok relatert til lungedysfunksjon og ikke hjertedysfunksjon. Noen studier har også rapportert økt diastolisk dysfunksjon, men det er få med redusert venstre ventrikkelfunksjon. At man suksessivt utvikler hjerte­sykdom i etterkant av covid-19 har ikke blitt beskrevet.

Studier er i stor grad publisert før vaksinen fikk effekt, og vi kan nå forvente færre sekveler etter covid-19.  Det er en stor mengde med publikasjoner på sen­komplikasjoner etter covid-19 («long covid») med stor variasjon i funn avhengig av alvorlighetsgraden av covid-19, komorbiditet, mangel på matchete kontroller, og i tillegg har de færreste informasjon om status for hjerte- og lungefunksjon før covid-19. Senkomplikasjonene etter covid-19 er fortsatt ikke fullstendig forstått og omfatter en mengde av heterogene symptomer med usikker etiologi og usikker direkte årsakssammenheng med covid-19. 

Vi har nå publisert 12 måneders CPET data på covid-19 studien i ERJ (https://erj.ersjournals.com/content/61/2/2200745.long) med editorial (https://erj.ersjournals.com/­content/61/2/2201739) og 12 måneders ekko data (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/clc.23891).

Referanser:

1. Lopez-Leon S, Wegman-Ostrosky T, Perelman C, et al. More than 50 long-term effects of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2021; 11: 16144.

2. O’Dowd A. Covid-19: Third of people infected have long term symptoms. BMJ 2021; 373: n1626.

3. Fernandez-de-Las-Penas C, Palacios-Cena D, et al. Fatigue and dyspnoea as main persistent post-covid-19 symptoms in previously hospitalized patients: related functional limitations and disability. Respiration 2022; 101: 132-41.

4. Ingul CB, Grimsmo J, Mecinaj A, et al. Cardiac dysfunction and arrhythmias 3 months after hospitalization for COVID-19. J Am Heart Assoc 2022; 11: e023473.

5. Skjorten I, Ankerstjerne OAW, Trebinjac D, et al. Cardiopulmonary exercise capacity and limitations 3 months after COVID-19 hospitalisation. Eur Respir J 2021; 58 (2).

6. Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020; 579: 270-3.

7. Beyerstedt S, Casaro EB, Rangel EB. COVID-19: angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) expression and tissue susceptibility to SARS-CoV-2 infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2021; 40: 905-19.

8. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med 2020; 383: 120-8.

9. Stenmark KR, Frid MG, Gerasimovskaya E, et al. Mechanisms of SARS-CoV-2-induced lung vascular disease: potential role of complement. Pulm Circ 2021; 11: 20458940211015799.

10. Vaz de Paula CB, Nagashima S, Liberalesso V, et al. COVID-19: Immunohistochemical analysis of TGF-beta signaling pathways in pulmonary fibrosis. Int J Mol Sci 2021; 23.

11. Patil M, Singh S, Henderson J, et al. Mechanisms of COVID-19-induced cardiovascular disease: Is sepsis or exosome the missing link? J Cell Physiol 2021; 236: 3366-82.

12. Dani M, Dirksen A, Taraborrelli P, et al. Autonomic dysfunction in ‘long COVID’: rationale, physiology and management strategies. Clin Med (Lond) 2021; 21: e63-e7.

13. Seessle J, Waterboer T, Hippchen T, et al. Persistent symptoms in adult patients one year after COVID-19: a prospective cohort study. Clin Infect Dis 2021; ciab611.

13b. Whitaker M, Elliot J, Chadeau-Hyam M, et al. Persistent COVID-19 symptoms in a community study of 606,434 people in England. Nat Commun 2022; 13: 1957.

14. Huang C, Huang L, Wang Y, et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. Lancet 2021; 397: 220-32.

15. Lerum TV, Aalokken TM, Bronstad E, et al. Dyspnoea, lung function and CT findings 3 months after hospital admission for COVID-19. Eur Respir J 2021; 57.

16. Lee CCE, Ali K, Connell D, Mordi IR, et al. COVID-19-associated cardiovascular complications. Diseases 2021; 9.

17. Richter D, Guasti L, Koehler F, et al. Late phase of COVID-19 pandemic in General Cardiology. A position paper of the ESC Council for Cardiology Practice. ESC Heart Fail 2021; 8: 3483-94.

18. Huang L, Yao Q, Gu X, et al. 1-year outcomes in hospital survivors with COVID-19: a longitudinal cohort study. Lancet 2021; 398: 747-58.

19. Joy G, Artico J, Kurdi H, et al. Prospective case-control study of cardiovascular abnormalities 6 months following mild COVID-19 in healthcare workers. JACC Cardiovasc Imaging 2021; 14: 2155-66.

20. Stavem K, Ghanima W, Olsen MK,et al. Persistent symptoms 1.5-6 months after COVID-19 in non-hospitalised subjects: a population-based cohort study. Thorax 2021; 76: 405-7.

21. Bajwah S, Wilcock A, Towers R, et al. Managing the supportive care needs of those affected by COVID-19. Eur Respir J 2020; 55.

22. Dixit NM, Churchill A, Nsair A, et al. Post-acute COVID-19 syndrome and the cardiovascular system: What is known? Am Heart J Plus 2021; 5: 100025.

23. Li Y, Li H, Zhu S, et al. Prognostic value of right ventricular longitudinal strain in patients with COVID-19. JACC Cardiovasc Imaging 2020; 13) :2287-99.

24. Sonnweber T, Sahanic S, Pizzini A, et al. Cardiopulmonary recovery after COVID-19: an observational prospective multicentre trial. Eur Respir J 2021; 57.

25. Tangen J, Aukrust P, Barratt-Due A, et al. Reduced cardiac function by echocardiography in a minority of COVID-19 patients 3 months after hospitalization. J Am Soc Echocardiogr 2022; 35: 243-244.

26. Luchian ML, Motoc A, Lochy S, et al. Subclinical myocardial dysfunction in patients with persistent dyspnea one year after COVID-19. Diagnostics (Basel) 2021; 12.

27. Russell K, Eriksen M, Aaberge L, et al. A novel clinical method for quantification of regional left ventricular pressure-strain loop area: a non-invasive index of myocardial work. Eur Heart J 2012; 33: 724-33.

28. Gao YP, Zhou W, Huang PN, et al. Normalized cardiac structure and function in COVID-19 survivors late after recovery. Front Cardiovasc Med 2021; 8 :756790.

29. Myhre PL, Heck SL, Skranes JB, et al. Cardiac pathology 6 months after hospitalization for COVID-19 and association with the acute disease severity. Am Heart J 2021; 242 :61-70.

30. Puntmann VO, Carerj ML, Wieters I, et al. Outcomes of cardiovascular magnetic resonance imaging in patients recently recovered from Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol 2020; 5: 1265-73.

31. Huang L, Zhao P, Tang D, et al. Cardiac involvement in patients recovered from COVID-2019 identified using magnetic resonance imaging. JACC Cardiovasc Imaging 2020; 13: 2330-9.

32. Raman B, Cassar MP, Tunnicliffe EM, et al. Medium-term effects of SARS-CoV-2 infection on multiple vital organs, exercise capacity, cognition, quality of life and mental health, post-hospital discharge. EClinicalMedicine 2021; 31: 100683.

33. Wu X, Deng KQ, Li C, et al. Cardiac involvement in recovered patients from COVID-19: A preliminary 6-month follow-up study. Front Cardiovasc Med 2021; 8: 654405.

34. Satterfield BA, Bhatt DL, Gersh BJ. Cardiac involvement in the long-term implications of COVID-19. Nat Rev Cardiol 2021¸ 1-10.

35. Naeije R, Caravita S. Phenotyping long COVID. Eur Respir J 2021; 58.

36. Cassar MP, Tunnicliffe EM, Petousi N, et al. Symptom persistence despite improvement in cardiopulmonary health – insights from longitudinal cMR, CPET and lung function testing post-COVID-19. EClinicalMedicine 2021; 41: 101159.

37. Pranata R, Huang I, Raharjo SB. Incidence and impact of cardiac arrhythmias in coronavirus disease 2019 (COVID-19): A systematic review and meta-analysis. Indian Pacing Electrophysiol J 2020; 20: 193-8.

38. Abdalla IS, Prineas RJ, Neaton JD, et al. Relation between ventricular premature complexes and sudden cardiac death in apparently healthy men. Am J Cardiol 1987; 60: 1036-42.

39. Sheldon SH, Gard JJ, Asirvatham SJ. Premature ventricular contractions and non-sustained ventricular tachycardia: association with sudden cardiac death, risk stratification, and management strategies. Indian Pacing Electrophysiol J 2010; 10: 357-71.

40. Skranes JB, Einvik G, Namtvedt SK, et al. Biomarkers of cardiovascular injury and stress are associated with increased frequency of ventricular ectopy: a population-based study. BMC Cardiovasc Disord 2016; 16: 233.

41. Buckley BJR, Harrison SL, Fazio-Eynullayeva E, et al. Prevalence and clinical outcomes of myocarditis and pericarditis in 718,365 COVID-19 patients. Eur J Clin Invest 2021; 51: e13679.

42. Ghugre NR, Orbach A, Biswas L, et al. Suspected subclinical myocarditis detected by cardiac magnetic resonance imaging late post COVID-19 recovery. J Cardiol Cases 2021; 24: 203-5.

43. Halushka MK, Vander Heide RS. Myocarditis is rare in COVID-19 autopsies: cardiovascular findings across 277 postmortem examinations. Cardiovasc Pathol 2021; 50: 107300.

44. Moulson N, Petek BJ, Drezner JA, et al. SARS-CoV-2 cardiac involvement in young competitive athletes. Circulation 2021; 144: 256-66.

45. Martinez MW, Tucker AM, Bloom OJ, et al. Prevalence of inflammatory heart disease among professional athletes with prior COVID-19 infection who received systematic return-to-play cardiac screening. JAMA Cardiol 2021; 6: 745-52.

46. Maestre-Muniz MM, Arias A, Mata-Vazquez E, et al. Long-term outcomes of patients with Coronavirus Disease 2019 at one year after hospital discharge. J Clin Med 2021; 10.

47. Glober N, Stewart L, Seo J, et al. Incidence and characteristics of arterial thromboemboli in patients with COVID-19. Thromb J 2021; 19: 104.

Hypertensjon hos gravide skiller seg fra høyt blodtrykk ellers i befolkningen på flere vis. Det må tas hensyn til både mor og barn og dette påvirker behandlingsvalg. Det er viktig at alle leger som behandler gravide har kjennskap til de forskjellige typene hypertensjon i graviditet og hvordan disse best skal behandles. 

Elisabeth Joy Rivertz Lister , medisinerstudent, Universitetet i Oslo
Nanna von Der Lippe, overlege PhD Nyremedisinsk avdeling OUS Ullevål
Aud Høieggen overlege Dr. med og førsteamanuensis, Nyremedisinsk avdeling OUS Ullevål og Universitetet i Oslo.

De fleste gravide kvinner har normalt blodtrykk, men hypertensjon sees hos ca. 8-10 % av gravide i Norge (1). Hypertensjon i graviditet skiller seg fra hypertensjon hos ikke-gravide når det gjelder patofysiologi, symptomatologi og prognose.

Nye studier indikerer at blodtrykksgrenser ved kronisk hypertensjon hos gravide bør ligge noe lavere enn man tidligere har antatt, og retningslinjer fra forskjellige land har vært ulike. Blodtrykksbehandling hos gravide er en aktuell problemstilling for indremedisinere både på poliklinikk og vakt.

Blodtrykket under normal graviditet 

Til tross for økning i plasmavolum faller både systolisk og diastolisk blodtrykk ca. 5-10 mmHg tidlig i graviditeten. Dette skyldes lav perifer motstand pga. hormonelle endringer av angiotensin II, noradrenalin og relaxin (2, 3). Andre foreslåtte mekanismer er økt endotelial prostasyklinproduksjon, økt nitrogen monoksid (NO) produksjon og redusert aortastivhet (2). Blodtrykket når sitt bunnivå rundt uke 18/19, for så å øke i tredje trimester. Ved termin er blodtrykket normalisert til utgangstrykket fra før graviditet (2, 4). Dette mønstret kan man også se hos gravide med erkjent hypertensjon før graviditet. 

Hypertensjon i svangerskap

Hypertensjon er en viktig årsak til både maternell, føtal og neonatal sykdom og død. Risiko for mor under graviditeten omfatter placenta­løsning, hjerneslag, multiorgansvikt og disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) (5). For fosteret er det økt risiko for intrauterin veksthemning, prematuritet og intrauterin fosterdød (5). Noen kvinner får kun moderat økning i blodtrykket uten komplikasjoner, mens andre vil kunne progrediere til alvorlig hypertensjon, som kan føre til innleggelser og multiorganskade (6). 

I følge de europeiske hypertensjons­retningslinjene (5) defineres hyper­tensjon hos gravide som systolisk blodtrykk ≥ 140 mmHg og/eller ­diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg. Videre klassifiseres hypertensjon som mild (140–159/90–109 mmHg) og alvorlig (≥ 160/110 mmHg) (5).

Kronisk hypertensjon

1-2% av gravide kvinner har hypertensjon før graviditet (1). Kronisk hypertensjon i svangerskap defineres som kjent hypertensjon (> 140 mmHg systolisk og/eller > 90 mmHg diastolisk, eller bruk av antihypertensiva) før svangerskap eller vedvarende høyt blodtrykk før 20. svangerskapsuke (7). 

Blodtrykket følger samme kurve som hos normotensive, med fall i første og andre trimester, etterfulgt av økning til utgangstrykket i siste trimester. Kvinner med udiagnostisert  kronisk hypertensjon vil derfor ofte ikke diagnostiseres som hyper­tonikere før  blodtrykket stiger over normale verdier i siste trimester, og sikker ­diagnose stilles ikke før hypertensjonen  persisterer > 12 uker postpartum (4). 

Undersøkelse for hypertensiv endeorganskade som venstre ventrikkel hypertrofi (VVH) og albuminuri som tegn på nyreskade bør gjøres, da endeorganskade kan påvirke svangerskapsrisiko og utfall (4).  Hypertensive svangerskapskomplikasjoner hos kvinner med kronisk hypertensjon er blant annet kronisk hypertensjon komplisert av preeklampsi («superimposed» preeklampsi), føtal tilveksthemming, placentaløsning, for tidlig fødsel og keisersnitt (4). 

For medikamentelt behandlede kvinner må det før konsepsjon/tidlig etter verifisert graviditet vurderes å endre det antihypertensive regimet til medikamenter som kan brukes under graviditet.

At kvinner med kronisk hypertensjon kan ha proteinuri før graviditet, kan gjøre det utfordrende å stille diagnosen preeklampsi. Preeklampsi bør mistenkes ved forverring av eller nyoppstått proteinuri (4). Funn forenlig med maternell organaffeksjon, for eksempel trombocytopeni, forhøyede transaminaser (ASAT, ALAT) og økt serum kreatinin, kan også være til hjelp for å skille preeklampsi fra en forverring av underliggende hypertensjon (4). 

Svangerskapshypertensjon

Svangerskapshypertensjon påvises hos ca. 4-5% av gravide (1). Det defineres som nyoppstått hyper­tensjon (uten proteinuri eller maternell organaffeksjon/fravær av pre­eklampsi) etter 20. svangerskapsuke (7). ­Svangerskapshypertensjon er gjerne normalisert innen seks uker post­partum (7, 8). Vedvarer hypertensjonen > 12 uker postpartum har pasienten en ikke-erkjent kronisk hypertensjon. Svangerskapshypertensjon har lignende patofysiologi og risikofaktorer som preeklampsi, og noen av disse kvinnene vil utvikle preeklampsi. Jo tidligere hyper­tensjonen oppstår, desto høyere er risiko for utvikling av preeklampsi (8). 

Preeklampsi

Preeklampsi oppstår i ca 3-4% av alle svangerskap i Norge (1). Definisjonen på preeklampsi har endret seg de siste årene. Norsk veileder i fødselshjelp anbefaler at preeklampsi defineres som nyoppstått hypertensjon (> 140 mmHg systolisk og/eller > 90 mmHg diastolisk) etter 20. svangerskapsuke kombinert med nyoppstått proteinuri eller andre tegn på organdysfunksjon (7). 

Patofysiologien er ennå ikke helt forstått. En enkel forklaring er en forstyrrelse i dannelsen av placenta som fører til placentadysfunksjon (9). En dysfunksjonell placenta vil skille ut antiangiogene faktorer som bidrar til vaskulær inflammasjon, endotelial dysfunksjon og skade på det maternelle karsystem. Dette manifesterer seg i hypertensjon og multippel organskade (9, 10).

Ubehandlet er tilstanden assosiert med alvorlige maternelle komplikasjoner som eklampsi og død. For barnet kan dysfunksjon i placenta medføre komplikasjoner som veksthemning og for tidlig fødsel, med påfølgende neonatale komplikasjoner knyttet til prematuritet (9, 10). 

Hypertensiv krise regnes som blodtrykk ≥ 170-180/110-120 mmHg (5) med eller uten akutt endeorgan­skade. Eklampsi, generaliserte, ­tonisk-kloniske kramper er et eksempel på hypertensiv endeorganskade som kan oppstå hos kvinner med preeklampsi eller svangerskaps­hypertensjon, uten at det foreligger andre nevrologiske årsaker til krampene (11, 12). Eklampsi er den mest alvorlige manifestasjonen og komplikasjonen til preeklampsi, med en insidens på 5/10 000 svangerskap i Norge (7, 11). Det rammer normalt sett kvinner med alvorlig preeklampsi, sent i graviditeten (7). 

Komplikasjoner knyttet til ­hypertensjon i svangerskap 

På kort sikt er de viktigste komplikasjonene til hypertensjon i svangerskap utvikling av preeklampsi, føtal tilveksthemming, for tidlig fødsel, keisersnitt og placentaløsning. Først og fremst er det skade på foster man frykter, men ved svært høye blodtrykk vil det selvfølgelig være risiko for alvorlig hypertensiv ende­organskade hos mor. 

På lang sikt er hypertensjon i svangerskapet assosiert med hypertensive tilstander også senere i livet. Studier har vist at kvinner med preeklampsi har økt risiko for nyresykdom og hjertekarsykdom (13, 14).  I en oppsummeringsartikkel fra Universitetet i Bergen presenteres svangerskapet som en «stress-test», der preeklampsi vil avdekke forhøyet kardiovaskulær og renal risiko på et tidlig tidspunkt i livet (14). Klinisk konsekvens av denne viten er å identifisere disse kvinnene, slik at evt. sykdomsutvikling oppdages tidlig og kan forebygges og behandles deretter. Det er en anbefaling at disse kvinnene skal følges opp etter fødsel for primærforebygging av hjerte- og karsykdom frem til 50 års alder (7).

Risikofaktorer for hypertensive svangerskapskomplikasjoner 

Risikofaktorer for utvikling av hypertensive svangerskapskomplikasjoner er alvorlig preeklampsi i tidligere svangerskap (tidlig forløsning før uke 34 og/eller tilveksthemming hos foster), førstegangsgravid, alder > 40 eller < 18 år, familiehistorikk med preeklampsi hos mor eller søster, overvekt (KMI>28 kg/ m2) og kvinner med genetisk afrikansk bakgrunn (2). Videre er kronisk hypertensjon, kronisk nyresykdom, pregestasjonell diabetes mellitus og autoimmune sykdommer som antifosfolipidsyndrom og systemisk lupus erythematosus risikofaktorer. Studier har også pekt på kort tid fra første samleie med barnefar til svangerskap og lang tid fra forrige svangerskap (>10 år) som risikofaktorer (3, 4)  Andre risikofaktorer er føtal tilveksthemming, svangerskapsdiabetes, graviditet etter assistert befruktning med eggdonasjon, IVF, flerlinger eller svangerskap med stor placenta (Figur 1). 

Behandling av hypertensjon i graviditet 

Under svangerskapet skal blodtrykket måles ved alle kontakter med helsepersonell.  Livsstilsendring bør ligge til grunn for all blodtrykks­behandling – også hos ­gravide (5). Det er viktig å presisere at disse endringene også gjelder etter ­graviditeten. 

Fordi placentaperfusjonen er direkte avhengig av blodtrykket, har man vært generelt forsiktig med å senke blodtrykket for mye. Nedre blodtrykksgrense hos gravide er ikke klart definert, bortsett fra i International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy guidelines (ISSHP) (8). I en fersk randomisert studie (15) konkluderte forfatterne med at det gikk bedre når gravide kvinner med kronisk hypertensjon fikk antihypertensiv behandling ved blodtrykk >140/90 mmHg (behandlingsgruppe) enn der man så det an til blodtrykket var > 160/105 mmHg (kontrollgruppe). Studien viste 20% lavere risiko for utvikling av alvorlig preeklampsi, 27% færre premature induksjoner av fødsel og 18% reduksjon i utvikling av alvorlig hypertensjon i behandlingsgruppen sammenliknet med kontrollgruppen. Forfatterne diskuterer begrensninger knyttet til utvalget (mild kronisk hypertensjon før uke 23 med ett blodtrykksmedikament) og reserverer seg mot å generalisere til alle gravide med hypertensjon. En klar nedre behandlingsgrense defineres ikke. 

Medikamentell behandling 

Mange gravide med kjent hypertensjon kan på grunn av den fysiologiske blodtrykksreduksjonen klare seg uten legemidler frem til slutten av graviditeten (16). 

Alle blodtrykksmedikamenter krysser placenta, men i varierende grad (3). Medikamentenes virkningsprofil bør være effektiv for mor og trygt for foster. Det er ingen store randomiserte studier som kan konkludere med at enkelte medikamenter er bedre enn andre hos gravide. Generelt er det vanskelig med studier hos gravide og anbefalinger baserer seg på teori og empiri. Et eksempel på dette er forsiktighet ved bruk av diuretika, som reduserer plasmavolumet, og dermed teoretisk også  placentasirkulasjonen.

Både labetalol og nifedipin depot  er anbefalte førstevalg hos gravide på bakgrunn av erfaring og mangel på påvist risiko for fosteret (5, 7). Betareseptorblokkere kan forårsake føtal bradykardi og bruk av andre typer enn labetalol skal derfor brukes med forsiktighet.  Alternativt kan amlodipin brukes hvis nifedipin depot ikke er tilgjengelig.

Det har vært rapportert uheldige interaksjoner ved samtidig bruk av nifedipin og magnesiumsulfat (MgSO4). Tidligere har det derfor vært bekymring rundt bruk av nifedepin depot hos kvinner med preeklampsi som behandles med krampeprofylakse med magnesium. På tross av rapporterte uheldige interaksjoner er medikamentene likevel ofte kombinert og med god erfaring (3).

Methyldopa er det best studerte blodtrykksmedikamentet for gravide, og baserer seg på en eldre studie (17) og lang erfaring (5). Preparatet er per i dag avregistrert i Norge, men tilgjengelig på godkjenningsfritak for kvinner som ikke oppnår blodtrykkskontroll, eller av andre grunner ikke kan bruke nifedipin depot eller labetalol (18).

Medikamentell behandling ved hypertensiv krise hos gravide

Gravide med hypertensiv krise eller alvorlig preeklampsi skal alltid innlegges på sykehus. Også her er det lite forskning som konkluderer med bedre effekt av et medikament fremfor et annet (19). Det er enighet om at krampeprofylakse skal gis i form av magnesiumsulfat intravenøst. Det gis som engangs bolusdose etterfulgt av en vedlikeholdsdose i 24 timer (7). 

Hvis man innsetter blodtrykks­behandling utenfor sykehus kan man starte med labetalol og nifedipin depot tabletter, evt. i kombinasjon med metyldopa. Diazepam i.v. kan gis mot kramper (7). I sykehus gir man intravenøst labetalol. Kommer man ikke i mål med labetalol, kan intravenøs dihydrolazin og nitroprussid gis. Nitroprussid > 48 t bør dog unngås pga risiko for cyanidakkumulering. Ved akutt høyt blodtrykk må man alltid vurdere hastigheten av trykksenkningen, da for rask reduksjon av blodtrykket kan true uteroplacentær sirkulasjon (7). Her er det viktig med et tett samarbeid med fødselslege.

Blodtrykksmedikamenter ­kontraindisert i svangerskapet

Det er kontraindisert med ACE-­hemmer, angiotensin II reseptor­blokker (ARB) og direkte reninhemmer i 2. og 3. trimester, og de er ikke anbefalt i 1. trimester av svangerskapet. Kvinner som bruker disse medisinene før graviditet rådes til å bytte når de planlegger svangerskap. Eksponering for disse medikamentene i siste halvdel av svangerskapet er assosiert med skade på fosterets nyrer, samt oligohydramnion, forsinket bendannelse i hodeskallen og neonatal toksisitet (20, 21). Bruk av mineralkortikoid reseptorantagonist (MRA) er generelt ikke anbefalt. Det er begrensede data vedrørende bruk av diuretika under graviditet, og de skal derfor brukes med forsiktighet. Noen diuretika kan likevel brukes på spesiell indikasjon, men ved lave doser. I disse tilfellene skal fostervekst overvåkes nøye. Andre betareseptorblokkere enn labetalol skal som nevnt brukes med forsiktighet i graviditet. 

Lavdose acetylsalicylsyre (ASA) 

Preeklampsi er assosiert med redusert produksjon av prostasyklin og økt produksjon av platederivert tromboksan, som både er en vasokonstriktor og stimulerer til plateaggregering. Behandling med platehemmer har derfor fått plass i svangerskapsbehandling som preeklampsi­forebygging (22, 23). 

Hos kvinner med moderat til høy risiko for å utvikle preeklampsi, vil lavdose ASA redusere forekomsten  med 10-20% (23). Dette gjelder også uheldige utfall av svangerskap som prematur fødsel og veksthemning.

I Norge anbefales alle gravide med kjent hypertensjon  ASA profylakse (75-150 mg) fra uke 12 og frem til fødsel (dersom 75 mg/dag) eller til uke 36 (dersom 150 mg/dag) (7). I Norge vektlegges potensiell risiko knyttet til ASA og man anbefaler derfor ikke oppstart etter uke 16, da dette ikke har vist å ha forebyggende effekt (7). 

Behandlingsmål for hypertensjon i svangerskap

Blodtrykksbehandling hos gravide har som hovedhensikt å redusere risiko for utvikling av alvorlig hypertensjon, og dermed redusere risiko for maternelle og føtale hypertensive komplikasjoner. 

En Cochrane rapport fra 2018 (6) konkluderte med at antihypertensiv medikamentell behandling for mild til moderat svangerskapshyper­tensjon reduserte risiko for utvikling av alvorlig hypertensjon. Effekten på andre utfall var derimot uklar. Anti­hypertensiva hadde lite til ingen effekt på antall kvinner som utviklet preeklampsi. Det viste heller ikke effekt på antall barn født «small for gestational age» og for tidlig fødsel (6).

Mye forskning på blodtrykks­behandling av mild hypertensjon kombinerer kronisk hypertensjon og svangerskapshypertensjon. Dette er en utfordring da de muligens representerer ulik patofysiologi. Behandlingsmål for kronisk hyper­tensjon hos ikke-gravide kan heller ikke sikkert overføres til gravide, da de ikke tar hensyn til føtale effekter og fysiologiske endringer i svanger­skapet. 

Norske og internasjonale retningslinjer for behandling av gravide med hypertensjon spriker både når det gjelder grense for oppstart av behandling og mål for behandlingen (Tabell 1). På bakgrunn av den randomiserte studien nevnt over (15), kan man forvente noen endringer i anbefalinger.

Ulike veiledere anbefaler forskjellige grenser for nedre behandlingsmål. Heller ikke i den nylig publiserte studien på 2408 kvinner med mild hypertensjon konkluderte man med noe nedre behandlingsgrense (15). For hypertensjon hos ikke-gravide er det angitte behandlingsmålet <130/80mmHg, men ikke lavere enn 120/70 mmHg (8). I svangerskapet har man vært forsiktig med å senke blodtrykket for lavt fordi placentaperfusjonen er direkte avhengig av mors blodtrykk.  Sannsynligvis er det viktigste å komme under 140/90 mmHg, men heller ikke så mye lavere, for dermed å forhindre maternelle komplikasjoner uten å påvirke uteroplacentær blodsirkulasjon, men her mangler konklusive data. ISSHP definerer en nedre grense på SBP så lavt som 110 mmHg.

Amming

På grunn av fordeler knyttet til amming anbefales kvinner med pågående blodtrykksbehandling å amme. Generelt er de fleste antihypertensive legemidler målbare i morsmelk, men i mye lavere konsentrasjon enn i mors plasma (4).

Medikamenter som påvirker renin-angiotensin systemet skal ikke brukes under amming. Betareseptorblokkere går over i morsmelk, men ved terapeutiske doser er risiko for effekt hos barnet liten (24). Atenolol og metoprolol er kontraindisert, mens ved bruk av labetalol og propanolol rapporteres det lite bivirkninger (3, 4, 24). Symptomer på betablokkade som bør observeres er bradykardi, hypotensjon og slapphet (24).

Overgangen av diuretika til morsmelk er liten, og det regnes som trygt å bruke under amming. Likevel bør det unngås da en reduksjon av plasmavolum kan redusere melkeproduksjonen (3, 4).

Selv om kalsiumkanalblokkere (nifedipin, verapamil og diltilazem) er rapportert å komme over i mors­melken, regnes dosene som så små at de trygt kan brukes under amming (3). Det tryggeste, og det som ofte gjøres i praksis, er å fortsette med de samme blodtrykksmedikamentene som kvinnen brukte under graviditeten også mens hun ammer. 

Konklusjon

Hypertensjon i graviditet forekommer hos ca. 1 av 10 av alle gravide i Norge. Med flere eldre førstegangsfødende, økende kroppsmasse­indeks og stillesittende livsstil kan man regne med at hypertensive svangerskapstilstander vil øke. Det er en generell oppfatning, nå styrket av en randomisert studie, at kronisk hypertensjon i graviditet trygt kan behandles til < 140/90 mmHg, men nedre grense for blodtrykket er ikke definert. Førstevalget av blodtrykksmedikamenter er labetalol og nifedepin depot. Acetylsalisylsyre hører med som en del av behandlingen hos de fleste.

Litteraturliste

1. Nasjonal faglig retningslinje: Behandling av hypertensjon ved svangerskap og kjent diabetes.
2. Michael R Foley M. Maternal adaptations to pregnancy: Cardiovascular and hemodynamic changes. 2021.
3. Mustafa R, Ahmed S, Gupta A, Venuto RC. A comprehensive review of hypertension in pregnancy. Journal of Pregnancy. 2012;2012:105918.
4. Seely EW, Ecker J. Chronic hypertension in pregnancy. Circulation. 2014;129(11):1254-61.
5. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2018 Sep 1. Report No.: 0195-668x Contract No.: 33.
6. Abalos E, Duley L, Steyn DW, Gialdini C. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy. Cochrane Database Systematic Reviews. 2018;10(10):Cd002252.
7. Staff A, et a. Hypertensive svangerskapskomplikasjoner og eklampsi [ePub]. Norsk gyenkologisk forening: Veileder i fødelshjelp; 2020 [Available from: https://www.legeforeningen.no/foreningsledd/fagmed/norsk-gynekologisk-forening/veiledere/veileder-i-fodselshjelp/hypertensive-svangerskapskomplikasjoner-og-eklampsi/.
8. 8. Brown MA, Magee LA, Kenny LC, Karumanchi SA, McCarthy FP, Saito S, et al. Hypertensive Disorders of Pregnancy: ISSHP Classification, Diagnosis, and Management Recommendations for International Practice. Hypertension. 2018;72(1):24-43.
9. 9. Chappell LC, Cluver CA, Kingdom J, Tong S. Pre-eclampsia. Lancet. 2021;398(10297):341-54.
10. 10. Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, Vatish M, Staff AC, Sennström M, et al. Predictive Value of the sFlt-1:PlGF Ratio in Women with Suspected Preeclampsia. N Engl J Med. 2016;374(1):13-22.
11. 11. Barlindhaug SF. Preeklampsi og hypertensive svangerskapskomplikasjoner NEL2021 [updated 29.09.21. Available from: https://legehandboka.no/handboken/kliniske-kapitler/obstetrikk/tilstander-og-sykdommer/komplikasjoner-i-svangerskapet/preeklampsi-og-eklampsi#fagmedarbeidere.
12. 12. Eclampsia [Internet]. UpToDate. 2021. Available from: https://www.uptodate.com/contents/eclampsia?search=eclampsi&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1.
13. 13. Vikse BE, Irgens LM, Leivestad T, Skjærven R, Iversen BM. Preeclampsia and the Risk of End-Stage Renal Disease. New England Journal of Medicine. 2008;359(8):800-9.
14. 14. Vikse BE. Hypertensjon og nyresykdom hos gravide. Indremedisineren. 2014.
15. 15. Tita AT, Szychowski JM, Boggess K, Dugoff L, Sibai B, Lawrence K, et al. Treatment for Mild Chronic Hypertension during Pregnancy. N Engl J Med. 2022;386(19):1781-92.
16. 16. legemiddelhåndbok N. T15.1.2.1 Kronisk hypertensjon og svangerskap Norsk legemiddelhåndbok2016 [Available from: https://www.legemiddelhandboka.no/T15.1.2.1/Kronisk_hypertensjon_og_svangerskap?fbclid=IwAR2qsXnQb7CI1yznkjc2Za4X9UNGbnTkUu59X-ChpMJvYSF5FKXxviBcpuA.
17. 17. Redman CWG, Beilin LJ, Bonnar J, Ounsted MK. Fetal outcome in trial of antihypertensive treatment in pregnancy. The Lancet (British edition). 1976;308(7989):753-6.
18. 18. Legemidler på godkjenningsfritak [Internet]. Felleskatalogen.
19. 19. Easterling T, Mundle S, Bracken H, Parvekar S, Mool S, Magee LA, et al. Oral antihypertensive regimens (nifedipine retard, labetalol, and methyldopa) for management of severe hypertension in pregnancy: an open-label, randomised controlled trial. . Lancet.394(10203):1011-21.
20. 20. Treatment of hypertension in pregnant and postpartum patients [Internet]. 2021 [cited hentet 12.01.22]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-hypertension-in-pregnant-and-postpartum-patients
21. 21. Steffensen FH, Nielsen GL, Sørensen HT, Olesen C, Olsen J. Pregnancy outcome with ACE-inhibitor use in early pregnancy. Lancet. 1998;351(9102):596-.
22. 22. Roberts JM, Redman CW. Pre-eclampsia: more than pregnancy-induced hypertension. Lancet. 1993;341(8858):1447-51.
23. 23. Preeclampsia: Prevention [Internet]. 2021. Available from: https://www.uptodate.com/contents/preeclampsia-prevention?search=preeclampsia%20prevention&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1#H2.
24. 24. Pranolol [nettdokument]. Felleskatalogen.no; 2020 [updated 25.11.2021. Available from: https://www.felleskatalogen.no/medisin/pranolol-actavis-562924.

Vi utførte et litteratursøk for å se nærmere på betydningen av metabolsk acidose for ulike kliniske utfall ved kronisk nyresykdom, og vi undersøkte hvorvidt det er evidens for å anbefale korreksjon av metabolsk acidose for å bedre disse utfallene. Litteratursøket tok utgangspunkt i ikke-dialysekrevende kronisk nyresykdom hos voksne pasienter, og målet var å gi klinikere en oppdatert oversikt over denne vanlige komplikasjonen til avansert kronisk nyresykdom.

Joakim Rønnestad Syrstad, medisinstudent, Universitetet i Bergen. Hans-Peter Marti, overlege og professor i nefrologi, Medisinsk klinikk, Haukeland Universitetssykehus, Bergen.

Introduksjon

Kronisk nyresykdom har en prevalens på ca. 10% i Norge (1), og kan bli den femte største årsaken til tapte leveår i verden innen 2040 (2). Metabolsk acidose, her definert som vedvarende s-bikarbonat <22 mmol/l, er et viktig aspekt ved sykdommen, og er assosiert med økende grad av kronisk nyresykdom (3). I USA er forekomsten av metabolsk acidose estimert til 7% ved stadium 2 (eGFR 60-89 ml/min/1,73m²), 13% ved ­stadium 3 (eGFR 30-59 ml/min/1,73m²) og 37% ved stadium 4 (eGFR 15-29 ml/min/1,73m²) (4). 

Bakgrunnen for metabolsk acidose ved kronisk nyresykdom er nyrenes sentrale rolle i vedlikehold av syre-base-homeostasen. Det vestlige kostholdet består av rikelige mengder animalsk protein, som har svovelsyre som et viktig avfallsprodukt. Dette, sammen med andre sure avfalls­produkter av metabolismen, resulterer i et daglig overskudd av ikke-volatile syrer på ca. 80 mmol (5). Nyrene kan under normale forutsetninger enkelt vedlikeholde s-bikarbonat i møte med dette overskuddet, noe de gjør ved tre mekanismer: ekskresjon av H⁺, reabsorpsjon av filtrert bikarbonat og nydannelse av bikarbonat.

Mekanismen med størst kvantitativt potensial for å kompensere for kronisk acidose er en tubulær prosess kalt ammoniagenese. Som vist i figur 1 forbrukes da sirkulerende glutamin for å produsere ammonium (NH₄⁺), som surgjør urinen, og bikarbonat (HCO₃^–), som tas opp i blodet. En frisk nyre kan gjennom ammoniagenesen øke den daglige H⁺-ekskresjonen opp til ca. 500 mmol, langt mer enn de 80 mmol det daglige syreoverskuddet ­representerer (5). 

I kronisk syke nyrer tapes gradvis flere og flere funksjonelle nefroner. Langt ut i forløpet av sin sykdom kan pasientene likevel vedlikeholde normal s-bikarbonat. Dette skyldes at det i hvert resterende, funksjonelle nefron skjer en kompensatorisk økning i ammoniagenesen opp til 3-4 ganger over normalen, som holder total ammoniagenese i nyrene relativt stabil tidlig i forløpet av sykdommen (6). Med stadig mer avansert nyresykdom begynner til slutt også den totale ammoniagenesen å falle under normalen, som bidrar til å forklare at forekomsten av metabolsk acidose øker lineært med graden av nyresvikt.

Flere observasjonelle studier har funnet signifikante assosiasjoner mellom metabolsk acidose ved kronisk nyresykdom og en rekke kliniske utfall, som illustrert i figur 2. Metabolsk acidose er assosiert med økt katabolisme av muskelproteiner, økt demineralisering av bein, økt risiko for kardiovaskulær sykdom (3), økt mortalitet uavhengig av årsak og raskere progresjon av nyresykdom (6). Det er bredt akseptert at metabolsk acidose er å regne som en risikofaktor for disse utfallene, og et sentralt spørsmål blir da hvorvidt man kan forebygge dem ved å ­korrigere den metabolske acidosen. Det er primært dette spørsmålet vi vil se nærmere på i denne artikkelen.

Behandlingsalternativer

KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) foreslår i sine retningslinjer for kronisk nyresykdom, sist oppdatert i 2012, at man starter behandling av metabolsk acidose når s-bikarbonat vedvarende faller under 22 mmol/l (7). Behandlingsmålet er å holde s-bikarbonat innenfor normalområdet, fortrinnsvis 24-26 mmol/l (6). Dette er også i samsvar med norske anbefalinger (8).

Det finnes flere tilnærminger for korreksjon av kronisk metabolsk acidose, som sammenfattet i tabell 1. Supplementering med oral base for å øke s-bikarbonat er den vanligste tilnærmingen i norske sykehus, primært i form av natriumbikarbonattabletter (Natron). Anbefalt dosering av natriumbikarbonat er 0,5-1g x 2-4 daglig, og titreres til s-bikarbonat er i normalområdet (8). Viktige fordeler med natriumbikarbonat er at det er billig, tilgjengelig og godt tolerert blant pasientene. En vanlig bivirkning er luftplager fra fordøyelseskanalen relatert til økt CO₂, men en større bekymring for klinikerne er risikoen for en natriumrelatert volumekspansjon, særlig hos pasienter med komorbid hjertesvikt. En fersk metaanalyse av Beynon-Cobb et al. (9) fant imidlertid at behandling med natriumbikarbonat ikke fører til signifikant påvirkning av systolisk blodtrykk og at behandlingen ikke er assosiert med signifikant økt dosering av hverken antihypertensiva eller diuretika. De inkluderte studiene hadde riktignok ekskludert pasienter med uttalt hjertesvikt.

Kostholdsintervensjon kan være et godt supplement til natrium­bikarbonat, og tar sikte på to ulike endringer. Den ene er å redusere den daglige syrebelastningen ved å begrense inntaket av svovelholdige aminosyrer (animalsk protein, visse kornsorter). Den andre er å øke inntaket av frukt og grønnsaker, som vil øke baseinntaket fra kosten (4).

Et nytt medikament, veverimer, er ­under utvikling for behandling av kronisk metabolsk acidose. Det er en oralt administrert polymer som selektivt binder saltsyre i fordøyelseskanalen, hvilket medfører en netto økning i s-bikarbonat fordi den følgelig økte sekresjonen av klor i magesekken er koblet til en samtidig produksjon av bikarbonat. Resultatene fra fase 1 og fase 2 av kliniske studier har vært lovende, hvor veverimer har vist seg som et trygt og godt tolerert medikament som signifikant øker s-bikarbonat sammenlignet med placebo (10). Resultatene fra fase 3 ventes i 2024, og vil gi et bedre evidensgrunnlag for vurdering av effekten av å korrigere metabolsk acidose hos pasienter med kronisk nyresykdom (Clinical­Trials.gov Identifier: NCT03710291).

Effekter på progresjonen av nyresykdom

Blant de mest spennende observa­sjo­nelle funnene for meta­bolsk acidose hos pasienter med kronisk nyresykdom er at det synes å være en uavhengig risikofaktor for raskere progresjon av sykdommen (6). ­Mekanismene som forklarer en slik nyreskadelig effekt av metabolsk acidose er ikke fullstendig kartlagte, men flere muligheter er foreslått. En sentral tanke er at den adaptive økningen i mengden ammonium produsert per nefron ved metabolsk acidose leder til en økt aktivering av komplement­systemet, økt aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet og økt renal produksjon av endothelin-1. Alle disse mekanismene kan tenkes å øke kronisk interstitiell inflammasjon og fremskynde utvikling av renal fibrose (6).

En systematisk review og meta­analyse utført av Shi et al. (11) sammenfattet 18 kontrollerte kliniske studier med median oppfølgingstid på nesten 20 mnd., og vurderte effekten av å korrigere metabolsk acidose hos pasienter med kronisk nyresykdom. Sammenlignet med kontroll-gruppen  reduserte korreksjon av metabolsk acidose raten av fall i eGFR med 2,6 ml/min/1.73 m² per år (95% konfidens­intervall: 0,88-4,31). De så også på forskjellen i forekomst av nyresvikt-hendelser (definert som mer enn 50% fall i eGFR, en dobling av s-kreatinin eller progresjon til endestadiums nyresvikt), og fant at korreksjon av metabolsk acidose var assosiert med en relativ risiko på 0,45 for slike hendelser under oppfølgingstiden (95% konfidensintervall: 0,25-0,82).

En spesielt stor og viktig enkelt­studie på dette området er Use of Bicarbonate in Chronic Renal Insufficiency (UBI), en multi-senter studie fra Italia utført av Iorio et al. (12). Her inkluderte man 740 pasienter med kronisk nyresykdom, som ble randomisert til å motta enten natriumbikarbonat titrert til s-bikarbonat >24 mmol/l eller standardbehandling. Pasientene ble i snitt fulgt over 30 mnd., hvorpå man fant en dobling av s-kreatinin hos 6,6% i intervensjonsgruppen mot 17,0% i kontrollgruppen (p<0,0001). Ved slutten av studien var 6,9% i intervensjonsgruppen dialysekrevende, mot 12,3% i kontrollgruppen (p=0,005). 

Til dags dato er UBI-studien den største og mest lovende enkeltstudien som antyder at korreksjon av metabolsk acidose kan være et sykdomsmodifiserende hjelpemiddel i behandlingen av pasienter med kronisk nyresykdom. Flere andre enkeltstudier har også funnet lovende resultater på dette området, men det kan være verdt å merke seg en ny studie av Mohebbi et al. (13) som ikke fant effekt av behandling på progresjonen av nyresykdom når de kun inkluderte nyretransplanterte pasienter med kronisk nyresykdom.

Effekter på muskulatur og ­fysisk funksjon

Som nevnt er den sentrale renale tilpasningen i møte med kronisk ­metabolsk acidose en økt ammoniagenese per nefron, hvor glutamin metaboliseres med bikarbonat og ammonium som resultat. For å dekke det økte glutaminforbruket økes muskelkatabolismen, hovedsakelig via en nedsatt sensitivitet for insulin-mediert suppresjon av katabolisme i muskelceller (10).

Dubey et al. (14) fulgte i en åpen, randomisert studie 188 pasienter med kronisk nyresvikt i stadium 3 og 4 over seks mnd. for å bl.a. vurdere effekten på muskelmasse og fysisk funksjon ved natriumbikarbonat titrert til serumverdi mellom 24-26 mmol/l, sammenlignet med en kontrollgruppe som mottak standard­behandling. I studien fant man signifikant bedre midtarmsomkrets i intervensjonsgruppen sammenlignet med kontrollgruppen (+0,1cm vs. -0,3cm) samt signifikant bedre gjennom­snittlig mager kroppsmasse målt med DXA (dual X-ray absorptiometry) i intervensjonsgruppen sammenlignet med kontroll (+0,3kg vs. -0,2kg).

I fase 1 og 2 av kliniske studier for det nye legemiddelet veverimer fant man at det å behandle metabolsk acidose ved kronisk nyresykdom hadde en signifikant effekt på fysisk funksjon og livskvalitet (10). Etter 52 uker var endringen i tid brukt for å fullføre standardisert sitte-til-stå-test redusert med 4,3s i veverimergruppen, mot 1,4s i placebogruppen (p<0,0001). Fysisk funksjon og livskvalitet ble også vurdert vha. et standardisert spørreskjema for pasienter med kronisk nyresykdom (KDQOL). Endringen i total poengsum var her +11,4 for veverimergruppen, mot -0,7 for placebogruppen (p<0,0001). Disse resultatene kan peke i retning av at korreksjonen av metabolsk acidose kan bidra til å bremse fallet i, og kanskje også bedre, den fysiske funksjonen til pasientene.

Andre studier har ikke lyktes med å finne tilsvarende lovende effekter. BICARB-studien var en multi-senter, randomisert, placebokontrollert og dobbelblindet studie som inkluderte 300 eldre pasienter med kronisk nyresykdom, hvor det primære utfallet av studien var forskjeller mellom gruppene i deres fysiske funksjon målt ved SPPB (Short Physical Performance Battery) (15). BICARB-studien fant ingen signifikante forskjeller i fysisk funksjon mellom gruppene etter 12 mnd, og studien er en av få som har løftet frem bekymringen om at en korreksjon av metabolsk acidose kan gjøre vondt verre for helsen til pasienter med kronisk nyresykdom. Noen viktige svakheter ved studien var imidlertid en stor andel manglende data etter 12 mnd, samt at acidosen var ufullstendig korrigert i intervensjonsgruppen.

Effekter på mortalitet og kardiovaskulær risiko

Assosiasjonen mellom kroniske syre-base-forstyrrelser og mortalitet følger en U-formet kurve, hvor en økning i mortalitet ses både ved s-bikarbonat <22 og ved s-bikarbonat >29 (16). Blant de vanligste årsaker til mortalitet blant pasienter med kronisk nyresykdom er kardiovaskulær sykdom, og observasjonelle funn antyder at metabolsk acidose kan representere en 54% økt relativ risiko for kardiovaskulær sykdom sammenlignet med s-bikarbonat 22-26 mmol/l (3). 

Flere forklaringer på økt kardio­vaskulær risiko ved metabolsk acidose er foreslått. Blant annet har metabolsk acidose blitt assosiert med økt kalsifisering av karveggen. En studie fra Sør-Korea som inkluderte 2000 pasienter med kronisk nyresykdom fant at metabolsk acidose var assosiert med økt arteriell stivhet når dette ble målt ved pulsbølgehastighet (17). En annen mulig forklaring for økt kardiovaskulær risiko ved metabolsk acidose er hyperkalemi. Aktiv sekresjon av H+ til urinen i distale tubuli skjer dels i bytte mot kalium. Mer kalium enn vanlig reabsorberes altså i nyrer som kompenserer for en metabolsk acidose (5). I tillegg har intracellulært kalium en bufferfunksjon i kroppen, hvor en økning av ekstracellulær H+ fører til et skift av H+ inn i cellene i bytte mot K+. Man har dermed en økt risiko for klinisk relevant hyperkalemi og kaliumrelaterte kardiovaskulære hendelser ved metabolsk acidose (18), dette på toppen av at kronisk nyresykdom i seg selv øker risikoen for hyperkalemi grunnet redusert renal utskillelse.

Flere har også løftet frem bekymringen om at selve korreksjonen av metabolsk acidose kan øke den kardiovaskulære risiko, dette fordi man fra kjemiens verden vet at en blanding av kalsium og natriumbikarbonat fører til utfelling av kalsiumkarbonat. Påstanden om at dette øker den kardiovaskulære risikoen for mennesker har man i dag ikke god evidens for. Kendrick et al. (19) rapporterte i en pilotstudie med 18 deltakere at korreksjon av metabolsk acidose hos pasienter med kronisk nyresykdom heller førte til en mild bedring i blodstrømsmediert dilatasjon av arteria brachialis. Aigner et al. (20) benyttet i sin studie T50-testen for å analysere tilbøyeligheten for serum-kalsifisering hos 35 pasienter med kronisk nyresykdom stadium 3 og 4. En redusert T50-tid har en kjent assosiasjon til økt arteriell stivhet og økt mortalitet. Deltakerne ble behandlet med oral natriumbikarbonat, og ble randomisert til å oppnå enten s-bikarbonat 20 ± 1 mmol/l eller 24 ± 1 mmol/l. I studien fant man at forskjellen i s-bikarbonat etter behandling ikke hadde ført til signifikante forskjeller i T50-tiden når denne ble målt etter 4 ukers behandling.

Iorio et al. (12) så i UBI-studien nærmere på pasienter behandlet med natriumbikarbonat titrert til s-bikarbonat >24 mmol/l vs. standardbehandling. De fant at det etter 30 mnd. var en 57% lavere risiko for mortalitet i intervensjonsgruppen (p=0,01). I den samme studien fant de at 14,2% av pasientene som fikk natriumbikarbonat hadde vært hospitalisert i denne perioden, mot 34,6% i kontrollgruppen (p<0,001), samt at den totale varigheten på sykehusopphold per år også var kortere i natriumbikarbonatgruppen (400 dager/år vs. 1160 dager/år, p<0,001).

Den tidligere nevnte metaanalysen av Shi et al. (11) fant ingen signifikante forskjeller mellom intervensjons- og kontrollgrupper når det kom til total mortalitet. De fant heller ingen signifikant forskjell når det kom til kardio­vaskulære hendelser. Resultatene hadde imidlertid store konfidensintervaller, noe som gjør det vanskelig å trekke konklusjoner fra funnene.

Effekter på beinvev

Negative effekter på bein og muskulatur var blant de første identifiserte komplikasjonene til metabolsk acidose ved kronisk nyresykdom, og var den viktigste årsaken til at National Kidney Foundation (NKF) tidlig på 2000-tallet begynte å foreslå behandling med oral base (3). 

Beinvev spiller en sentral og ofte oversett rolle for syre-base-reguleringen i kroppen, både i akutt og kronisk fase. Ved kronisk metabolsk acidose ses inhibisjon av osteoblaster og stimulering av osteoklaster, hvilket medfører en netto demineralisering av beinvev slik at det bl.a. frigjøres buffer­substanser fra beinvevet i et forsøk på å vedlike­holde s-bikarbonat. Ved kronisk nyresykdom ser man typisk også endokrine forstyrrelser, særlig sekundær hyperparatyre­oidisme, som ytterligere bidrar til ned­brytningen av beinvev hos disse pasientene (21).

De negative effektene av kronisk metabolsk acidose på beinvev er godt dokumentert i eksperimentelle studier, men man mangler evidens for at behandling forebygger demineraliseringen.  Melamed et al. (22) fant i en placebo-kontrollert, randomisert studie med 149 pasienter fulgt over 24 mnd at natriumbikarbonat ikke hadde signifikant effekt sammenlignet med placebo på beintetthet målt med DXA (dual-energy X-ray absorptiometry). Studien hadde imidlertid flere svakheter, som et frafall på ca. 30% og at gjennomsnittlig s-bikarbonat hadde vært i normal­området for begge gruppene ved studiens utgangspunkt. I en annen randomisert, dobbelblindet og placebokontrollert studie av natriumbikarbonat mot placebo fulgte man 187 eldre pasienter med kronisk nyresykdom (15). Etter ett år fant man ingen signifikant forskjell i markører for beinmetabolisme, og planer for videre beintetthetsmålinger ble avbrutt pga. svak rekruttering. Også denne studien hadde resultater hvis tolkning er vanskeliggjort av de to gruppenes s-bikarbonat, denne gang at metabolsk acidose var ufullstendig behandlet i intervensjonsgruppen. Det er følgelig få gode kliniske studier som har lyktes med å vurdere effekten av å korrigere metabolsk acidose på demineralisering av beinvev, og det er et stort behov for videre forskning på området (21).

Oppsummering og konklusjon

I tråd med rådende norsk og internasjonal praksis, vil vi basert på litteratursøket fortsatt anbefale oppstart av behandling som korrigerer metabolsk acidose hos voksne pasienter med kronisk nyresykdom når s-bikarbonat er vedvarende <22 mmol/l, fortrinnsvis med peroralt natriumbikarbonat. Observasjonelle data støtter at metabolsk acidose hos en pasient med kronisk nyresykdom kan betraktes som en risikofaktor for utfall som økt katabolisme av muskelproteiner, økt demineralisering av bein, økt progresjon av nyresykdom, økt risiko for kardiovaskulær sykdom og økt mortalitet uavhengig av årsak. Vi fant relativt god evidens for at korreksjon av acidosen forsinker progresjonen av nyresykdom, og fant moderat evidens for et forsinket tap av muskelmasse og fysisk funksjon. Vi fant kun svak evidens for at behandlingen forebygger demineralisering av bein, kardiovaskulær sykdom og total mortalitet. Vi ser videre et sterkt behov for gode kliniske studier som ser nærmere på disse effektene. 

Forfattere oppgir ingen interesse­konflikter.

Litteratur

1. Hallan SI, Coresh J, Astor BC, Asberg A, Powe NR, Romundstad S, et al. International comparison of the relationship of chronic kidney disease prevalence and ESRD risk. J Am Soc Nephrol. 2006;17(8):2275-84.

2. Goraya N, Narayanan M, Wesson DE. Management of Metabolic Acidosis in Chronic Kidney Disease: Past, Present, and Future Direction. Adv Chronic Kidney Dis. 2022;29(4):416-23.

3. Melamed ML, Raphael KL. Metabolic Acidosis in CKD: A Review of Recent Findings. Kidney Med. 2021;3(2):267-77.

4. Raphael KL. Metabolic Acidosis and Subclinical Metabolic Acidosis in CKD. J Am Soc Nephrol. 2018;29(2):376-82.

5. Hall JE. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. 13th ed. Philadelphia: Elsevier; 2015.

6. Kovesdy CP. Pathogenesis, consequences, and treatment of metabolic acidosis in chronic kidney disease [Internett]. UpToDate; 2021 [updated 06.04.2021; cited 2023 20. mars]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-consequences-and-treatment-of-metabolic-acidosis-in-chronic-kidney-disease.

7. KDIGO. CKD evaluation and management [Internett]. KDIGO; 2012 [cited 2023 20. mars]. Available from: https://kdigo.org/guidelines/ckd-evaluation-and-management/.

8. Legemiddelhåndboka. T13.4.3 Kronisk nyresykdom [Internett]. Norsk legemiddelhåndbok; 2021 [cited 2023 20. mars]. Available from: https://www.legemiddelhandboka.no/T13.4.3/Kronisk_nyresykdom.

9. Beynon-Cobb B, Louca P, Hoorn EJ, Menni C, Padmanabhan S. Effect of Sodium Bicarbonate on Systolic Blood Pressure in CKD: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2023;18(4):435-45.

10. Mathur VS, Li E, Wesson DE. Effects of veverimer on serum bicarbonate and physical function in diabetic patients with chronic kidney disease and metabolic acidosis: subgroup analysis from a randomized, controlled trial. Nephrol Dial Transplant. 2022;37(7):1302-9.

11. Shi H, Su X, Yan B, Li C, Wang L. Effects of oral alkali drug therapy on clinical outcomes in pre-dialysis chronic kidney disease patients: a systematic review and meta-analysis. Ren Fail. 2022;44(1):106-15.

12. Di Iorio BR, Bellasi A, Raphael KL, Santoro D, Aucella F, Garofano L, et al. Treatment of metabolic acidosis with sodium bicarbonate delays progression of chronic kidney disease: the UBI Study. J Nephrol. 2019;32(6):989-1001.

13. Mohebbi N, Ritter A, Wiegand A, Graf N, Dahdal S, Sidler D, et al. Sodium bicarbonate for kidney transplant recipients with metabolic acidosis in Switzerland: a multicentre, randomised, single-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10376):557-67.

14. Dubey AK, Sahoo J, Vairappan B, Haridasan S, Parameswaran S, Priyamvada PS. Correction of metabolic acidosis improves muscle mass and renal function in chronic kidney disease stages 3 and 4: a randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant. 2020;35(1):121-9.

15. BiCARB study group. Clinical and cost-effectiveness of oral sodium bicarbonate therapy for older patients with chronic kidney disease and low-grade acidosis (BiCARB): a pragmatic randomised, double-blind, placebo-controlled trial. BMC Med. 2020;18(1):91.

16. Adeva-Andany MM, Fernández-Fernández C, Mouriño-Bayolo D, Castro-Quintela E, Domínguez-Montero A. Sodium bicarbonate therapy in patients with metabolic acidosis. ScientificWorldJournal. 2014;2014:627673.

17. Kim HJ, Kang E, Ryu H, Han M, Lee KB, Kim YS, et al. Metabolic acidosis is associated with pulse wave velocity in chronic kidney disease: Results from the KNOW-CKD Study. Sci Rep. 2019;9(1):16139.

18. Vincent-Johnson A, Scialla JJ. Importance of Metabolic Acidosis as a Health Risk in Chronic Kidney Disease. Adv Chronic Kidney Dis. 2022;29(4):329-36.

19. Kendrick J, Shah P, Andrews E, You Z, Nowak K, Pasch A, et al. Effect of Treatment of Metabolic Acidosis on Vascular Endothelial Function in Patients with CKD: A Pilot Randomized Cross-Over Study. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(10):1463-70.

20. Aigner C, Cejka D, Sliber C, Fraunschiel M, Sunder-Plassmann G, Gaggl M. Oral Sodium Bicarbonate Supplementation Does Not Affect Serum Calcification Propensity in Patients with Chronic Kidney Disease and Chronic Metabolic Acidosis. Kidney Blood Press Res. 2019;44(2):188-99.

21. Bushinsky DA, Krieger NS. Effects of acid on bone. Kidney Int. 2022;101(6):1160-70.

22. Melamed ML, Horwitz EJ, Dobre MA, Abramowitz MK, Zhang L, Lo Y, et al. Effects of Sodium Bicarbonate in CKD Stages 3 and 4: A Randomized, Placebo-Controlled, Multicenter Clinical Trial. Am J Kidney Dis. 2020;75(2):225-34.

En rekke risikofaktorer for hjertesykdom påvirkes av fedme. Likeså påvirkes hjertet, og det er vist en sammenheng med flere hjertesykdommer. Innlegget gir en oppsummering av disse forhold og trekker frem aktuelle kjønnsforskjeller.

Nadia Pristaj¹, Helga Midtbø^1,2, Eva Gerdts^1
1Senter for forskning på hjertesykdom hos kvinner, Klinisk institutt 2, Universitetet i Bergen, Bergen;
²Hjerteavdelingen, Haukeland Universitetssykehus, Bergen

Verdens helseorganisasjon har definert fedme (kroppsmasseindeks ≥ 30 kg/m²) som en av de største globale helseutfordringer og en viktig årsak til økende forekomst av hjerte- og karsykdom (1). I Norge forekommer fedme hos 1 av 4 menn og 1 av 5 kvinner (2). Fedme er assosiert med økt risiko for både preklinisk hjertesykdom som venstre ventrikkelhypertrofi (VVH) og dilatert venstre atrium, og for klinisk hjertesykdom som atrieflimmer, hjertesvikt og koronarsykdom (3-5). En rekke publikasjoner har dokumentert ulik påvirkning av fedme på hjertet hos kvinner og menn. Målet med denne artikkelen er å gi en oversikt om hva vi i dag vet om betydning av kjønnsforskjeller når det gjelder kardiovaskulære risikofaktorer og hjerteaffeksjon ved fedme (figur 1).  

Kardiovaskulære risikofaktorer ved fedme

Kroppsfettfordeling

Det er veldokumentert at visceralt fettvev i sterkere grad enn subkutant fettvev bidrar til utvikling av hjerte-kar­sykdom gjennom stimulering av hemodynamiske reguleringssystemer og produksjon av inflammatoriske og paraendokrine faktorer (5). Vi skiller også mellom hvitt og brunt fettvev, der brunt fettvev er mer metabolsk aktivt grunnet høyere antall mitokondrier. Menn har mer hvitt og visceralt fettvev, mens premenopausale kvinner har mer subkutant og brunt fettvev. Denne kjønnsforskjellen i fettfordelingen blir mer uttalt ved fedme og er blant annet relatert til det naturlig høyere østrogennivået hos premenopausale kvinner. Østrogen forebygger fettvevsnekrose og inflammasjon gjennom økt vaskularisering i fettvev, i tillegg til at det stimulerer omdannelsen av hvitt fettvev til brunt fettvev. I Jackson Heart Study fikk 2477 deltakere målt abdominalt subkutant og visceralt fettvolum med computertomografi (CT) (6). Studien dokumenterte at visceralt fettvolum hadde en sterkere sammenheng med forekomst av kardiometabolske risikofaktorer og at sammenhengene var sterkere hos kvinner enn hos menn (6). Andre studier har også dokumentert at økt abdominalt visceralt fettvolum er sterkere assosiert med kardiometabolsk risiko for kvinner enn menn. 

Hypertensjon

Arteriell hypertensjon defineres som systolisk blodtrykk ≥140 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 90mm Hg (7). Generelt er hypertensjon hyppigere blant menn før 40 års alderen og blant kvinner etter 60 års alder. I en studie av Kringeland m. fl. fra Helseundersøkelsen i Hordaland (HUSK) ble det funnet at hypertensjon er sjeldnere blant premenopausale kvinner enn menn på samme alder, men at økt kroppsmasseindeks er en viktig årsak til hypertensjon blant yngre kvinner (8). Overvektige premenopausale kvinner har tre ganger så høy risiko for hypertensjon som normalvektige kvinner i tilsvarende alder. Data fra Tromsøundersøkelsen har vist at samme økning i kroppsmasseindeks gir større økning i systolisk blodtrykk hos kvinner enn menn (9). I Framingham-offspring-studien utført på kvinner og menn mellom 20-49 år kunne 65 % av hypertensjontilfellene blant kvinner og 78 % blant menn tilskrives fedme. I FatWest-studien der 109 pasienter med sykelig overvekt ble behandlet med bariatrisk kirurgi, fant Grymyr m. fl. at forekomsten av hypertensjon ble redusert fra 60 % til 19 % blant menn og fra 34 % til 7 % blant kvinner ett år etter behandlingen. 

Metabolsk syndrom

Metabolsk syndrom diagnostiseres når minst 3 av 5 følgende faktorer er tilstede: økt midjeomkrets (≥ 102 cm hos menn og ≥ 88 cm hos kvinner), økt serum-triglyserider (≥ 1,7 mmol/l) eller behandling mot hypertriglyseridemi, redusert HDL (< 0,9 mmol/l hos menn og < 1,1 mmol/l hos kvinner), blodtrykk ≥130 mm Hg systolisk og ≥ 85 mm Hg diastolisk eller bruk av antihypertensiva og økt fastende glukose (≥ 5,6 mmol/l) eller behandling mot hyperglykemi. Metabolsk syndrom er vanligere hos menn blant unge, men forekomsten øker mer blant kvinner enn menn med økende alder. Ved fedme er metabolsk syndrom svært vanlig og rapportert hos 50 % av kvinnene og 60 % ­mennene med fedme. Bariatrisk kirurgi gir betydelig tilbakegang av metabolsk syndrom hos både kvinner og menn. I en intervensjonsstudie med lav-energi-diett over 8 uker fikk imidlertid færre kvinner enn menn tilbakegang av metabolsk syndrom uavhengig av det prosentvise vekttapet. 

Diabetes type 2

Fedme er assosiert med insulin­resistens som kan utvikle seg til diabetes type 2 når betacellenes kompensatoriske overproduksjon av insulin blir utilstrekkelig. Flere fedmerelaterte mekanismer bidrar til utvikling av diabetes, blant annet økt sekresjon av retinolbindende protein-4 som induserer insulin­resistens i muskler og lever, samt nedsatt sekresjon av det insulin­sensitiviserende hormonproteinet adiponektin. Flere store befolkningsstudier i Europa og Asia har vist at menn har litt høyere forekomst av diabetes type 2 enn kvinner, mens forekomsten er lik blant menn og kvinner i USA (10). Kvinner som utvikler diabetes type 2 har høyere kroppsmasseindeks og en 20-50 % høyere risiko for hjerte- og karsykdom sammenlignet med menn med diabetes type 2 i tilsvarende alder (10). I en kanadisk befolkningsstudie ble det funnet en sterkere sammenheng mellom vektøkning og økning av midje-hofteratio og risiko for diabetes hos menn sammenlignet med kvinner. Etter gjennomgått bariatrisk kirurgi har menn raskere, sterkere og mer varig tilbakegang av diabetes enn kvinner. 

Obstruktiv søvnapné 

Fedme er en sterk risikofaktor for obstruktiv søvnapné som følge av sentral fettlagring rundt luftveier og i abdomen, særlig hos menn. Ved 10 % vektøkning er det seks ganger økt risiko for utvikling av moderat til alvorlig søvnrelaterte respirasjonsvansker. Obstruktivt søvnapnésyndrom fører til økt forekomst av hypertensjon, VVH og klinisk hjertesykdom inklusiv hjertesvikt og plutselig død. I en ­amerikansk studie av 2968 over­vektige ­kvinner og menn med søvnapné fant Newman m.fl. at respirasjons­forstyrrelsesindeks målt under søvn økte mer ved vektøkning enn den avtok ved vektreduksjon, og da ­særlig hos menn (11). 

Preklinisk hjertesykdom ved fedme

Venstre ventrikkelhypertrofi

Fedme predisponerer for VVH i større grad hos kvinner enn hos menn, selv uten samtidig hypertensjon (12, 13). Fedme belaster hjertet gjennom økt blodvolum, økt hjertefrekvens og som følge av parakrine effekter fra visceralt fettvev som induserer hypertrofi av både kardiomyocytter og bindevev i myokard. Visceralt fett i epikard og perikard øker i volum parallelt med generell fedme og har lokale effekter blant annet som følge av fettinfiltrasjon i myokard, peri­vaskulær inflammasjon og ­konstriksjon av høyre hjertehalvdel. Fete menn har mer perikardfett enn kvinner med samme kroppsmasse­indeks, men perikardfett ser ut til å være sterkere assosiert med metabolsk syndrom hos kvinner enn hos menn. En CT-studie av 456 kvinner fant at postmenopausale kvinner hadde mer epikardfett enn premenopausale kvinner uavhengig av fedme, fysisk aktivitet og komorbiditeter og relaterte dette til lavere serum-østradiol i den postmenopausale gruppen (14). Hall m.fl. viste i en studie av 69 overvektige kvinner og menn at både økt kroppsmasse­indeks, perikardfett og abdominalt visceralt fett var assosiert med redusert myokardperfusjon målt med magnetisk resonanstomografi (MR) hos kvinner, men ikke hos menn. Fettinfiltrasjon i hjertemuskelen og økt triglyseridinnhold i myokard reduserer hjertets relaksasjonsevne og predisponerer for konsentrisk VVH og hjertesvikt med normal ejeksjonsfraksjon. I Strong Heart Study fant man at abdominal fedme påvirker venstre ventrikkels geometri i større grad hos overvektige kvinner enn overvektige menn (13). Kvinner har mindre tilbakegang av VVH enn menn ved antihypertensiv behandling, særlig ved samtidig fedme (12, 15). Det har blitt vist at vektreduksjon etter bariatrisk kirurgi gir betydelig regress av VVH og unormal venstre ventrikkel geometri både hos kvinner og menn.   

Dilatert venstre atrium

Dilatert venstre atrium er et av de vanligste tegn på preklinisk hjerte­sykdom. Fedme er en sterk risikofaktor for utvikling av dilatert venstre atrium, særlig hos kvinner og ved samtidig hypertensjon (16). Mens befolkningsstudier har vist at menn har fysiologisk større venstre atrium enn kvinner, så har studier ved hypertensjon vist at dilatert venstre atrium er vanligere blant kvinner enn menn (56 % vs. 38 %). I en tverrsnittsstudie av 535 personer med økt kroppsmasseindeks ble dilatert venstre atrium påvist hos 74 % av kvinnene og 56 % av mennene, til tross for høyere prevalens av hypertensjon blant menn (17). I en studie av pasienter med sykelig overvekt hadde menn høyere forekomst av dilatert venstre atrium enn kvinner, men studien tok ikke høyde for forskjeller i kroppsstørrelse blant kvinner og menn. Dagens europeiske retningslinjer gir ulike anbefalinger for hvordan et dilatert venstre atrium best kan påvises (7, 18). En italiensk studie av 441 personer med hypertensjon viste at dilatert venstre atrium er dobbelt så vanlig hvis man indekserte venstre atrievolum for kroppshøyden² (dvs. opphøyd i 2. ­potens) istedenfor for kroppsover­flaten (19). Studien viste også at dilatert venstre atrium blant kvinner ofte ble oversett når kjønnsnøytral definisjon og indeksering for kroppsoverflate ble brukt(19).

Myokarddysfunksjon

Kvinner har normalt sett høyere verdier for systolisk funksjon i venstre ventrikkel, enten dette måles med ejeksjonsfraksjon, midtveggsforkortning, stress-korrigert midtveggsforkortning eller global lengdeakseforkortning (GLS) (20). Blant 479 personer med økt kroppsmasseindeks var denne kjønnsforskjellen i GLS bevart (21). Lavere GLS var særlig assosiert med økt karstivhet hos kvinner og med forstyrret glukosemetabolisme hos menn (21). Halland m. fl. viste at bedre fysisk form var assosiert med bedre GLS ved fedme. Det er kjent at fedme påvirker GLS negativt (22). Fedme reduserer GLS mer hos individer med samtidig diabetes type 2 sammenlignet med fete individer uten diabetes type 2 (23). Hos personer med sykelig overvekt var redusert GLS assosiert med økt oksygen­behov i myokard (17). Menn har normalt høyere oksygenbehov i myokard enn kvinner, men denne kjønnsforskjellen ble ikke funnet hos personer med kroppsmasseindeks over 41 kg/m². Kjønnsforskjeller i myokardmetabolisme ved fedme er dokumentert med positron emisjonstomografi (24). Ved fedme skifter menn i større grad enn kvinner fra frie fettsyrer til glukose som energisubstrat. Dette kan bidra til å forklare det relativt høyere oksygenbehovet i myokard hos fete kvinner, da fettsyre­oksydering krever mer oksygen enn tilsvarende karbohydratoksydering.

Klinisk hjertesykdom

Atrieflimmer

Det er kjent at fedme stimulerer elektroanatomisk remodellering av atriene, som er med på å forklare den økte risikoen for atrieflimmer hos overvektige individer. Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT) viste at risikoen for atrieflimmer var tre ganger så høy for dem som hadde økning i kroppsmasseindeks >5 kg/m² sammenlignet med dem som hadde stabil kroppsmasseindeks over en 8-årsperiode (25). Tromsøundersøkelsen viste at menn har høyere risiko for å utvikle atrieflimmer ved vektøkning (26). Økt risiko for atrieflimmer i Tromsøundersøkelsen startet imidlertid på et lavere blodtrykksnivå for kvinner enn for menn, og økt systolisk blodtrykk var en 2-4 ganger sterkere risikofaktor for atrieflimmer hos kvinner enn hos menn (27). I Women’s Health Study var den aldersjusterte risiko for atrieflimmer høyere blant dem som hadde dilatert venstre atrium. Studien viste også at hypertensjon økte risikoen for atrieflimmer uavhengig av om det forelå dilatert venstre atrium eller ikke, mens økt kroppsvekt kun var assosiert med risiko for atrieflimmer hos kvinner som også hadde et dilatert venstre atrium. I en svensk oppfølgingsstudie av sykelig overvektige kvinner og menn ble det funnet at pasienter som gjennomgikk bariatrisk kirurgi hadde 29 % lavere risiko for å utvikle atrieflimmer sammenlignet med fete personer med tilsvarende kardiovaskulær risikoprofil som ikke gjennomgikk slik behandling.

Iskemisk hjertesykdom 

I INTERHEART-studien hadde deltakere i øverste midje-hofteratio kvartil 2,5 ganger høyere risiko for å få hjerte­infarkt sammenlignet med dem i som lå i nederste kvartil. HUNT2 viste at deltakere med ­metabolsk syndrom hadde økt risiko for akutt hjerteinfarkt uavhengig av kroppsmasseindeks. I HUSK var sammenhengen mellom akutt hjerteinfarkt og midje-hofteratio sterkere blant kvinner enn menn (28). Data basert på 122 607 personer fra et nasjonalt tysk helseregister viste at kvinner over 70 år generelt hadde høyere mortalitet etter gjennomgått hjerteinfarkt enn menn i samme alders­gruppe, men at denne forskjellen ikke ble funnet blant ­pasienter med fedme. Fra det nasjonale svenske registeret for oppfølging av pasienter som har gjennom­gått bariatrisk kirurgi, fant man imidlertid at risiko for hjerteinfarkt 8,7 år post­operativt var den samme som for den generelle befolkningen. 

Hjertesvikt 

Kronisk fedme predikerer økt risiko for hjertesvikt uavhengig av metabolsk status. Risikoøkning for hjertesvikt per 1 kg/m² økning i kroppsmasseindeks er høyere blant kvinner enn menn (7 % vs. 5 %) (29).  Fellesanalyse av data fra 22 681 deltakere i 4 ulike amerikanske befolkningsstudier som ble fulgt over 12 år, viste at økt kroppsmasse­indeks predikerte hjertesvikt både med nedsatt (HFrEF) og med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF) hos menn, men kun predikerte HFpEF hos kvinner (4). Blant 1873 pasienter med mild til moderat aortastenose var fedme assosiert med økt risiko for hjertesvikt og død uavhengig av andre faktorer, inklusiv aortaste­nosens alvorlighetsgrad og om det forelå samtidig hypertensjon (30). I en svensk nasjonal registerstudie var risiko for innleggelse med hjertesvikt ved fedme 5 ganger lavere blant personer som hadde gjennomgått bariatrisk kirurgi sammenlignet med fete personer som ikke hadde gjennom­gått slik behandling. 

Konklusjon

Kunnskap om kjønnsforskjeller i utvikling og forløp av hjertesykdom er stadig økende, og dette gjelder også hvordan fedme påvirker kardiovaskulær risiko, preklinisk organskade og klinisk hjertesykdom (figur 1). Kvinner har økt risiko for hypertensjon ved fedme, mens menn har høyere risiko for diabetes type 2 og obstruktivt søvnapnésyndrom. Fete kvinner har høyere forekomst av VVH og dilatert venstre atrium, men bevarer bedre myokardfunksjon enn menn. Menn lagrer mer fett i perikard og får mer nedsatt myokardfunksjon. Abdominal fedme er sterkere forbundet med økt risiko for akutt hjerteinfarkt og HFpEF hos kvinner og med økt risiko for atrieflimmer og hjertesvikt av alle typer hos menn. Kunnskap om kjønnsforskjeller når det gjelder hjerteaffeksjon er viktig i forebygging av hjertesykdom ved fedme og bør brukes i en mer persontilpasset oppfølging av pasienter med fedme.   

Innlegget er tidligere publisert i Hjerteforum nr 4 2021 og trykkes med tillatelse.

Referanser

De mest sentrale referansene er inkludert i denne listen. Fullstendig referanseliste fås ved henvendelse til forfattere. 

1. WHO. Obesity and overweight 2020 [04. february. 2021]. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight.

2. Folkehelseinstituttet. Overvekt og fedme i Norge 2017 [30. January 2020]. Available from: https://www.fhi.no/nettpub/hin/levevaner/overvekt-og-fedme/.

3. Ng ACT, Strudwick M, van der Geest RJ, et al. Impact of epicardial adipose tissue, left ventricular myocardial fat content, and interstitial fibrosis on myocardial contractile function. Circ Cardiovasc Imaging 2018; 11: e007372.

4. Savji N, Meijers WC, Bartz TM, et al. The association of obesity and cardiometabolic traits with incident HFpEF and HFrEF. JACC Heart Fail 2018; 6: 701-9.

5. Gerdts E, Regitz-Zagrosek V. Sex differences in cardiometabolic disorders. Nat Med 2019; 25: 1657-66.

6. Liu J, Fox CS, Hickson DA, et al. Impact of abdominal visceral and subcutaneous adipose tissue on cardiometabolic risk factors: The Jackson heart study. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 5419-26.

7. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018; 39: 3021-104.

8. Kringeland E, Tell GS, Midtbø H, et al. Factors associated with increase in blood pressure and incident hypertension in early midlife: The Hordaland Health Study. Blood Press 2020; 29: 267-75.

9. Wilsgaard T, Schirmer H, Arnesen E. Impact of body weight on blood pressure with a focus on sex differences: The Tromsø study, 1986-1995. Arch Intern Med 2000; 160: 2847-53.

10. Huebschmann AG, Huxley RR, Kohrt WM, et al. Sex differences in the burden of type 2 diabetes and cardiovascular risk across the life course. Diabetologia 2019; 62: 1761-72.

11. Newman AB, Foster G, Givelber R, et al. Progression and regression of sleep-disordered breathing with changes in weight: The sleep heart health study. Arch Intern Med 2005; 165: 2408-13.

12. Gerdts E, Okin PM, de Simone G, et al. Gender differences in left ventricular structure and function during antihypertensive treatment: The Losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study. Hypertension 2008; 51: 1109-14.

13. de Simone G, Devereux RB, Chinali M, et al. Sex differences in obesity-related changes in left ventricular morphology: The strong heart study. J Hypertens 2011; 29: 1431-8.

14. El Khoudary SR, Shields KJ, Janssen I, et al. Cardiovascular fat, menopause, and sex hormones in women: The SWAN cardiovascular fat ancillary study. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 3304-12.

15. Gerdts E, Izzo R, Mancusi C, et al. Left ventricular hypertrophy offsets the sex difference in cardiovascular risk (The Campania Salute Network). Int J Cardiol 2018; 258: 257-61.

16. Stritzke J, Markus MR, Duderstadt S, et al. The aging process of the heart: Obesity is the main risk factor for left atrial enlargement during aging the MONICA/KORA (monitoring of trends and determinations in cardiovascular disease/cooperative research in the region of Augsburg) study. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 1982-9.

17. Halland H, Lønnebakken MT, Pristaj N, et al. Sex differences in subclinical cardiac disease in overweight and obesity (The FATCOR study). Nutr Metab Cardiovasc Dis 2018; 28: 1054-60.

18. Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: An update from The American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2016; 17: 1321-60.

19. Airale L, Paini A, Ianniello E, et al. Left atrial volume indexed for height(2) is a new sensitive marker for subclinical cardiac organ damage in female hypertensive patients. Hypertens Res 2021.

20. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: An update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2015; 16: 233-70.

21. Pristaj N, Saeed S, Midtbø H, et al. Covariables of myocardial function in women and men with increased body mass index. High Blood Press Cardiovasc Prev 2020; 27: 579-86.

22. Blomstrand P, Sjöblom P, Nilsson M, et al. Overweight and obesity impair left ventricular systolic function as measured by left ventricular ejection fraction and global longitudinal strain. Cardiovasc Diabetol 2018; 17: 113.

23. Suto M, Tanaka H, Mochizuki Y, et al. Impact of overweight on left ventricular function in type 2 diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol 2017; 16: 145.

24. Peterson LR, Soto PF, Herrero P, et al. Impact of gender on the myocardial metabolic response to obesity. JACC Cardiovasc Imaging 2008; 1: 424-33.

25. Feng T, Vegard M, Strand LB, et al. Weight and weight change and risk of atrial fibrillation: The HUNT study. Eur Heart J 2019; 40: 2859-66.

26. Ball J, Løchen ML, Wilsgaard T, et al. Sex differences in the impact of body mass index on the risk of future atrial fibrillation: Insights from the longitudinal population-based Tromsø study. J Am Heart Assoc 2018;7.

27. Sharashova E, Wilsgaard T, Ball J, et al. Long-term blood pressure trajectories and incident atrial fibrillation in women and men: The Tromsø study. Eur Heart J 2020; 41: 1554-62.

28. Egeland GM, Igland J, Vollset SE, et al. High population attributable fractions of myocardial infarction associated with waist-hip ratio. Obesity (Silver Spring). 2016; 24: 1162-9.

29. Kenchaiah S, Evans JC, Levy D, et al. Obesity and the risk of heart failure. N Engl J Med. 2002; 347: 305-13.

30. Rogge BP, Cramariuc D, Lønnebakken MT, et al. Effect of overweight and obesity on cardiovascular events in asymptomatic aortic stenosis: A SEAS substudy (Simvastatin Ezetimibe in Aortic Stenosis). J Am Coll Cardiol 2013; 62: 1683-90.

De nye fedmemedisinene forskrives nå til store pasientmengder. Det er derfor viktig at både pasient og behandlende lege er godt informert om riktig og trygg bruk av disse medikamentene.

Sindre Lee-Ødegård, MD, Ph.d., lege ved Seksjon for forebyggende kardiologi, Avdeling for endokrinologi, sykelig overvekt og forebyggende medisin, Oslo universitetssykehus, og seniorforsker ved Universitetet i Oslo.
Serena Tonstad, MD, MPH, Ph.d., overlege ved Seksjon for forebyggende kardiologi, Avdeling for endokrinologi, sykelig overvekt og forebyggende medisin, Oslo universitetssykehus og adjunkt professor, Loma Linda University, California.

Introduksjon

Andelen nordmenn med overvekt eller fedme er nå høyere enn andelen med normal vekt (1). Behandlingen for overvekt og fedme inkluderer livstils-intervensjon, med et sunt kosthold, økt fysisk aktivitet og fokus på helseatferd, tillegg av støttemedikasjon, og evt. fedmekirurgi. Medisiner som kan brukes i vektreduserende behandling (2) i Norge er per i dag bupropion-naltrekson (Mysimba^®) (3), orlistat (Xenical^®) (4), og i senere tid også GLP-1-analoger (glucagon-like peptide-1) (5). GLP-1-analogene liraglutid (Saxenda^®) og særlig semaglutid (Wegovy^®) har nylig fått stor oppmerksomhet (6, 7). I de tre landene (USA, Danmark og Norge), som nylig har innført ­Wegovy^® som behandling mot overvekt/fedme, har antallet forskrivninger økt enormt (8). Wegovy^® er den mest effektive medisinen på norsk marked og har sammen med livsstilstiltak resultert i et gjennomsnittlig vekttap på 15% etter 68 uker (9), som også var vedlikeholdt etter ca. to år (10). Det er verdt å nevne at det finnes flere ulike GLP-1-analoger, og de fleste reduserer kroppsvekten (11), men det er kun Saxenda^® og Wegovy^® som er godkjent for behandling av overvekt/fedme i Norge. Mange leger kommer derfor sannsynligvis til å forskrive disse medisinene, eller må forholde seg til dem i klinisk praksis i tiden som kommer. Denne artikkelen gir en kort introduksjon til GLP-1-analogene, og avsluttes med råd ved forskriving og oppfølging av medisinering. 

Hvordan startet det hele?

I 2008 innførte amerikanske FDA (Food and Drug Administration) et krav om sikkerhetsstudier mtp. hjerte- og karsykdom, og død, ved bruk av nye medisiner mot diabetes type 2 (12). Ti år senere viste en studie lavere risiko for hjerte- og karsykdom og lavere dødelighet ved bruk av liraglutid som blodsukker-reduserende preparat (13). En av tilleggseffektene av både liraglutid (13), og semaglutid (14) var vekttap. Allerede i 1987 ble det vist at GLP-1-reseptoren er uttrykt flere steder i hjernen (15). I 1996 ble det vist at GLP-1 har en hemmende effekt på matinntak og kroppsvekt, noe som bidro til hypotesen om at personer med fedmesykdom har en mangelfull GLP-1-respons (16). Liraglutid ble demonstrert å redusere kroppsvekten til forsøksdyr allerede i 2001 (17). Likevel vakte de humane resultatene stor oppmerksomhet (13, 14) og ledet senere til at disse medisinene ble utviklet og godkjent som behandling mot overvekt og fedme i Norge i hhv. 2019 for liraglutid og i 2023 for semaglutid. 

Virkningsmekanismene bak vekttapseffekten av GLP-1-analoger

Behandling med GLP-1-analoger leder trolig til vekttap gjennom en kombinasjon av redusert appetitt og lavere energiinntak (18). GLP-1 er et peptid som frigjøres fra L-celler i tarmen som respons på mat i tarmen, og bidrar til en rekke fysiologiske virkninger. GLP-1-analoger er assosiert med mindre sult, preferanse for mindre energitette matvarer, endringer i belønningssystemet for mat og et mer kontrollert spisemønster (18). Dette oppstår trolig ved binding til GLP-1-reseptorer i nucleus arcuatus i hypotalamus (19). Dette området i hypotalamus integrerer sirkulerende signaler for sult og metthet som gjenspeiler kroppens energilagre og tilgjengelighet av næringsstoffer (19). GLP-1-analoger kan også lede til en forsinkelse i gastrisk tømming (20). Farmakologiske studier med GLP-1-analoger har vist forsinket gastrisk tømming den første timen etter matinntak, mens total gastrisk tømming ikke er påvirket (21, 22).

Hvem kan tilbys en GLP-1-analog? 

GLP-1-analoger kan gis til voksne med initial kroppsmasse­indeks (KMI) ≥30 kg/m² (fedme), men kan også vurderes for voksne med KMI ≥27-<30 kg/m² (overvekt) ved forekomst av minst én vektrelatert komorbiditet, slik som dysglykemi (prediabetes eller diabetes mellitus type 2), hypertensjon, dyslipidemi, obstruktiv søvnapné eller hjerte- og karsykdom (23). Liraglutid (Saxenda^®) kan vurderes forskrevet til ungdom ≥12 år med fedme (kjønnsspesifikk iso-KMI ≥30) og kroppsvekt >60 kg etter nøye tverrfaglig vurdering, ledet av pediater (24). Vi gjør oppmerksom på at det er særlig personer med sykelig overvekt, dvs. KMI ≥40 eller KMI ≥35-<40 kg/m² ved forekomst av minst én vektrelatert komorbiditet, som kan ha mest nytte av en GLP-1-analog som hjelp til vektreduksjon.

Det er også viktig at GLP-1-analogene skal brukes samtidig med livsstils-intervensjon i form av forbedret kosthold, økt fysisk aktivitet og helseatferdstiltak (2, 9, 25). Pasientene bør få kostholdsveiledning  og starte med fysisk aktivitet, i tråd med nasjonale anbefalinger (23, 26). Helsefremmende kosthold og regelmessig fysisk aktivitet er viktig for å oppnå tap av fettmasse og vedlikehold/økning av muskelmasse (25), men pasientene bør vite at det har mange andre gunstige helse­effekter, uavhengig av effekter på kroppsvekt.

Den mest aktuelle GLP-1-analogen mot overvekt og fedme er Wegovy^®. Wegovy^® doseres én gang i uken, på fast ukedag, og trappes opp trinnvis. Startdosen er på 0.25 mg og doseres hver uke i fire uker. Deretter trappes dosen opp hver fjerde uke til 0.5 mg, 1.0 mg, 1.7 mg og tilslutt 2.4 mg, som er vedlikeholdsdosen. Ozempic^®, som er en medisin mot diabetes type 2, trappes opp på samme måte som Wegovy^®, men vedlikeholdsdosen av Ozempic^® er 1.0 mg per uke. Hvis pasienten har dysregulert diabetes type 2, kan det foreligge indikasjon for økning av Ozempic^®-dosen opp til 2 mg per uke. Saxenda^® doseres daglig og trappes opp i intervaller på én uke. Startdosen med Saxenda^® er 0.6 mg, som økes til 1,2 mg, 1,8 mg, 2.4 mg og 3.0 mg, som er vedlikeholdsdosen.

Hvem kan ikke bruke GLP-1-analoger?

Pasienter som selv har, eller har noen i familien med medullært tyroidea karsinom, pasienter med «multiple endocrine neoplasia syndrome type 2» (MEN2), eller pasienter som har kjent overfølsomhet for virke- eller innholdsstoffer i medisinen, skal ikke bruke GLP-1-analoger (27, 28).

Basert på data fra dyr og gnagere (28) frarådes gravide og ammende å bruke GLP-1-analoger. Bekymringen retter seg spesielt mot potensiell risiko for underernæring hos foster/barn. Både hos menn og kvinner bør GLP-1-analoger avsluttes 6-8 uker før planlagt graviditet for at blod­konsentrasjonen av virkestoffet skal bli tilstrekkelig lavt (28). GLP-1-analoger anbefales heller ikke ved amming, med mindre kvinnens helse av ekstraordinære årsaker er mer tjent med effekten av GLP-1-analogen enn risikoen for påvirkningen av barnet (sjeldent aktuelt scenario).

Hva må du som lege være oppmerksom på ved behandling med GLP-1-analogbehandling? 

Utvikling av tyroid c-celle tumor (medullært tyroidea karsinom) er en svært sjelden, men en potensielt alvorlig risiko ved bruk av GLP-1-analoger (27). Legen bør se etter symptomer og tegn på tyroidea-tumor, slik som oppfyllinger i hals/nakke-området, dysfagi, tungpust eller heshet.

Gallesten og kolecystitt forekommer ved raskt og kraftig vekttap, og ses også med GLP-1-analog (28). Utredning og behandling er indisert. GLP-1-analogen kan seponeres til gallesykdommen er avklart, og kan deretter startes opp igjen når klinikken tilsier dette.

GLP-1-analoger kan i sjeldne tilfeller gi pankreatitt (28). Mild akutt pankreatitt oppstod i STEP1-studien (9) hos tre pasienter (0.2%) i intervensjonsgruppen mot ingen i placebogruppen. Det finnes lite data på GLP-1-analog-behandling hos pasienter som har gjennomgått pankreatitt tidligere (28). Unngå oppstart av GLP-1-analog ved akutt pankreatitt, gjennomgått pankreatitt siste 6-12 mnd., kronisk pankreatitt eller ved pankreatitter som fluktuerer (28). Hvis en GLP-1-analog startes på en pasient som har gjennomgått en pankreatitt fra mer enn 6-12 mnd. siden, anbefales forlenget opptrappings­periode, for eksempel to mnd. per dosetrinn. Pasienten må informeres om pankreatitt­symptomer og seponering av medisinen hvis disse oppstår. Hos denne pasientgruppen må man vurdere å følge amylase/lipase-konsentrasjon i blodet jevnlig, for eksempel før hver doseøkning . 

Hypoglykemi oppstår som hovedregel hos pasienter som behandles med insulin eller sulfonylureaderivater (28). GLP-1-analoger kan forsterke dette, og en tommelfingerregel er å redusere dosen insulin eller sulfonylurea med 20%-30% ved oppstart. 

Allergiske reaksjoner kan alltid forekomme. De vanligste er lokale reaksjoner ved innstikkstedet. Det anbefales å variere innstikkstedet (mage, overarm og lår). Foruten antihistaminer, kan man kan evt. forsøke steroider lokalt (for eksempel Dymista^® nesespray på huden, men vær oppmerksom, det er utenom indikasjonsområde). Alvorlige reaksjoner/anafylaksi er sjeldne, og GLP-1-analogen seponeres og pasienten må innlegges på sykehus som øyeblikkelig hjelp.

Hos pasienter med diabetes kan en evt. diabetesretinopati forverres ved oppstart av behandling med en GLP-1-analog med et raskt fall i blodglukose-nivået (29). Henvisning til øyelege ved oppstart av en GLP-1-analog bør vurderes for pasienter med diabetes, særlig ved kjent alvorlig retinopati.

Takykardi er en bivirkning av GLP-1-analogene, men mekanismen er ukjent. Det er derfor fornuftig å måle pulsen jevnlig, i alle fall før og etter oppstart behandling. Ved markant pulsøkning som f.eks. hvilepuls >100 eller ved symptomer på takykardi, bør dose GLP-1-analog reduseres eller evt. seponeres. 

Akutt nyresvikt kan oppstå ved bruk av GLP-1-analoger, og er som regel en pre-renal svikt pga. dehydrering. Det er generelt viktig å informere pasientene om tilstrekkelig vanninntak når matinntaket reduseres, for eksempel ca. 1.5-2 L vann om dagen. Det er også viktig å måle eGFR før oppstart (30). eGFR<30 bør anses som en kontraindikasjon mot oppstart av GLP-1-analoger. Det er fornuftig å måle eGFR regelmessig, særlig hvis pasienten hadde redusert eGFR før oppstart.

Uventet stor vektreduksjon kan i sjeldne tilfeller være tegn på underliggende malign sykdom, og det er viktig at behandlende lege er oppmerksom på nyoppståtte symptomer eller tegn hos denne pasientgruppen. 

Leger må på generell basis være oppmerksomme på depressive symptomer og selvmordstanker hos pasienter som skal starte med vektreduksjon. Fedmemedikamenter, inkl. GLP-1-analoger, bør avventes hos denne pasientgruppen inntil de er stabilisert, og bør avsluttes hos pasienter som får depressive symptomer eller selvmordstanker etter oppstart.

Pasienter med tidligere gastroparese, hjertesvikt NYHA klasse 4, inflammatorisk tarmsykdom eller diabetes type 1 bør i utgangspunktet ikke starte med en GLP-1-analog (28). Hos personer med diabetes type 1 kan denne behandlingen vurderes hvis vekttap er særlig ønskelig, men man bør da informere pasienten godt om symptomer på utvikling av diabetisk ketoacidose (31).

Kombinasjonsbehandling. Pasienten som behandles med en annen GLP-1-analog eller en dipeptidylpeptidase-4 (DDP4)-hemmer (som har en lignende mekanisme (32)), eller bruker annet vekttapsmiddel slik som Mysimba^®, bør i utgangspunktet beholde nåværende medisin, eller bytte til kun Wegovy^®, evt. Saxenda^®. Legen kan vurdere å kombinere flere medikamenter mot fedme, men kunnskapsgrunnlaget på dette er svakt, og pasienten bør følges opp tett for uønskede bivirkninger/hendelser. 

Hvilke blodprøver bør tas før oppstart med en GLP-1-analog?

Ved oppstart av behandling anbe­fales det å måle blod­konsentrasjonene av hemoglobin, Na, K, transaminaser, TSH, kreatinin, eGFR, total-, lipider (total-, LDL- og HDL-kolesterol og triglyserider), glukose (fastende) og HbA1C. Ved kjent diabetes type 2 og spørsmål om manglende egenproduksjon av insulin bør fastende c-peptid måles (husk samtidig glukose), og ved tidligere pankreatitt kan amylase eller lipase overveies. Disse nevnte prøvene er viktige for å oppdage ­udiagnostisert nyresvikt, hypotyreose, leversvikt og diabetes; tilstander som kan kreve forbehold ved behandling.

Generell pasientinformasjon ved oppstart

Pasienten forklares at GLP-1-­analogene skal kun brukes sammen livsstilstiltak (kosthold, fysisk aktivitet og helseatferd), og at virknings­mekanismen til GLP-1-analogene kan sammenlignes med et metthets­hormon: jo høyere konsentrasjon, dess raskere metthetsfølelse og lavere matinntak (5). De vanlige bivirkningene er kvalme, forstoppelse, løs avføring, hodepine, slapphet og lette øvre mageplager. Hvis disse er veldig uttalte og vedvarer over tid (se under for detaljer ang. bivirkninger), bør lege kontaktes (28). Nedsatt appetitt er forventet og adekvat hydrering er viktig. Det er viktig å fortelle pasientene om risikoen for dehydrering, spesielt ved opphold i varme strøk og på varme sommer­dager, eller hvis de også bruker en natriumglukose-kotransportør 2 (SGLT2)-hemmer (ofte relevant for pasienter med diabetes type 2).

Vanlige bivirkninger ved GLP-1-analoger og aktuelle tiltak

De vanligste bivirkninger har sammen­heng med effekten GLP-1 har på gastro-intestinaltractus. Vektnedgang er også assosiert med lavere blodtrykk, som sammen med lavt væskeinntak kan påvirke cerebral blodstrøm og relaterte symptomer. Tabell 1 illustrerer de vanligste bivirkningene av GLP-1-analoger og forslag til hvordan disse kan håndteres basert på klinisk erfaring.

Dosereduksjon ved bivirkninger

Dosejusteringer kan være nødvendige for å redusere bivirkninger. Dette kan gjøres ved å avstå fra en eller flere doser frem til bivirkningene gir seg, eller forlenge doseintervallet fra syv til ti dager i en periode. Selv om standard opptrappingsregime er fire uker per dosetrinn, kan man ofte bruke lengre tid på hvert dosetrinn for å unngå bivirkninger. I praksis kan man ofte benytte lavere vedlikeholds­dose enn anbefalt (semaglutid 2.4 mg), all den tid pasienten har effekt av medisinen. Hvis pasienten opplever bivirkninger ved doseøkning til neste trinn, reduseres dosen en periode, men forsøkes doseøkning minst én gang til ved et senere tidspunkt, slik det ble gjort i STEP1-studien (9). Hvis pasienten likevel ikke tolererer 2.4 mg semaglutid per uke, kan høyeste tolererte dose benyttes. Noen pasienter opplever effekt på doser så lave som 0.25-0.5 mg ukentlig, og mange har god effekt av 1 mg ukentlig. 

Hvor lenge skal pasientene bruke GLP-1-analoger?

I STEP1-studien oppnådde deltagerne et gjennomsnittlig vekttap på ca. 15% etter ett år (9), som også var vedlikeholdt ved oppfølging etter ca. 2 år ved fortsatt bruk av høyeste tolererte dose semaglutid (2.4 mg per uke for de fleste) (10). Ved seponering av semaglutid vil derimot de fleste oppleve økt sultfølelse og vektøkning opp mot utgangsvekten (34). Fedme er for mange en kronisk sykdom med vedvarende forstyrrelser i mekanismene som kontrollerer kroppsvekten. Behandlingen med GLP-1-analoger kan ikke fjerne underliggende årsaker  og er kun virksom så lenge den kontinueres. Dette tyder på at man må fortsette å bruke en GLP-1-analog så lenge man har som mål å vedlikeholde oppnådd vekttap. Effekten av kronisk bruk av GLP-1-analoger virker trygg, bl.a. basert på 2-års data i en populasjon med overvekt/fedme uten diabetes type 2 (10) og 2.1-års (14) og 3.8-års (13) data fra pasienter med diabetes type 2.

Hvordan skal man som lege følge opp pasienter som bruker GLP-1-analoger på en optimal måte?

En legekonsultasjon bør finne sted før oppstart med en GLP-1-analog, og pasientene bør tilbys jevnlig legeoppfølging, for eksempel hver 3. – 6. mnd., med mulighet for tidligere kontakt ved nyoppståtte symptomer. Hvis en pasient enten ikke tolererer behandlingen eller ikke har noen effekt av GLP-1-analogen, bør denne seponeres. Pasienten kan vurderes henvist til fedmekirurgi hvis det foreligger indikasjon for dette. 

Konklusjon

De nye GLP-1-analogene kan nå forskrives til store pasientmasser. Det er derfor viktig at leger er ­oppmerksomme på trygg bruk, ­optimale livsstilstiltak og tett/regelmessig oppfølging av pasienter som benytter seg av denne behandlingen.

Interessekonflikter

Sindre Lee-Ødegård har ingen ­interesse­konflikter.

Serena Tonstad har mottatt honorar for foredrag fra produsenter av vekt­reduserende medisiner (Novo Nordisk og Navamedic).

Referanser

1. Folkehelseinstituttet. 2022 [Available from: https://www.fhi.no/nyheter/2022/de-fleste-har-overvekt-eller-fedme/.

2. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, Greenway F, Halpern A, Krempf M, et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. New England Journal of Medicine. 2015;373(1):11-22.

3. Nissen SE, Wolski KE, Prcela L, Wadden T, Buse JB, Bakris G, et al. Effect of Naltrexone-Bupropion on Major Adverse Cardiovascular Events in Overweight and Obese Patients With Cardiovascular Risk Factors: A Randomized Clinical Trial. Jama. 2016;315(10):990-1004.

4. Davidson MH, Hauptman J, DiGirolamo M, Foreyt JP, Halsted CH, Heber D, et al. Weight Control and Risk Factor Reduction in Obese Subjects Treated for 2 Years With OrlistatA Randomized Controlled Trial. Jama. 1999;281(3):235-42.

5. Drucker DJ, Holst JJ. The expanding incretin universe: from basic biology to clinical translation. Diabetologia. 2023.

6. Tolentino J. Will the Ozempic Era Change How We Think About Being Fat and Being Thin? The New Yorker. 2023.

7. NRK. Slakemedisiner tar av  [Available from: https://tv.nrk.no/serie/debatten/202304/NNFA51041323.

8. Statens_legemiddelverk. 2023 [Available from: https://legemiddelverket.no/import-og-salg/legemiddelstatistikk.

9. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, Lingvay I, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine. 2021;384(11):989-1002.

10. Garvey WT, Batterham RL, Bhatta M, Buscemi S, Christensen LN, Frias JP, et al. Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial. Nature medicine. 2022;28(10):2083-91.

11. Trujillo JM, Nuffer W, Smith BA. GLP-1 receptor agonists: an updated review of head-to-head clinical studies. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism. 2021;12:2042018821997320.

12. FDA. Guidance for Industry: Diabetes mellitus — evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. 2008 [Available from: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.

13. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine. 2016;375(4):311-22.

14. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. 2016;375(19):1834-44.

15. Shimizu I, Hirota M, Ohboshi C, Shima K. Identification and localization of glucagon-like peptide-1 and its receptor in rat brain. Endocrinology. 1987;121(3):1076-82.

16. Turton MD, O’Shea D, Gunn I, Beak SA, Edwards CM, Meeran K, et al. A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding. Nature. 1996;379(6560):69-72.

17. Larsen PJ, Fledelius C, Knudsen LB, Tang-Christensen M. Systemic administration of the long-acting GLP-1 derivative NN2211 induces lasting and reversible weight loss in both normal and obese rats. Diabetes. 2001;50(11):2530-9.

18. Ard J, Fitch A, Fruh S, Herman L. Weight Loss and Maintenance Related to the Mechanism of Action of Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists. Adv Ther. 2021;38(6):2821-39.

19. Joly-Amado A, Cansell C, Denis RG, Delbes AS, Castel J, Martinez S, et al. The hypothalamic arcuate nucleus and the control of peripheral substrates. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014;28(5):725-37.

20. Nauck MA, Meier JJ. Incretin hormones: Their role in health and disease. Diabetes Obes Metab. 2018;20 Suppl 1:5-21.

21. Hjerpsted JB, Flint A, Brooks A, Axelsen MB, Kvist T, Blundell J. Semaglutide improves postprandial glucose and lipid metabolism, and delays first-hour gastric emptying in subjects with obesity. Diabetes Obes Metab. 2018;20(3):610-9.

22. van Can J, Sloth B, Jensen CB, Flint A, Blaak EE, Saris WH. Effects of the once-daily GLP-1 analog liraglutide on gastric emptying, glycemic parameters, appetite and energy metabolism in obese, non-diabetic adults. Int J Obes (Lond). 2014;38(6):784-93.

23. Helsedirektoratet.  [Available from: https://www.helsedirektoratet.no/rundskriv/kapittel-5-stonad-ved-helsetjenester/vedlegg-1-til–5-14-legemiddellisten/virkestoffer/naltrekson-og-bupropion?fbclid=IwAR1Rvh064QHA2uouqzNxcYFBwwyi6msSGC08whnz-e42QQ8RC5bm39Crs5o.

24. Felleskatalogen. 2021 [Available from: https://www.felleskatalogen.no/medisin/saxenda-novo-nordisk-658699#indikasjoner.

25. Lundgren JR, Janus C, Jensen SBK, Juhl CR, Olsen LM, Christensen RM, et al. Healthy Weight Loss Maintenance with Exercise, Liraglutide, or Both Combined. New England Journal of Medicine. 2021;384(18):1719-30.

26. Helsedirektoratet. Fysisk aktivitet 2023 [Available from: https://www.helsedirektoratet.no/tema/fysisk-aktivitet.

27. Bezin J, Gouverneur A, Pénichon M, Mathieu C, Garrel R, Hillaire-Buys D, et al. GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer. Diabetes care. 2023;46(2):384-90.

28. Novo_Nordisk. Wegovy, INN-semaglutide 2023 [Available from: https://www.novo-pi.com/wegovy.pdf#guide.

29. Jingi AM, Tankeu AT, Ateba NA, Noubiap JJ. Mechanism of worsening diabetic retinopathy with rapid lowering of blood glucose: the synergistic hypothesis 2017 [updated 2017/10/10. 63]. Available from: https://doi.org/10.1186/s12902-017-0213-3.

30. Cherney DZ, Tuttle KR. Liraglutide for the Treatment of Type 2 Diabetes and Safety in Diabetic Kidney Disease: Liraglutide and Diabetic Kidney Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15(4):444-6.

31. Yang Z, Yu M, Mei M, Chen C, Lv Y, Xiang L, et al. The association between GLP-1 receptor agonist and diabetic ketoacidosis in the FDA adverse event reporting system. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2022;32(2):504-10.

32. Omar B, Ahrén B. Pleiotropic Mechanisms for the Glucose-Lowering Action of DPP-4 Inhibitors. Diabetes. 2014;63(7):2196-202.

33. Suran M. As Ozempic’s Popularity Soars, Here’s What to Know About Semaglutide and Weight Loss. Jama. 2023.

34. Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, Van Gaal LF, Kandler K, Konakli K, et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab. 2022;24(8):1553-64.