Catia Martins, førsteamanuensis fedmeforskningsgruppen, Institutt for klinisk og molekylær medisin, Medisinsk fakultet, NTNU.

The long-term maintenance of a reduced body weight remains the main challenge in obesity management, with only a small group being successful after conservative treatment (1). Physiological adaptations, such as  increased hunger and reduced energy expenditure, are activated with weight loss and are likely to be involved in relapse (2). Patients with obesity need continued support in order to overcome the above-mentioned mechanisms and succeed in the long-term.

Introduction

Obesity, defined as a body mass ­index ≥30 kg/m², is a chronic relapsing progressive disease (3) associated with negative morbidity and mortality outcomes, which place a significant financial burden on health care systems (4). Norway is not immune to the obesity pandemic. Data from the HUNT study has shown a tremendous increase since the 1980s, with the most recent data pointing to one out of every four ­Norwegians having obesity (5). A weight loss between 5-10% of initial weight, if sustained, can have large health benefits by improving or ­preventing many of the obesity-­related risk factors and co-morbidities (6).

Weight loss

Lifestyle interventions involving diet, exercise, and behavior modification should be the cornerstone in obesity treatment. Even though exercise can induce modest weight loss, the amount required to induce clinical significant weight loss in the obese population is, in most cases, difficult to perform on a regular basis. For that reason, it is generally accepted that energy restricted diets should be the main drivers in the weight loss journey. However, what diet is most effective, remains a matter of continued scientific and popular debate. Low energy diets (LEDs), very low energy diets (VLEDs), low-­carbohydrate, low-fat and ­intermittent fasting are a few ­examples of the available alternatives. Certainly, individual preferences and metabolic needs should be taken into account, but ­compliance seems nevertheless to be the most important factor in determining magnitude of weight loss, at least in the short-term (7).

Several myths have surrounded the use of VLEDs (diets providing <800 kcal/day), including a larger loss of muscle mass, reduction in resting metabolic rate and weight regain compared with less restricted LEDs (diets providing > 800 kcal/day). These myths have been disproved by us and others (8, 9), and there is even evidence that it may be easier to lose weight rapidly with a VLED, as a larger number of individual seems to reach weight loss targets with VLEDs vs LEDs (9). This may derive from the fact that results (i.e. loss in body mass) are seen much faster, which may work as a motivational factor and also potentially due to a lesser degree of the commonly described increase in hunger seen with other dietary weight loss approaches (8). This is important as increased hunger may contribute to the high attrition rate seen in weight loss attempts.

Long-term weight loss maintenance

However, the main challenge in obesity management is not just weight loss, as the majority can do it with a variety of approaches. It is the maintenance of a reduced body weight in the long-term that is challenging. Less than 20% of individuals who have attempted to lose weight are able to maintain a 10% reduction of baseline weight over one year (1) and the expected average weight loss after a 5 year follow up, when including all possible combinations of lifestyle approaches, has been shown to be only 3 kg (10).

The reasons for the high relapse rate in obesity treatment are complex and not fully understood, but a combination of reduced motivation and compliance with the intervention (11), together with several biological adaptations to the weight reduced state that try to bring body weight back to its original state (12) are likely to be involved (see table 1).

Table 1. Potential physiological adaptations to the weight-reduced state

These responses include an increase in hunger (driven by changes in our ­appetite control system towards increased secretion of the hunger-hormone ghrelin), despite significantly reduced total energy expenditure (TEE) and changes in substrate oxidation which favor fat deposition (2). The reduction in TEE arises from a decrease in both resting and non-resting energy expenditure, but  the reduction in exercise induced-energy expenditure, due to increased efficiency, seems to be particularly important (13). A 10% weight loss has been shown to result in an 18% reduction in TEE, a decrease that is almost twice as large as expected, given the magnitude of weight lost, a mechanism known as adaptive thermogenesis (meaning that the body goes into a saving or hibernation mode) (13). Unfortunately these adaptive response are not transitory and seem to persist in the long-term (14, 15).

Although a sustained weith loss is difficult to attain, the patients should not surrender to the inevitability of weight regain. It is possible to lose weight and maintain it in the long-term with conservative approaches, as proved by the members of the Weight loss Control Register in the States (entry criteria – to have lost at least 14 kg and maintained it for at least one year) (16). Research done in this group of successful individuals (average weight loss 30 kg maintained for an average of 5.5 years (16)) has shown that the majority lost weight with both diet and exercise and that different dietary approaches were used (16). Behavioral strategies used by this group include daily self-weighing (17), eating breakfast every day (18), having a consistent low energy (average 1200 and 1600 kcal/day in women and men, respect­ively), low-fat diet (same on weekdays and weekends, working days and holidays) (16, 19) and exercising regularly (1 hour/day, mainly walking) (16). However, even in this successful group, weight regain is common and has been shown to be associated with a reduction in the frequency of self-weighing (17), an increase in percentage energy from fat and a reduction in physical activity levels (20).

Figur 1. Several biological adaptions to the weight reduced state try to bring body weight back to its origninal state. Fra Melby et al, Compensatory mechansims. Nutritents 2017

Concluding remarks

Maintaining a weight reduced state requires a daily fight against sustained physiological adaptations with increased hunger and reduced energy expenditure. No wonder that it is so difficult and that so few succeed. Having to ­consistently eat less, when feeling hungrier, to match a ­sustained reduced total energy ­expenditure (on average 400 kcal lower than what would be expected in an ­individual of similar weight and body ­composition who has never lost weight (15)) is not an easy task. The patient with obesity who is struggling to maintain weight loss should therefore not be regarded as an uncompliant sedentary overeater. This patient has to fight every day for the rest of his life with strong biological adaptations, which try to upregulate body weight. Health professionals should congratulate the few who are able to maintain weight loss in the long-term for their accomplishment and support those who are struggling to ­implement recommended lifestyle changes. More importantly, we need to recognize obesity as a chronic condition and, as such, requiring lifelong support.

Referanser

1. Kraschnewski JL, Boan J, Esposito J, Sherwood NE, Lehman EB, Kephart DK, et al. Long-term weight loss maintenance in the United States. Int J Obes. 2010;34(11):1644-54.
2. Cornier MA. Is your brain to blame for weight regain? Physiol Behav. 2011;104:608-12.
3. Bray GA, Kim KK, Wilding JPH. Obesity: a chronic relapsing progressive disease process. A position statement of the World Obesity Federation. Obes Rev. 2017;18(7):715-23.
4. World Health Organization. Obesity and overweight (Fact sheet N°311) 2013 [
5. Midthjell K, Lee CMY, Langhammer A, Krokstad S, Holmen TL, Hveem K, et al. Trends in overweight and obesity over 22 years in a large adult population: the HUNT Study, Norway. Clinical Obesity. 2013;3(1-2):12-20.
6. Blackburn G. Effect of degree of weight loss on health benefits. Obes Res. 1995;3(Suppl 2):211s-6s.
7. Dansinger ML, Gleason JA, Griffith JL, Selker HP, Schaefer EJ. Comparison of the Atkins, Ornish, Weight Watchers, and Zone diets for weight loss and heart disease risk reduction: a randomized trial. JAMA. 2005;293(1):43-53.
8. Coutinho SR, With E, Rehfeld JF, Kulseng B, Truby H, Martins C. The impact of rate of weight loss on body composition and compensatory mechanisms during weight reduction: A randomized control trial. Clin Nutr. 2017.
9. Purcell K, Sumithran P, Prendergast LA, Bouniu CJ, Delbridge E, Proietto J. The effect of rate of weight loss on long-term weight management: a randomised controlled trial. The lancet Diabetes & endocrinology. 2014;2(12):954-62.
10. Anderson JW, Kons EC, Frederich RC, Wood CL. Long-term weight-loss maintenance: a meta-analysis of US studies. Am J Clin Nutr. 2001;74(5):579-84.
11. Elfhag K, Rossner S. Who succeeds in maintaining weight loss? A conceptual review of factors associated with weight loss maintenance and weight regain. Obes Rev. 2005;6(1):67-85.
12. MacLean PS, Bergouignan A, Cornier MA, Jackman MR. Biology’s response to dieting: the impetus for weight regain. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011;301(3):R581-R600.
13. Leibel RL, Rosenbaum M, Hirsch J. Changes in energy expenditure resulting from altered body weight. The New England Journal of Medicine. 1995;332:621-8.
14. Sumithran P, Prendergast LA, Delbridge E, Purcell K, Shulkes A, Kriketos A, et al. Long-term persistence of hormonal adaptations to weight loss. New Eng J Med. 2011;365:1597-604.
15. Rosenbaum M, Hirsch J, Gallagher DA, Leibel RL. Long-term persistence of adaptive thermogenesis in subjects who have maintained a reduced body weight. Am J Clin Nutr. 2008;88(4):906-12.
16. Hill JO, Wyatt H, Phelan S, Wing R. The National Weight Control Registry: is it useful in helping deal with our obesity epidemic? Journal of nutrition education and behavior. 2005;37(4):206-10.
17. Butryn ML, Phelan S, Hill JO, Wing RR. Consistent self-monitoring of weight: a key component of successful weight loss maintenance. Obesity (Silver Spring, Md). 2007;15(12):3091-6.
18. Wyatt HR, Grunwald GK, Mosca CL, Klem ML, Wing RR, Hill JO. Long-term weight loss and breakfast in subjects in the National Weight Control Registry. Obes Res. 2002;10(2):78-82.
19. Gorin AA, Phelan S, Wing RR, Hill JO. Promoting long-term weight control: does dieting consistency matter? Int J Obes Relat Metab Disord. 2004;28(2):278-81.
20. McGuire MT, Wing RR, Klem ML, Lang W, Hill JO. What Predicts Weight Regain in a Group of Successful Weight Losers? J Consult Clin Psychol. 1999;67(2):177-85.

Tor-Ivar Karlsen. Førsteamanuensis PhD, Fakultet for helse og idrettsvitenskap, Universitetet i Agder og Forsker, Senter for sykelig overvekt i Helse Sørøst, Sykehuset i Vestfold

Livskvalitet kan deles opp i en fysisk, sosial og psykisk dimensjon som har prognostisk betydning for behandlingsforløp, pasientetterlevelse og overlevelse. I denne fagartikkelen utdypes begrepet, og dette settes inn i en ramme for et klinisk møte med pasienter med alvorlig fedme.

Hva er livskvalitet?

Begrepet livskvalitet handler om hvordan vi har det med oss selv. Begrepet er vanskelig å definere, siden hver enkelt av oss har ulike preferanser om hva som er bra og mindre bra i livet. I sum kan livs­kvalitet forstås som et multi­dimensjonalt konstrukt, bestående av en rekke faktorer som hver for seg og samlet påvirker folks opplevelse av velvære (1). Helserelatert livskvalitet omhandler de dimensjonene av livet (som et minimum fysisk-, psykisk- og sosial funksjonsevne) som påvirker folks oppfatning av sykdom og behandling (2, 3). Forskning på assosiasjonen mellom alvorlig fedme og helserelatert livskvalitet har vist at fedme påvirker livskvaliteten på de fleste områdene av livet (4, 5).

Hvorfor måle helserelatert livskvalitet hos pasienter med fedme?

Måling av helserelatert livskvalitet i klinikken kan være nyttig, både for å vurdere verdien av en behandling og for å benytte målingsresultatene som en motivator for endring (4-6). Noen viktige argumenter er som følger (7):

• Livskvalitetsmåling kvantifiserer resultater som går utover de vanligste kliniske parametrene (eks. blodtrykk, blodprøver etc.).
• Livskvalitetsmåling kan gi holdepunkter for adjuvant behandling, for eksempel psykologisk- eller psykiatrisk terapi.
• Livskvalitet er en sterk prognostisk indikator for behandlings­resultat og overlevelse innenfor en rekke pasientpopulasjoner (8, 9).
• For pasienter med fedme er lav livskvalitet ofte en hovedmotivator for å søke behandling (10). Livskvalitetsmåling gir klinikeren en mulighet for å skreddersy en behandling som møter de ­dimensjonene av livskvalitet som skårer lavest (eks. fysisk helse eller arbeidsrelaterte/sosiale funksjoner).

Hvordan måles helserelatert livskvalitet?

Helserelatert livskvalitet måles oftest ved hjelp av standardiserte og validerte spørreskjema. Vi kan skille mellom to typer skjema: generiske og diagnosespesifikke.

Generiske livskvalitetsskjema er designet for å måle ulike dimensjoner av livskvalitet på tvers av ulike pasientpopulasjoner eller i den generelle befolkningen. Et svært hyppig brukt skjema er SF-36 (11) som ved hjelp av 36 spørsmål måler åtte ulike dimensjoner av livskvalitet (fysisk helse, kroppslige sosiale begrensninger, kroppslig smerte, generell helse, vitalitet, sosial funksjons­evne, følelsesmessige sosiale begrensninger og psykisk helse). Disse åtte dimensjonene kan slås sammen til to hovedskalaer: fysisk og psykisk helse. Skjemaet er oversatt til norsk og validert for pasienter med alvorlig fedme (12). Enkelte opplever lisenskostnadene som relativt høye, og en norsk gratisversjon av skjemaet (RAND-36) er tilgjengelig via Kunnskapssenteret for helsetjenesten i Folkehelseinstituttet (www.kunnskapssenteret.no).

Diagnosespesifikke livskvalitetsskjema er designet for å måle ulike dimensjoner av livskvalitet som er spesifikke for en bestemt gruppe pasienter. Innen fedmefeltet benyttes en rekke validerte skjema. Ett av disse, Impact of weight on quality of life (IWQOL-lite) (13) måler ved hjelp av 31 spørsmål følgende livskvalitetsdimensjoner; fysisk funksjonsevne, selvfølelse, seksualliv, offentlig belastning og arbeid. Disse dimensjonene slås også sammen til en hovedskala. Andre fedmespesifikke skjema er blant annet Obesity and weight loss quality of life (OWLQOL) questionnaire og Weight related symptom measure (WRSM) (14).

Det anbefales å benytte begge former for spørreskjema ved måling av livskvalitet (14), både generiske og diagnosespesifikke. Dette har å gjøre med at de generiske skjemaene fanger opp sammenlignbare og brede dimensjoner av livskvalitet, mens de diagnosespesifikke går i dybden og setter fokus på de spesielle utfordringene den aktuelle pasientgruppen opplever.

Fedme og helserelatert livskvalitet

Innledningsvis er det viktig å presisere at opplevelse av helse­relatert livskvalitet varierer fra person til person. Det meste av data på livskvalitet hos personer med alvorlig fedme er samlet inn fra pasienter som har ønsket behandling innen helsetjenesten. Det er trolig slik at ­variasjonen i den allmenne populasjonen av personer med alvorlig fedme er større enn den vi finner blant de personene som faktisk søker hjelp for sine fedmeproblemer. Det kan derfor foreligge systematiske skjevheter i resultater som publiseres.

Fysisk helse

Det har vist seg at behandlings­søkende personer med alvorlig fedme generelt skårer lavere på livskvalitet enn den generelle befolkningen, jfr. fig 1. Forskjellene er imidlertid størst på den fysiske siden av livskvaliteten enn på den psykososiale.

Dette kan ha sammenheng med at de som søker seg til behandling i helsevesenet som følge av alvorlig fedme også har etablerte komorbi­diteter som dyslipidemi, hyper­tensjon, artrose, søvnapné, og at disse komorbiditetene påvirker den fysiske helsen mer enn den psykososiale. I en studie av 199 norske pasienter [gjennomsnitt (standardavvik) 45 (11) år og BMI 42 (6) kg/m²] på prediktorer for vekttap etter livsstilsbehandling hadde 76 av 199 pasienter (38,2%) diagnosen hoftesmerter (M25.9) og 34 pasienter (17,1%) hadde diagnosen ryggsmerter (M54.5). I samme studie ble pasientene kartlagt ved hjelp av skjema WRSM som registrerer fedmerelaterte symptomer. I denne kartleggingen svarte henholdsvis 132 (66,3%) og 115 (57,8%) pasienter at de hadde hoftesmerter og rygg­smerter (16). Vi ser for det første at noen av de mest hyppig diagnostiserte komorbiditetene av alvorlig fedme er knyttet til fysiske smerter og mobilitet. Vi ser samtidig at langt flere pasienter selv oppgir å ha disse plagene enn det som kommer fram gjennom journaldata. I sum kan relativt tunge symptomplager bidra til en forklaring på hvorfor pasienter med alvorlig fedme oppgir å ha lavere generell fysisk livskvalitet enn befolkningen for øvrig.

Figur 1. Struktur på generiske spørreskjema SF-36 og RAND-36.t

Sosiale utfordringer

En av de største sosiale utfordringene knyttet til alvorlig fedme er stigmatisering. Begrepet stigma kommer fra gresk og betegnet den praksis at slaver og tyver ble brennemerket for å uttrykke den sosiale plasseringen disse individene skulle ha i sam­funnet. I dag brukes begrepet om det å kategorisere individer til en negativ sosial identitet (17). Den ytre sosiale stigmatiseringen vil ofte internaliseres av den stigmatiserte, selv om stigmaet er sosialt diskrediterende.

En klassisk studie av J. Robert Staffieri fra 1967 (18) viser at fordommer og stigmatisering av personer med fedme starter tidlig i livet. Staffieri lot 90 gutter i alderen 6-10 år plassere ulike ord på tre silhuetter; en undervektig, normalvektig og overvektig silhuett. Den overvektige silhuetten fikk (nesten) alle negativt assosierte ordene; lyver, jukser (cheats), krangler, lat, uvøren (sloppy), grusom, skitten, stygg og dum. Senere studier har produsert lignende resultater (19, 20).

I en diskursanalytisk studie av medieoppslag i norske aviser ble fedme forklart ut fra estetikk hvor det å være overvektig var det motsatte av å være attraktiv. Fedme ble også forklart med mangel på kontroll og selv­disiplin (21). Fedme blir derved å forstå som en egenskap som diskvalifiserer personer fra å bli sosialt akseptert.

Flere studier viser at overvektige har større problemer med å få jobb enn normalvektige (22), og de som er i jobb opplever ofte diskriminering på arbeidsplassen (23, 24). I en større amerikansk studie ble opplevelsen av diskriminering kartlagt. Sammen­lignet med normalvektige hadde personer med fedme 30% større risiko for å oppleve diskriminering. For personer med alvorlig fedme var risikoen hele 70% (23).

Psykisk helse

Koblingen mellom fedme, målt som KMI, og psykiske lidelser er ikke entydig. En rekke studier har vist at særlig kvinner med alvorlig fedme har høyere risiko for å utvikle psykiske plager og lidelser enn menn. Dette gjelder særlig ulike former for spiseforstyrrelser der Verdens helseorganisasjon estimerte en odds ratio (95% konfidensintervall) for å utvikle patologisk overspisningslidelse (BED) og bulimia nervosa på henholdsvis 10,2 (5,8-18,1) og 8,3 (3,3-21,1) hos personer med KMI > 40kg/m², ­sammenliknet med normalvektige (OR=1). Kvinner hadde signifikant høyere risiko enn menn (25).

I en meta-analyse av 15 europeiske og amerikanske studier (n= 58.745) fant Luppino et al. en resiprok kobling mellom fedme og depresjon. Forekomst og utvikling av fedme var en prediktor for utvikling av depresjon. De som i utgangspunktet hadde depressive symptomer hadde størst risiko for å utvikle fedme (26). En studie av 6107 personer med fedme i USA, Italia og Frankrike fant at kvinner hadde konsekvent større følelsesmessige utfordringer enn menn (uansett alder eller kulturell bakgrunn) og at graden av problemer var signifikant assosiert med økende KMI (27). Disse funnene sammen med andre funn understreker assosia­sjonen mellom kjønn, økende KMI og redusert emosjonell livskvalitet.

I sum viser disse studiene at personer med alvorlig fedme, og særlig kvinner, har høyere risiko for å utvikle psykiske plager, selv om disse plagene ikke alltid når grensen for å karakteriseres som en diagnostisert psykisk lidelse.

Figur 2. Skåre på 8 livskvalitetsskalaer (SF-36). Personer med alvorlig overvekt vs norsk befolkning. Høyest skåre=høyest livskvalitet (Referanser, se Referanseliste)

Avslutning

Klinikeren bør i sitt møte med den alvorlig overvektige pasienten ha for øye at pasientens subjektive opplevelse av kroppslig, sosialt og psykisk velvære er av stor betydning for vedkommende. For å oppnå høyest mulig grad av pasient­etterlevelse, kanskje særlig i et løp der omlegging av livsstil er av betydning, bør disse subjektive opplevelsene tas på alvor. Mange pasienter med alvorlig fedme sliter med eget selvbilde som følge av stigmatisering, opplever psykiske plager og har reduserte fysiske forutsetninger for å håndtere gode livsstilsråd. En kartlegging av pasientens livskvalitet kan bidra til å hjelpe klinikeren i å oppdage hvor skoen egentlig trykker.

Referanser

1. WHOQOL-Group. Development of the World Health Organization WHOQOL-BREF quality of life assessment. The WHOQOL-Group. Psychol Med. 1998;28(3):551-8
2. Cramer JA, Spilker B. Quality of life and pharmacoeconomics, an introduction. Philadelfia, PA: Lippincott-Raven; 1998
3. Fayers PM, Machin D. Quality of life: the assessment, analysis and interpretation of patient reported outcomes. Chichester: Wiley; 2007
4. Kolotkin RL, Meter K, Williams GR. Quality of life and obesity. Obes Rev. 2001;2(4):219-29
5. Fontaine KR, Barovsky I. Obesity and health related quality of life. Obes Rev. 2001;2(3):173-82
6. Sullivan M, Karlsson J, Sjøstrøm L, et al. Why quality of life measures should be used in treatment of patients with obesity. In: Bjørntorp P (ed). International textbook of obesity. Chichester: Wiley; 2001
7. Andersen JR, Karlsen TI, Kolotkin R. Obesity and its Impact upon Quality of Life. In: Mullin G and Matarese L. (eds.) Integrative weight management. Springer; 2014.
8. Chida Y, Steptoe A. Positive psychological well-being and mortality: a quantitative review of prospective observational studies. Psychosom Med. 2008;70(7):741-56
9. DeSalvo KB, Bloser N, Reynolds K, et al. Mortality prediction with a single self-rated health question. A meta-analysis. J Gen Int med. 2006;21(3):267-75
10. Munoz DJ, Lal M, Chen EY, et al. Why patients seek bariatric surgery: a quantitative and qualitative analysis of patient motivation. Obes Surg. 2007;17(11):1487-91
11. Ware JE, Kosinski M, Gandek B. SF-36 health survey: manual and interpretation guide. 2nd edition. Lincoln, RI: QualityMetric Inc; 2000
12. Karlsen TI, Tveitå EK, Natvig GK, et al. Validity of the SF-36 in patients with morbid obesity. Obes Facts 2011;4:346-51
13. Kolotkin RL, Crosby RD, Kosloski KD, et al. Development of a brief measure to assess quality of life in obesity. Obes Res. 2001;9(2):102-11
14. Niero M, Martin M, Finger T, et al. A new approach to multicultural item generation in the development of two obesity specific measures: the Obesity and Weight Loss Quality of Life (OWLQOL) questionnaire and the Weight Related Symptom Measure (WRSM). Clin Ther. 2002;24(4):690-700
15. Fontaine KR, Barofsky I. Obesity and health-related quality of life. Obes Rev 2001;2:173-82.
16. Karlsen TI, Søhagen M, Hjelmesæth J. Predictors of weight loss after an intensive lifestyle intervention program in obese patients: a 1-year prospective cohort study. Health and Quality of Life Outcomes 2013;11:165
17. Gofmann E. Stigma: notes on the management of spoiled identity. New York, NY: Prentice Hall; 1963
18. Staffieri JR. A study of social stereotype of body image in children. J Pers Soc Psychol. 1967;7(1):101-4
19. Cramer P, Steinwert T. Thin is good, fat is bad. How early does it begin? J Appl Dev Psychol. 1998;19:429-51
20. Musher-Eisenman DR, Holub SC, Miller AB, et al. Body size stigmatization in pre-school children: the role of control attributions. J Pediatr Psych. 2004;29(8):613-20
21. Malterud K, Ulriksen K. Obesity, stigma, and responsibilities in health care: A synthesis of qualitative studies. International Journal of Qualitative Studies on Health and Well-being. 2011;6(4)
22. Fabricatore AN, Wadden TA. Psychological aspects of obesity. Clin Derm, 2005;22(4):332-7
23. Carr D, Friedman MA. Is Obesity Stigmatizing? Body Weight, Perceived Discrimination, and Psychological Well-Being in the United States. Journal of Health and Social Behavior, 2005;46(3):244-59
24. Hansson LM, Näslund E, Rasmussen F. Perceived discrimination among men and women with normal weight and obesity. A population based study from Sweden. Scandinavian Journal of Public Health. 2010;38(6):587-96
25. Kessler RC, Berglund PA, Wai Tat Chiu AM, et al. The prevalence and correlates of binge eating disorder in the WHO World Mental Health Surveys. Biol Psychiatry. 2013;73(9):904–14.
26. Luppino FL, deWit LM, Bouvy PF, et al. Overweight, Obesity, and Depression. A Systematic Review and Meta-analysis of Longitudinal Studies. Arch Gen Psychiatry. 2010;3(67):220-9
27. Patrick DL, Bushnell DM, Rothman M. Performance of two self-report measures for evaluating obesity and weight loss. Obes Res. 2004;12:48-57.

Referanser figur 2

1. Loge JH, Kaasa S. Short from 36 (SF-36) health survey: normative data from the general Norwegian population. Scand j Soc Med, 1998;26(4):250-8
2. Lund RS, Karlsen TI, Hofsø D, et al. Employment is associated with the healt-related quality of life of morbidly obese persons. Obes Surg. 2011;21:1704-09, n=104.

Hilde Risstad, Lege PhD, Avdeling for endokrinologi, sykelig overvekt og forebyggende medisin, Oslo universitetssykehus, Jørgen Valeur, Lege PhD og Leder av Unger-Vetlesens Institutt, Lovisenberg Diakonale Sykehus, Oslo

De siste årene har det vært økende interesse for tarmbakterienes helsemessige betydning. Det er påvist sammenhenger mellom tarmfloraen og en rekke tilstander, fra adferdsforstyrrelser og allergier til somatiske lidelser som kreft, diabetes og hjertesykdom. Spiller mikrobene våre også en rolle i utviklingen av fedme?  – og ligger det et potensiale for å forebygge og behandle fedme i tarmen?

Forekomsten av overvekt og fedme har økt betydelig de siste tiårene i de fleste deler av verden. Tall fra Norge viser at nesten 1 av 4 voksne menn og kvinner har fedme (BMI ≥30).(1) Til sammenligning hadde 5 prosent av norske menn fedme på 1960-tallet. Denne utviklingen er bekymringsfull, da fedme er assosiert med en rekke sykdommer, som for eksempel diabetes mellitus type 2, hypertensjon og belastningslidelser i muskel-skjelettsystemet. Endringer i samfunnsstrukturen – med blant annet nærmest ubegrenset tilgang på energitett og billig mat, mindre behov for fysisk aktivitet og økt stillesitting – legger til rette for utvikling av overvekt og fedme. Samtidig er det slik at i et fedme-drivende miljø utvikler likevel ikke alle fedme. Ulik tilbøyelighet for å utvikle overvekt og fedme kan skyldes en rekke psykososiale, økonomiske og kulturelle faktorer, men også genetiske og fysiologiske forhold – og ikke minst interaksjon mellom disse. Kan tarmbakteriene være en av drivkreftene bak denne utviklingen?

Tarmbakterier og fedme – fra mus til menneske

De fleste studiene som ligger til grunn for at det kan være en årsakssammenheng mellom tarmfloraen og utvikling av fedme kommer fra musestudier. I 2004 ble det vist at bakteriefrie mus hadde lavere fettmasse enn «normale» mus. Ved å transplantere feces fra «normale» mus til bakteriefrie mus økte fettprosenten hos de bakteriefrie musene. Senere ble det vist at mus som fikk transplantasjon med feces fra mennskedonorer med fedme ble fetere enn de som fikk transplantasjon fra slanke donorer, og det ble også vist at det å leve i et miljø med slanke mus kan hindre utviklingen av fedme.(2) Det har etter hvert også vært gjort en god del forskning på mennesker. Flere studier har vist at et lavt mikrobielt mangfold er assosiert fedme, insulinresistens, dyslipidemi og inflammasjon.(3-6) En studie undersøkte hvordan kosthold kan endre tarmfloraen og metabolske parametre.(6) Forskerne fant at en diett med høyt innhold av protein førte til økning i bakterielt genetisk mangfold og samtidig redusert kroppsfett, kolesterol og inflammasjon. De fant også at individene som hadde høyt genetisk mangfold ved starten av studien, hadde større respons på både reduksjon av kroppsfett og inflammasjonsmarkører. Denne studien indikerer at man kan predikere effekten av en intervensjon ved å kartlegge tarmfloraen.

Patofysiologien ved fedme er kompleks og omfatter en rekke organer og organsystemer, og er assosiert med metabolske forstyrrelser som insulinresistens, lipidforstyrrelser og inflammasjon.(7) Et klinisk bilde man ofte ser er metabolsk syndrom. Man tenker seg at tarmfloraen kan påvirke flere av prosessene som fører til fedme og også de metabolske endringene som er assosiert med fedme (Figur 1). Vi omtaler her to sentrale teorier. Den første er hvordan tarmfloraen påvirker appetitt, matinntak og energibalanse. Den andre handler om hvordan dysbiose kan føre til lavgradig inflammasjon, som er en av drivkreftene bak de metabolske forstyrrelsene vi ofte ser sammen med fedme.

Figur 1. Tarmbakteriene ser ut til å kunne påvirke en rekke av prosessene som fører til fedme og metabolsk syndrom

Påvirkning av appetitt, matinntak og energibalanse

Energibalansen reguleres gjennom et komplekst nettverk av nevroendokrine faktorer, og hypothalamus er sentral i denne reguleringen.(8) Nucleus arcuatus i hypotalamus fungerer som integreringssenter for energibalansen og mottar signaler fra blant annet fettvev, bukspyttkjertel og tarm. Hvis vi reduserer matinntaket eller øker aktivitetsnivået og dermed får en negativ energibalanse, settes en kaskade av adaptive mekanismer igang for å gjenopprette likevekten, og det gir seg utslag blant annet i at energiforbruket reduseres og at vi opplever mer sult. Kommunikasjonen mellom tarmen og hjernen omtales som tarm-hjerneaksen. Denne kommunikasjonen foregår direkte via blodbanen, via vagusnerven og via reseptorer i hjernestammen. Hormoner fra enteroendokrine celler i tarmslimhinnen og andre signalstoffer produsert i tarmen gir opphav til signaler som via tarm-hjerneaksen fører til sult eller metthet. Tarmbakterier kan påvirke disse signalveiene ved at de bryter ned næringsstoffer i maten til blant annet kortkjedede fettsyrer (SCFA) og nevrotransmittorer som for eksempel gamma-amino-smørsyre (GABA) og serotonin. Både SCFA og nevrotransmittorer kan stimulere reseptorer på de enteroendokrine cellene i tarmen og føre til produksjon av appetittregulerende hormoner som for eksempel GLP-1 og PYY, som altså gir signaler via tarm-hjerneaksen blant annet til nucleus arcuatus i hypotalamus, hvor appetitten og energibalansen reguleres. Tarmfloraen kan også påvirke sammensetningen og mengden av gallesyrer i tarmen, som igjen fører til aktivering av reseptorer i perifert vev som er viktige i reguleringen av glukose, lipid og energimetabolismen, og også signaler i tarm-hjerneaksen.(9) Det ser også ut til at tarmbakteriene kan påvirke andre deler av hjernen, blant annet områder som regulerer belønning og adferd, som sannsynligvis også er viktige for utvikling av fedme.(10)

Inflammasjon, økt tarmpermeabilitet og endotoksemi

Tarmbakteriene kan ha en sentral rolle i utviklingen av den lavgradige inflammasjonen man ofte observerer ved fedme. En av funksjonene til bakteriene i tarmen er å beskytte tarmslimhinnen mot uønskede patogener. En «sunn» tarmflora sørger for at tarmbarrieren opprettholdes ved at det produseres mucus på overflaten av tarmcellene, ved at enterocyttene får tilstrekkelig med næring og at bindingen mellom tarmcellene opprettholdes.(11,12) Ved dysbiose kan denne beskyttelsesbarrieren brytes ned. Svekkelse av tarmslimhinnen gir mulighet for at endotoksiner passerer tarmbarrieren. Lipopolysakkarider (LPS) på overflaten av gram-negative bakterier kan passere tarmepitelet og bidra til aktivering av en kraftig immunrespons gjennom aktivering av Toll-like reseptor 4 (TLR4), som finnes på immunceller, enterocytter, enteroendokrine celler og nevroner. LPS er funnet i lave konsentrasjoner i blodet hos individer med fedme og omtales som «metabolsk endotoksemi».(13) Det er teorier om at endotoksemi bidrar til utvikling av insulinresistens, dyslipidemi og inflammasjon i lever, økt insulinresistens og oksidativt stress i fettvev og at det fremmer aterosklerotiske prosesser. I eksperimentelle modeller av fedme er det vist at å spise fettrik kost fører til endotoksemi. Det er også teorier om at endotoksemi kan påvirke signaler om sult og metthet i tarm-hjerneaksen gjennom påvirkning av vagusnerven.(12)

Tarminnholdet – et uoppdaget apotek?

Kunnskap om tarmbakterienes viktige rolle i reguleringen av metabolismen, energibalansen og appetittregulering gir naturlig nok tanker om manipulasjon av tarmfloraen som en mulig strategi for å forebygge og behandle fedme og andre metabolske sykdommer, som type 2 diabetes. Slik modifisering av tarmbakteriene kan være mulig gjennom blant annet kosthold, prebiotika, probiotika og fecestransplantasjon. Det er nylig gjort en randomisert klinisk studie av menn med metabolsk syndrom som er verdt å nevne.(14) Deltagerne fikk enten autolog fecestransplantasjon eller fecestransplantasjon fra slank donor. Man observerte en bedring i insulinsensitivitet i gruppen som fikk transplantasjon fra slanke donorer etter 6 uker. Denne bedringen var assosiert med endringer i plasma metabolitter som GABA, mens man ikke fant endringer i tarmhormoner eller gallesyrer. Man fant også at responsen på fecestransplantasjon var assosiert med sammensetningen av tarmfloraen ved baseline: de som hadde lavt genetisk mangfold hadde bedre respons på glukoseparametre. Bedringen i insulinsensitivitet var imidlertid forbigående, og etter 18 uker var det ikke lenger en forskjell. Og når det gjaldt vekt var det ingen forskjell mellom gruppene på noe tidspunkt. Vi kjenner ikke til at det er gjort andre kontrollerte intervensjonsstudier med fecestransplantasjon ved fedme, men en norsk studie er nylig godkjent av regional etisk komité (REK nord) og vil forhåpentligvis etter hvert gi oss noen flere svar.

v

«Mennesket som mikrobiell marionett?». Tarmfloraen kan ha en finger med i spillet
i reguleringen av appetitt og energilagring og derved i utviklingen av fedme og
metabolsk syndrom. (Tegning ved Jørgen Valeur)

Nye metoder gir nye muligheter

Mye gjenstår for å forstå det komplekse samspillet mellom vert og tarmflora, og ikke minst hva som er årsak og virkning. Mange av de studiene som så langt er gjort har beskrevet forekomsten av bakterie-typer i feces. Nye analysemetoder gjør det mulig å studere tilstede-værelsen av bakterier på et mer detaljert nivå, og også hvilken funksjon bakteriene har.(15) Med bedre analysemetoder har man etter hvert fokusert mer på at tilstedeværelsen av enkelte bakteriestammer, og ikke minst mangel på enkelte stammer, kan være vel så viktig for utvikling av sykdom som sammensetningen av tarmfloraen. Det virker rimelig å tenke seg at ikke bare en beskrivelse av innholdet i tarmen, men en forståelse av hva bakteriene faktisk gjør der, er viktig for å forstå dette komplekse samspillet. Studier så langt har også fokusert på innholdet av mikrober

i feces. Mengden og sammensetningen av bakterier er imidlertid svært ulik i de ulike tarmsegmentene, og man kan tenke seg at bakteriene har ulike funksjoner i ulike deler av tarmen. De aller fleste studiene som er gjort så langt er også svært små og med kort varighet. Basert på det som finnes av studier så langt kan det virke som at å manipulere dette veletablerte økosystemet kan være utfordrende. Ingen har så lagt vist at manipulering av tarmfloraen fører til at tilførte bakteriearter etablerer seg i tarmen over tid, snarere ser det ut som man kun får en forbigående endring.

Det er nå etablert flere forskningsbiobanker med store longitudinelle kohorter. Det vil gjøre det mulig å bedre definere hva som er «normal» tarmflora, og å studere hvordan tarmfloraen endres før og etter utvikling av spesifikke sykdommer. Assosiasjoner observert i disse studiene kan brukes til å teste om det finnes direkte årsakssammenhenger mellom tarmfloraen og fedme. Slik sett ligger svaret kanskje i tarmen – det er opp til oss å stille spørsmålene.

Innlegget er basert på oppgitt emne til prøveforelesningen for førsteforfatterens ph.d.-disputas.

Mikrobiota eller mikrobiomet er betegnelsen på mikroorganismer som lever i kroppen. De aller fleste befinner seg i tarmen og omtales på norsk gjerne som tarmfloraen. Mengden bakterier i tarmen er enorm; samlet sett har de over 100 ganger flere gener enn det menneskelige genom. Kroppen og tarmfloraen lever i et gjensidig avhengighetsforhold. Tarmbakteriene har en rekke viktige funksjoner som å bryte ned næringsstoffer, produsere vitaminer, stimulere til vekst og vedlikehold av tarmepitelet, stimulere immunforsvaret og beskytte oss mot patogene mikroorganismer. En forstyrrelse av den normale tarmfloraen kalles dysbiose.

Tarmbarrieren har tilsynelatende to motstridende funksjoner. På den ene siden skal den sørge for at næringsstoffer absorberes, og på den andre siden skal den opprettholde barrieren mellom det indre og ytre miljøet i tarmen. Denne funksjonen av absorpsjon og beskyttelse krever en rekke kontrollmekanismer som endokrine, parakrine, nerve- og immunologiske signalveier. For å oppnå disse to rollene har den en rekke sensoriske mekanismer for å detektere tarminnhold og initiere endringer i fysiologi og adferd.

Referanser

1. Folkehelseinstituttet. https://www.fhi.no/nettpub/hin/risiko-og-beskyttelsesfaktorer/overvekt-og-fedme/. 2017.
2. Ridaura VK, Faith JJ, Rey FE, et al. Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science. 2013;341(6150):1241214.
3. Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013;500(7464):541-546.
4. Liu R, Hong J, Xu X, et al. Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention. Nat Med. 2017;23(7):859-868.
5. Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature. 2009;457(7228):480-484.
6. Cotillard A, Kennedy SP, Kong LC, et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature. 2013;500(7464):585-588.
7. Heymsfield SB, Wadden TA. Mechanisms, Pathophysiology, and Management of Obesity. N Engl J Med. 2017;376(15):1492.
8. van der Klaauw AA, Farooqi IS. The hunger genes: pathways to obesity. Cell. 2015;161(1):119-132.
9. Ridlon JM, Kang DJ, Hylemon PB, Bajaj JS. Bile acids and the gut microbiome. Curr Opin Gastroenterol. 2014;30(3):332-338.
10. Torres-Fuentes C, Schellekens H, Dinan TG, Cryan JF. The microbiota-gut-brain axis in obesity. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(10):747-756.
11. Hall AB, Tolonen AC, Xavier RJ. Human genetic variation and the gut microbiome in disease. Nat Rev Genet. 2017;18(11):690-699.
12. Hamilton MK, Raybould HE. Bugs, guts and brains, and the regulation of food intake and body weight. Int J Obes Suppl. 2016;6(Suppl 1):S8-s14.
13. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007;56(7):1761-1772.
14. Kootte RS, Levin E, Salojarvi J, et al. Improvement of Insulin Sensitivity after Lean Donor Feces in Metabolic Syndrome Is Driven by Baseline Intestinal Microbiota Composition. Cell Metab. 2017;26(4):611-619.e616.
15. Wang J, Jia H. Metagenome-wide association studies: fine-mining the microbiome. Nat Rev Microbiol. 2016;14(8):508-522.

Aksel Sogstad, sertifisert hypnoterapeut (A.C.H.E.), Reg MNLH, BSc (Hons), M.Sc. terapeut, Unity Senter, Oslo. Knut E. A. Lundin, overlege professor, dr. med, Seksjon for gastromedisin, Avdeling for transplantasjonsmedisin, Oslo Universitetssykehus,
Stiftelsen KG Jebsen senter for cøliakiforsking og Institutt for klinisk medisin, Medisinsk fakultet, Universitetet i Oslo

Flere etablerte miljøer i utlandet har brukt hypnoterapi for behandling av irritabel tarmsyndrom i mange år. Det er en begynnende aktivitet på å anvende hypnoterapi ved irritabel tarm ved Oslo universitetssykehus og Lovisenberg sykehus. Økende erfaring kan tilsi at flere behandlingsinstitusjoner i Norge bør vurdere hypnoterapi for behandling av pasienter med irritabel tarmsyndrom.

Introduksjon om IBS og relevans for hypnoterapi

Irritabel tarmsyndrom (irritable bowel syndrome, IBS) er en felles-betegnelse for flere plager som har med tarm og fordøyelse å gjøre. Det kan være magesmerter, oppblåsthet, forstoppelse eller diaré. IBS forbindes ofte med stress og endringer i nervesignalene hjernen sender til tarmen. Hypnoterapi er en terapiform som fokuserer på å redusere stress og skape motivasjon for livsstilsendring gjennom sinnets evne til å påvirke kroppen.

Vi har inntrykk av at hypnoterapi anvendes i meget liten grad i behandling av IBS i Norge siden det ikke har vært tradisjon for dette. Forskningsstudier referert til i denne artikkelen og mange andre kan tyde på at hypnoterapi brukes mer i USA, Australia og UK, for å nevne noen steder. Hypnoterapi benyttes også i Sverige, ikke minst av gruppen på Sahlgrenska Sjukehuset i Gøteborg, der man anvender sykepleierutført hypnoterapi.

Definisjon av hypnoterapi og hypnose

Hypnoterapi er å gjøre terapi ved å bruke hypnose. Formålet med hypnoterapi er å hjelpe pasienten til å utnytte sin egen evne til å la sinnet påvirke kroppen på en positiv måte. Vi kan gjenkjenne denne evnen når vi observerer placeboeffekten. For å prøve ut legemidler gjør vi dobbelt-blindede studier for å kunne måle resultatene opp mot placeboeffekten. Placeboeffekten bestemmes i større grad av faktorer knyttet til pasienten, som forventninger og ønske om at behandlingen skal virke (1). I den senere tid har man vist at placebo også fungerer når man vet at det er placebo (2). Det kan være verdt å merke seg at selve ordet «hypnose» også har en markert placeboeffekt (3) ved at de samme forslagene om å slappe av kan gi en bedre virkning når man kaller det «hypnose» heller enn «avslapning».

Ofte er det nødvendig å klargjøre for pasienter hva hypnose er, og hva det ikke er, før pasienten kan la seg motivere til behandling med hypnoterapi. Hypnose er ikke kontroll, det er heller en veiledning for å skape en fokusert sinnstilstand for å oppleve en klarhet i tanker og følelser, som igjen kan danne grunnlag for nye ideer og motivasjon til å sette dem ut i livet. Hypnose er ikke et nytt fenomen, det var kjent allerede i oldtiden. Hypnose kan også sammenlignes med meditasjon (4).

Det er i hovedsak to forskjellige måter å definere hypnose på, enten som en metode man anvender eller som en virkning man opplever (5). Som metode kan hypnose forstås som en behandlingsform hvor man søker å skape en tillit mellom behandler og pasient, slik at pasienten i større grad ønsker å følge behandlerens forslag. Som virkning kan hypnose for eksempel forstås som en avgrenset og fokusert oppmerksomhet sammen med en dyp fysisk avslapning. Aksel Sogstad (6) gir i sin bok en oversikt over hypnosens utvikling i moderne tid og forklarer hypnosetilstanden nærmere.

Som en oppsummering kan det sies at moderne hypnoterapi utføres i dialog med pasienten, hvor hypnoterapeutens oppgave er å veilede pasienten til å finne og utnytte egne ressurser for å oppnå det han eller hun ønsker. Se figur 1.

Figur 1. Moderne hypnoterapi utføres som en dialog med pasienten, som en veiledning til å hjelpe pasienten til å finne egne ressurser og motivasjon.

Hypnoterapi for behandling av IBS

I de senere årene har det blitt gjort mye forskning på hypnoterapi for behandling av IBS. Peters et. al. (7) konkluderer i sin gjennomgang at hypnoterapi rettet mot tarmsystemet har en varig virkning for pasienter med IBS og sannsynligvis også ved ulcerøs kolitt. Peters et. al. (8) konkluderer også i sin studie, som sammenligner behandling med hypnoterapi og diett med lav FODMAP (FODMAP er et akronym for forskjellige typer av enkle karbohydrater som fruktsukker), at behandling med hypnoterapi gir varig virkning sammenlignbart med lav FODMAP-diett for tarmsymptomer, men at behandling med hypnoterapi gir større langtidsvirkende reduksjon av psykologisk ubehag som depresjon og angst. Se figur 2.

Figur 2. Det kan sees at de blå prikkene i grafene til høyre, som måler angst og depresjon 6 måneder etter behandling med hypnoterapi, ligger lavere enn de andre. Del av figur hentet fra Peters et. al. (8). Figuren viser at behandling med hypnoterapi gir bedre langtidsvirkning enn behandling med FOODMAP-diett for psykologiske forhold.

Miller et. al. (9) konkluderer fra en studie med 1000 IBS-pasienter som ble behandlet med Manchester-protokollen at deres resultater gir ytterligere bevis for at hypnoterapi er en effektiv behandlingsform for IBS-pasienter som ikke responderer på annen behandling. Se figur 3.

Figur 3. Maksimumscore er 500, med et fall på 50 poeng som klinisk signifikant. Pre-HT = score før behandling med hypnoterapi, Post-HT = score etter behandling med hypnoterapi. Det kan sees at behandlingen er klinisk signifikant med en reduksjon på mer enn 100. Hentet fra Miller et. al. (9). Figuren viser IBS symptomscore før og etter behandling med hypnoterapi for 1000 pasienter.

Gonsalkorale (10) gir detaljert informasjon om Manchester-protokollen. Denne protokollen har blitt utviklet spesielt for behandling av IBS av Whorwell et. al. (11), publisert i 1984. Palsson (12) gjengir detaljer av The North Carolina Protocol, som brukt
i en studie gav positivt resultat for mer enn 80 % av pasientene.

Disse protokollene er det som faktisk utgjør behandling av IBS med hypnoterapi. De er på mange måter enkle fortellinger som gjennom flere faser aktiverer pasientens forestillingsevne. Formålet er å skape en mottakelighet for forslag for å bedre pasientens tilstand. Først veiledes pasienten til å oppnå dyp kroppslig avslapning. Deretter aktiveres pasientens kreative evner ved å foreslå bilder, lyder og følelser man kan oppleve i en forestilt beroligende omgivelse. Pasienten er nå mottakelig for forslag for å bedre tarmfunksjonen. Tabell 1, oversatt fra Peters et. al. (7), viser typiske forslag og metaforer som brukes. Det skal sies at det også kan være hensiktsmessig å la pasienten skape sine egne metaforer.

Smertebehandling med hypnoterapi

Mange som lider av IBS opplever smerter. Hypnose har vært anvendt for smertereduksjon i lengre tid. James Esdaile utførte rundt 1850 et stort antall kirurgiske inngrep i India uten annen bedøvelse enn hypnose. John Butler (13) viser et videoopptak hvor han gjennomgår en brokkoperasjon under selvhypnose, helt uten annen anestesi. Gjennom hele operasjonen er blodtrykk og puls normale. The U.S. Department of Health and Human Services (14) sier i sin rapport at innsamlede data antyder effekt av hypnose for kroniske smertetilstander ved IBS.

Smerteopplevelse oppstår i forskjellige deler av hjernen. Ved å bruke funksjonell magnetresonanstomografi har man kunnet måle at hypnose kan endre reaksjonene i disse forskjellige delene. Det er derfor mulig å bruke hypnose for å endre flere forskjellige smertefaktorer, som for eksempel lokasjon, grad av smerte, grad av lidelse og kognitiv oppfattelse. I tillegg bestemmes smerteopplevelsen av en kontrollmekanisme i ryggraden som slipper smertesignaler fram til hjernen. Vi kan også påvirke dette gjennom hypnose (5).

Erfaringer og forslag

Det kan være et spørsmål om når man skal bruke hypnoterapi for å behandle IBS. Det kan være hensiktsmessig å 1) først forsøke diett (spesielt FODMAP-reduksjon) og endre vaner, deretter 2) samtaleterapi, eventuelt antidepressiva, for så å 3) anvende hypnoterapi (15).

Våren 2017 begynte helsepersonell ved Seksjon for klinisk ernæring på Oslo universitetssykehus og Enhet for klinisk ernæring på Lovisenberg sykehus å opplyse pasienter som ikke responderte på annen behandling om at hypnoterapi kan hjelpe. Pasientene kontaktet selv hypnoterapeut for behandling dersom de ønsket. Protokollene, dvs. den hypnoterapeutiske behandlingen, som ble brukt var tilpasninger av The North Carolina Protocol (12) og The Manchester Protocol (10). Fram til januar 2018 har 11 pasienter blitt gitt hypnoterapeutisk behandling. Det har ikke blitt gjort noen scoring av pasientenes symptomer før og etter behandling, og pasientgrunnlaget er for lite til å vise til resultater. Det kan imidlertid nevnes at noen pasienter har rapportert mindre uro, bedre søvn og mindre smerter.

Pasienter med IBS har et markant høyere stressnivå (16). Selv om ikke IBS-lidelsen nødvendigvis er forårsaket av stress, så medfører ofte IBS stress når man først har fått det. Det er derfor hensiktsmessig å introdusere pasienten for teknikker som reduserer stress. Dette kan være så enkelt som kroppslig avslapning. I en litt mer avansert form, hvor man også roer sinnet, kan man kalle det hypnose eller meditasjon.

En ulempe med hypnoterapi er at det tar tid og har en ikke ubetydelig kostnad for pasienten når det gjøres med behandling uten refusjonsordning. For å redusere kostnadene kan man vurdere hjemmebehandling (17, 18), gruppebehandling (19) eller utføre hypnoterapi på den avdeling som behandler pasienten for IBS. Hjemmebehandling kan ta form av selvhypnose som gjøres på regelmessig basis.

Konklusjon

En rekke studier viser at hypnoterapi fungerer som behandling for IBS. Enkelte av studiene er så store at man egentlig snakker om en rapportering fra et etablert behandlingsforløp. I Norge er det fremdeles bare en beskjeden bruk av hypnoterapi for IBS. Vi håper at flere behandlingssteder vil gjøre dette. For å innlemme hypnoterapi i behandlingsforløpet på en effektiv måte kan man forsøke å redusere kostnadene, for eksempel ved å legge til rette for gruppeterapi, anbefale hjemmebehandling eller la helsepersonell gjøre deler av den hypnoterapeutiske protokollen.

Interessekonflikter

Aksel Sogstad arbeider som hypno-terapeut og er eier av Hele Sinnet hypnoterapi (www.helesinnet.no).

Referanser

1. Flik CE et al. Placebo effect of psychological interventions for IBS. World J Gastroenterol 2017 March 28; 23(12): 2223-2233
2. Kaptchuk TJ, Friedlander E, Kelley JM, Sanchez MN, Kokkotou E, et al. Placebos without Deception: A Randomized Controlled Trial in Irritable Bowel Syndrome. PLoS ONE. 2010; 5(12): e15591. doi:10.1371/journal.pone.0015591.
3. Gandhi, B. & Oakley, D. A. Does ‘hypnosis’ by any other name smell as sweet? The efficacy of ‘hypnotic’ inductions depends on the label ‘hypnosis’. Consciousness and Cognition. 2005; 14(2), 304–315.
4. De Benedittis G. Neural mechanisms of hypnosis and meditation. Journal of Physiology-Paris. 2015; Volume 109, Issues 4–6, December 2015, Pages 152–164.
5. Jensen MP. Hypnosis for Chronic Pain Management. A therapist guide. Oxford University Press. 2011.
6. Sogstad A. Hypnoterapi – Endring med hypnose. www.ebok.no. 2016.
7. Peters SL, Muir JG & Gibson PR. Review article: gut-directed hypnotherapy in the management of irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2015; 41: 1104–1115.
8. Peters SL, Yao CK, Philpott H, Yelland GW, Muir JG & Gibson PR. Randomised clinical trial: the efficacy of gut-directed hypnotherapy is similar to that of the low FODMAP diet for the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44: 447–459
9. Miller V, Carruthers HR, Morris J, Hasan SS, Archbold S & Whorwell PJ. Hypnotherapy for irritable bowel syndrome: an audit of one thousand adult patients. Aliment Pharmacol Ther. 2015; 41: 844ñ855.
10. Gonsalkorale M.Gut-Directed Hypnotherapy: The Manchester Approach for Treatment of Irritable Bowel Syndrome. International Journal of Clinical and Experimental Hypnosis. 2006; 54:1, 27-50, DOI: 10.1080/00207140500323030.
11. Whorwell PJ, Prior A, Faragher EB. Controlled trial of hypnotherapy in the treatment of severe refractory irritable bowel syndrome. Lancet. 1984; ii, 123, 2–1234.
12. Palsson, OS. Standardised Hypnosis Treatment for Irritable Bowel Syndrome: The North Carolina Protocol. International Journal of Clinical and Experimental Hypnosis. 2006; 54:1, 51-64. See also: http://ibshypnosis.com.
13. Butler J. Self hypnosis for surgery in UK 2004. YouTube.
14. U.S. Department of Health and Human Services. Integration of Behavioral and Relaxation Approaches into the Treatment of Chronic Pain and Insomnia. NIH Technol Assess Statement. 1995; Oct 16-18:1-34.
15. Fukudo S, Kaneko H, Akiho H, Inamori M, Endo Y, Okumura T, Kanazawa M, Kamiya T, Sato K, Chiba T, Furata K, Yamato S, Arakawa T, Fujiyama Y, Azuma T, Fujimoto K, Mine T, Miura S, Kinoshita Y, Sugano K, Shimosegawa T. Evidence-based clinical practice guidelines for irritable bowel syndrome. J Gastroenterol. 2015; 50:11-30.
16. Whitehead WE, Crowell MD, Robinson JC, Heller BR, Schuster MM. Effects ofstressful life events on bowel symptoms: subjects with irritable bowel syndromecompared with subjects without bowel dysfunction. Gut. 1992; 33, 825-830.
17. Palsson OS, Turner MJ, Whitehead WE. Hypnosis home treatment for irritable bowel syndrome: a pilot study. Int J Clin Exp Hypn. 2006; Jan;54(1):85-99.
18. Rutten JMTM, Vlieger AM, Frankenhuis C; George EK, Groeneweg M, Norbruis OF, Tjon a Ten W, PhD; van Wering HM, Dijkgraaf MGW, Merkus MP, Benninga MA. Home-Based Hypnotherapy Self-exercises vs Individual Hypnotherapy With a Therapist for Treatment of Pediatric Irritable Bowel Syndrome, Functional Abdominal Pain, or Functional Abdominal Pain Syndrome – A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 2017;171(5):470-477. doi:10.1001/jamapediatrics.2017.0091.
19. Moser G, Trägner S, Gajowniczek EE, Mikulits A, Michalski M, Kazemi-Shirazi L, Kulnigg-Dabsch S, Führer M, Ponocny-Seliger E, Dejaco C og Miehsler W. Long-Term Success of GUT-Directed Group Hypnosis for Patients With Refractory Irritable Bowel Syndrome: A Randomized Controlled Trial. Am J Gastroenterol. 2013; 108:602–609; doi:10.1038/ajg.

Peder Langeland Myhre er lege i spesialisering og postdoktor ved Akershus Universitetssykehus og Universitetet i Oslo, og Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA. Magnus Nakrem Lyngbakken er lege i spesialisering og postdoktor ved Akershus Universitetssykehus og Universitetet i Oslo.

Forskning og klinisk bruk av biomarkører som identifiserer hjertesykdom har vært i rivende utvikling siden den første rapporten om forhøyede verdier av aspartataminotransferase (ASAT) ved akutt hjerteinfarkt i 1954 (1). I dag måles hjertespesifikke biomarkører verden over i millioner av pasienter daglig og den kliniske nytten ved visse tilstander er udiskutabel. Det er imidlertid mangelfull kunnskap om klinisk tolkning av hjertespesifikke biomarkører tross betydelig økt kunnskap om mekanismer som leder til forhøyede konsentrasjoner i sirkulasjonen.

Det er primært to grupper hjertespesifikke biomarkører som dominerer i klinisk bruk; natriuretiske peptider (B-type natriuretiske peptider [BNP] og N-terminal pro-BNP) og hjertespesifikke troponiner (kardialt troponin T og troponin I). I tillegg er det et titalls nye biomarkører som inngår i ulike deler av patofysiologien ved hjertesykdom inkludert inflammasjon, trombose, endotelfunksjon, remodelering/fibrose og nevrohormonell aktivering (Figur 1). Kun et fåtall av disse er i klinisk bruk i dag, og vil ikke omtales i denne artikkelen.

Figur 1. Kardiovaskulære biomarkører gruppert i henhold til patofysiologiske prosesser. Oversatt og omarbeidet med tillatelse fra Ahmad et al. Novel biomarkers in chronic heart failure. Nat Rev Cardiol. 2012 Mar 27;9(6):347-59.
Trykkes med tillatelse.

Hjertespesifikke troponiner

Diagnostikk ved akutt koronarsyndrom

Kardialt troponin T og troponin I er del av det kontraktile apparat i hjertecellen og frigjøres til sirkulasjonen ved skade på hjertecellene. Hjertespesifikk troponin er den mest brukte biomarkøren, og påvisning av fritt sirkulerende troponin ved myokardnekrose hos pasienter med akutt koronarsyndrom er solid dokumentert. Målinger av kardialt troponin er helt sentral i diagnostisk utredning av pasienter med brystsmerter og mistenkt akutt hjerteinfarkt. Dette gjenspeiles også i gjeldende retningslinjer, hvor man ved konsensus har bestemt at øvre referansegrense for kardialt troponin skal være på 99-persentilen til en frisk normalpopulasjon (2). Siden de første kliniske analysemetodene for kardialt troponin kom på slutten av 80-tallet, har gradvis økende sensitivitet gjort at man kan måle stadig lavere konsentrasjoner av kardialt troponin i blodet (3). Hos pasienter med akutt hjerteinfarkt har innføring av høysensitive analyser gjort at man med høyere presisjon kan detektere konsentrasjoner av kardialt troponin under 99-persentilen og også utelukke patologisk forhøyede verdier tidligere etter symptomdebut (4-6).  I en stor valideringsstudie som nylig ble presentert som abstract på European Society of Cardiology (ESC) viste man at med nyeste analysemetode med stor sikkerhet (negativ prediktiv verdi 99.8 %) kan utelukke non-ST-elevasjonsinfarkt hos pasienter med akutte brystsmerter ved å måle endring i konsentrasjon fra 0 til 1 time etter ankomst i sykehus (kardialt troponin T <12 ng/L ved innkomst samt endring <3ng/L etter 1 time) (7). De siste retningslinjene fra ESC anbefaler imidlertid å bruke 0 til 3-timersalgoritme, men åpner også for bruk av 0 til 1-timersalgoritme på sykehus som har høysensitive analysemetoder av kardialt troponin (8). I klinisk medisin er imidlertid redusert diagnostisk spesifisitet en uunngåelig konsekvens av økt sensitivitet til en analysemetode. Dette skaper betydelige utfordringer for klinik-ere som må ta stilling til om den forhøyede troponinkonsentrasjonen skyldes akutt hjerteinfarkt eller en annen akutt eller kronisk tilstand (Tabell). Ettersom en rekke andre tilstander også kan føre til forhøyede troponinverdier, kreves det kunnskap om ulike mekanismer som kan føre til forhøyede konsentrasjoner, samt veloverveid indikasjon for å utføre analysen. For å unngå falskt positive prøvesvar er det derfor viktig kun å måle kardialt troponin ved klinisk mistanke om akutt hjerteinfarkt, samt benytte repeterte målinger for å identifisere «rise-and-fall»-mønster som er karakteristisk for akutt myokardskade. Dette i motsetning til de fleste andre tilstander som kan medføre forhøyede troponinkonsentrasjoner.

Troponin i normalområdet som risikomarkør

Innføringen av høysensitive troponinmålinger har i tillegg åpnet et nytt felt innenfor klinisk bruk. Med de nyeste analysemetodene kan man påvise kardialt troponin i blodet hos flesteparten i en frisk befolkning, og også kvantifisere konsentrasjonene innenfor normalområdet. Kardialt troponin målt med høysensitive metoder har vist seg å kunne gi prognostisk informasjon om risiko for utvikling av hjertesvikt og hjerterelatert død hos den generelle befolkningen (9-12), samt hos pasienter med stabil koronarsykdom (13,14) og hjertesvikt (15). Konsentrasjoner av kardialt troponin predikerer i mindre grad risiko for akutt hjerteinfarkt (13). På bakgrunn av assosiasjon med venstre ventrikkelmasse (9) og bindevevsdannelse (16) er gjeldende hypotese at kronisk forhøyede konsentrasjoner av kardialt troponin i hovedsak skyldes remodelering av myokard. Videre er det fremsatt en rekke hypoteser for årsaker til frigjøring av kardialt troponin, bl.a. nekrose og apoptose av kardiomyocytter og økt membranpermeabilitet som følge av strekk eller iskemi (17). Det er likevel liten tvil om at kronisk forhøyet konsentrasjoner av kardialt troponin er uttrykk for skade av myokard, uavhengig av bakenforliggende årsak.

Andre faktorer som påvirker konsentrasjonen av troponin

For klinikeren som skal vurdere forskjellige verdier av kardialt troponin hos pasienter, er det viktig å ha kjennskap til hva som påvirker disse utover den sykdommen vi ønsker å identifisere, d.v.s. potensielle konfunderende faktorer. De viktigste faktorene i denne sammenheng er alder og kjønn (10,18,19). Konsentrasjoner av kardialt troponin stiger med økende alder og er høyere hos menn enn kvinner. I de nyeste amerikanske retningslinjene for kardialt troponin T er det således laget forskjellig beslutningsgrenser (99-persentil) for kvinner (14 ng/L) og menn (22 ng/L), mens de europeiske retningslinjene fremdeles bruker 14 ng/L for begge kjønn (8,20). Redusert nyrefunksjon er også sterkt assosiert med forhøyede konsentrasjoner av kardialt troponin, men årsakene til dette er ennå ikke helt forstått (21). Det antas at felles risikofaktorer med kardiovaskulær sykdom kan være viktige årsaker til forhøyede troponinkonsentrasjoner hos pasienter med nyresvikt (22). Redusert glomerulær filtrasjonsrate påvirker sannsynligvis utskillelse av kardialt troponin i mindre grad, da det er lite samsvar mellom konsentrasjoner av kreatinin og kardialt troponin (21). Hos pasienter med endestadium nyresvikt er det derimot vist at utskillelsen av troponinfragmenter er redusert (23) I vurderingen av akutt koronarsyndrom hos pasienter med nyresvikt anbefales det likevel å bruke standard referansegrenser i vurdering av kardialt troponin (24,25). Selv om spesifisiteten til kardialt troponin vil være lavere hos pasienter med nyresvikt, vil muligheten til å utelukke akutt hjerteinfarkt fremdeles være høy. Det er derfor svært viktig å gjenta målingene hos denne pasientgruppen.

Av andre potensielle konfunderende faktorer kan det nevnes at konsentrasjoner av kardialt troponin paradoksalt nok er lavere hos røykere (26).

Natriuretiske peptider

Hjertet som et endokrint organ ble først lansert av Braunwald i 1964 (27) og var i begynnelsen basert på observasjoner av lokal katekolaminfrigjøring fra hjertet. Den endokrine funksjonen til hjertet ble likevel først etablert i 1981, av de Bold og kollegaer som demonstrerte at injeksjon av ekstrakt fra atriet førte til økt diurese, natriurese og hypotensjon hos rotter (28). Siden har det vært omfattende forskning på natriuretiske peptider; først atrialt natriuretisk peptid (ANP) /-faktor (ANF) og siden brain natriuretisk peptid (BNP). BNP ble først oppdaget i grisehjerner i 1988, men ble tidlig kalt B-type natriuretisk peptid da supplerende eksperimentelle forsøk viste at hjertets venstre ventrikkel var hovedkilden til sirkulerende BNP (29). BNP syntetiseres og frigjøres som et prohormon (proBNP) fra myokard og blir deretter spaltet av sirkulerende endoproteaser til biologisk aktivt peptid (BNP) og et inaktivt peptid N-terminal proBNP (NT-proBNP). I dag er målinger av både BNP og NT-proBNP i utbredt klinisk bruk.
I Norge er måling av NT-proBNP mest utbredt, og fordelene sammenliknet med BNP er at NT-proBNP har lengre halveringstid og er mer stabilt ved romtemperatur (30). Bestemmelse av NT-proBNP er også svært nyttig ved oppfølging av pasienter som behandles med de nyeste medikamentene innen hjertesviktbehandling, nemlig neprilysin-hemmere, ettersom BNP brytes ned av neprilysin og vil kunne medføre falskt forhøyet verdier hos denne pasientgruppen (31).
Norske forskere har gjort pionerarbeid i utviklingen av natriuretiske peptider som markør for hjertesykdom og Rikshospitalet var først i verden til å tilby NT-proANP som rutineanalyse allerede i 1993 (32,33).

Årsaker til forhøyede konsentrasjoner

De natriuretiske peptidene syntetiseres og frigjøres hovedsakelig fra celler i atriene hos friske (34). Derimot ved sykdom i ventriklene (dilatasjon, hypertrofi eller økt veggtensjon) og økt hemodynamisk stress økes produksjonen også i ventriklene, som i økende grad blir den dominerende bidragsyter til sirkulerende konsentrasjoner (35). Den biologiske effekten av de natriuretiske peptid-ene er kompleks og medfører økt diurese, natriurese, vasodilatasjon og hemming av renin-angiotensin-
aldosteronsystemet samt påvirkning av det sympatiske nervesystemet. Hos pasienter med hjertesvikt dannes det økte mengder av natriuretiske peptider, som har en positiv kompensatorisk virkning. Dette understøttes også av robuste resultater fra kliniske studier på neprilysin-hemmeren LCZ696 (Entresto). Neprilysin bryter ned sirkulerende BNP og hemming av neprilysin forlenger derfor de gunstige effektene av BNP. Dette
har vist å bedre overlevelse hos pasienter med hjertesvikt og redusert ejeksjonsfraksjon (36).

Klinisk bruk

En rekke studier har vist at forhøyede konsentrasjoner av natriuretiske peptider presist kan predikere mortalitet hos pasienter med både kronisk- og akutt hjertesvikt, uavhengig av venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (37-41). Videre er det vist at natriuretiske peptider gir prognostisk informasjon utover konvensjonelle risikofaktorer som akutt koronarsyndrom (42), klaffesykdom (43), hypertensjon (44) og etter hjertestans (45). Natriuretiske peptider brukes likevel mest i klinikken som et diagnostisk hjelpemiddel. I Breathing Not Properly-studien fra 2002 (hvor Norge var representert med 2 av 7 studiesentre) ble det vist at BNP kan brukes til å diagnostisere eller ekskludere hjertesvikt som årsak til dyspné hos pasienter (46). Bestemmelse av BNP verdier er særlig nyttig hos pasienter med atypisk klinikk og hvor supplerende undersøkelser (røntgen toraks og ekkokardiografi) heller ikke gir en sikker diagnose (Figur 2). Hos pasienter med akutt dyspné og NT-proBNP-konsentrasjoner under 300 ng/L kan man utelukke akutt hjertesvikt med 99 % negativ prediktiv verdi, mens høye konsentrasjoner (>450 ng/L for pasienter <50 år og >900 ng/L for pasienter ≥50 år) er svært spesifikt for hjertesvikt (47). NT-proBNP-målinger kan også benyttes til å utelukke hjertesvikt hos pasienter med ikke-akutte symptomer hvor konsentrasjoner under 125 ng/L anbefales som beslutningsgrense. Retningslinjene fra ESC anbefaler derfor at pasienter med konsentrasjoner under denne grensen ikke bør henvises til ekkokardiografi for videre utredning (48). Det bør presiseres at i Norge har vi frem til for nylig operert med pmol/L som enhet for NT-proBNP og BNP, men Norsk Cardiologisk Selskap har nå anbefalt å endre til ng/L som enhet (49). Dette har blitt gjort for å unngå misforståelser og for å harmonisere med gjeldende retningslinjer fra ESC.

Figur 2. Diagnostisk algoritme for akutt og kronisk hjertesvikt. Utarbeidet fra Ponikowski P et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016 Jul 14;37(27):2129-200.

I likhet med ovenfor beskrevne konfunderende faktorer til hjertespesifikke troponiner er det også en rekke andre kardiovaskulære og ikke-kardiovaskulære årsaker til forhøyede konsentrasjoner av natriuretiske peptider, som dermed kan svekke den diagnostiske nytten av å måle BNP ved hjertesvikt. De viktigste konfunderende faktorene er alder, nyrefunksjon og atrieflimmer som kan gi økte konsentrasjoner av natriuretiske peptider, samt økt kroppsmasseindeks som er assosiert med lavere konsentrasjoner (50).

Sammendrag

Bruk av hjertespesifikke biomarkører har forbedret utredning og oppfølging av pasienter med hjertesykdom. I klinisk sammenheng er de natriuretiske peptidene og kardiale tropo-niner hjørnesteiner i diagnostikk av henholdsvis kronisk og akutt hjertesvikt og akutt hjerteinfarkt.

Klinikere som skal tolke prøvesvar må være oppmerksomme på konfunderende faktorer som påvirker konsentrasjonene av biomarkørene, da dette vil være avgjørende for korrekt bruk i diagnostikken. Måling av kardiovaskulære biomarkører kan også gi oss betydelig informasjon om prognose og risiko for å utvikle kardiovaskulær sykdom, også hos presumptivt hjertefriske pasienter. Bruk av biomarkører i vurdering av risiko har fått ufortjent lite plass i gjeldende retningslinjer for forebygging av kardiovaskulær sykdom. Vår mening er at kardiale troponiner og natriuretiske peptider bør, sammen med andre risikofaktorer integreres i risikostratifisering for både primær- og sekundærprofylakse. Man kan dermed fange opp subklinisk hjertesykdom og iverksette tiltak for å redusere risiko på et tidligstadium.

Referanser

1. Ladue JS, Wroblewski F, Karmen A. Serum glutamic oxaloacetic transaminase activity in human acute transmural myocardial infarction. Science 1954;120:497-9.
2. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Third universal definition of myocardial infarction. Circulation 2012;126:2020-35.
3. Jesse RL. On the relative value of an assay versus that of a test: a history of troponin for the diagnosis of myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology 2010;55:2125-8.
4. Twerenbold R, Boeddinghaus J, Nestelberger T, et al. Clinical Use of High-Sensitivity Cardiac Troponin in Patients With Suspected Myocardial Infarction. Journal of the American College of Cardiology 2017;70:996-1012.
5. Bandstein N, Ljung R, Johansson M, Holzmann MJ. Undetectable high-sensitivity cardiac troponin T level in the emergency department and risk of myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology 2014;63:2569-78.
6. Cullen L, Mueller C, Parsonage WA, et al. Validation of high-sensitivity troponin I in a 2-hour diagnostic strategy to assess 30-day outcomes in emergency department patients with possible acute coronary syndrome. Journal of the American College of Cardiology 2013;62:1242-9.
7. Twerenbold RN, J.T.; Soerensen, N.A. Validation of the European Society of Cardiology 0/1-hour algorithm for rule-out and rule-in of acute myocardial infarction. European Society of Cardiology (ESC) Congress, Abstract: 2271 2017.
8. Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European heart journal 2016;37:267-315.
9. de Lemos JA, Drazner MH, Omland T, et al. Association of troponin T detected with a highly sensitive assay and cardiac structure and mortality risk in the general population. Jama 2010;304:2503-12.
10. Omland T, de Lemos JA, Holmen OL, et al. Impact of sex on the prognostic value of high-sensitivity cardiac troponin I in the general population: the HUNT study. Clinical chemistry 2015;61:646-56.
11. Saunders JT, Nambi V, de Lemos JA, et al. Cardiac troponin T measured by a highly sensitive assay predicts coronary heart disease, heart failure, and mortality in the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Circulation 2011;123:1367-76.
12.  deFilippi CR, de Lemos JA, Christenson RH, et al. Association of serial measures of cardiac troponin T using a sensitive assay with incident heart failure and cardiovascular mortality in older adults. Jama 2010;304:2494-502.
13. Omland T, de Lemos JA, Sabatine MS, et al. A sensitive cardiac troponin T assay in stable coronary artery disease. The New England journal of medicine 2009;361:2538-47.
14. Omland T, Pfeffer MA, Solomon SD, et al. Prognostic value of cardiac troponin I measured with a highly sensitive assay in patients with stable coronary artery disease. Journal of the American College of Cardiology 2013;61:1240-9.
15. Latini R, Masson S, Anand IS, et al. Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronic heart failure. Circulation 2007;116:1242-9.
16. Seliger SL, Hong SN, Christenson RH, et al. High-Sensitive Cardiac Troponin T as an Early Biochemical Signature for Clinical and Subclinical Heart Failure: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). Circulation 2017;135:1494-505.
17. White HD. Pathobiology of troponin elevations: do elevations occur with myocardial ischemia as well as necrosis? Journal of the American College of Cardiology 2011;57:2406-8.
18. Gore MO, Seliger SL, Defilippi CR, et al. Age- and sex-dependent upper reference limits for the high-sensitivity cardiac troponin T assay. Journal of the American College of Cardiology 2014;63:1441-8.
19. Lyngbakken MN, Rosjo H, Holmen OL, et al. Gender, High-Sensitivity Troponin I, and the Risk of Cardiovascular Events (from the Nord-Trondelag Health Study). The American journal of cardiology 2016;118:816-21.
20. 510(k) Premarket Notification: Immunoassay Method, Troponin Subunit. 2017. 2017, at https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMN/pmn.cfm?ID=K162895.)
21. Freda BJ, Tang WHW, Van Lente F, Peacock WF, Francis GS. Cardiac troponins in renal insufficiency. Journal of the American College of Cardiology 2002;40:2065-71.
22. Apple FS, Murakami MM, Pearce LA, Herzog CA. Predictive Value of Cardiac Troponin I and T for Subsequent Death in End-Stage Renal Disease. Circulation 2002;106:2941-5.
23. Diris JH, Hackeng CM, Kooman JP, Pinto YM, Hermens WT, van Dieijen-Visser MP. Impaired renal clearance explains elevated troponin T fragments in hemodialysis patients. Circulation 2004;109:23-5.
24. Miller-Hodges E, Anand A, Shah ASV, et al. High-Sensitivity Cardiac Troponin and the Risk Stratification of Patients With Renal Impairment Presenting With Suspected Acute Coronary Syndrome. Circulation 2018;137:425-35.
25. Twerenbold R, Badertscher P, Boeddinghaus J, et al. 0/1-Hour Triage Algorithm for Myocardial Infarction in Patients With Renal Dysfunction. Circulation 2018;137:436-51.
26. Lyngbakken MN, Skranes JB, de Lemos JA, et al. Impact of Smoking on Circulating Cardiac Troponin I Concentrations and Cardiovascular Events in the General Population: The HUNT Study (Nord-Trondelag Health Study). Circulation 2016;134:1962-72.
27. Braunwald E, Harrison DC, Chidsey CA. The Heart as an Endocrine Organ. The American journal of medicine 1964;36:1-4.
28. de Bold AJ, Borenstein HB, Veress AT, Sonnenberg H. A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats. Life sciences 1981;28:89-94.
29. Mukoyama M, Nakao K, Hosoda K, et al. Brain natriuretic peptide as a novel cardiac hormone in humans. Evidence for an exquisite dual natriuretic peptide system, atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide. The Journal of clinical investigation 1991;87:1402-12.
30. Weber M, Hamm C. Role of B-type natriuretic peptide (BNP) and NT-proBNP in clinical routine. Heart 2006;92:843-9.
31. Packer M, McMurray JJ, Desai AS, et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation 2015;131:54-61.
32. Norsk hjerteforskning fikk verdensutbredelse. 2013. at https://www.dagensmedisin.no/artikler/2013/01/25/norsk-hjerteforskning-fikk-verdensutbredelse/.)
33. Sundsfjord JA, Thibault G, Larochelle P, Cantin M. Identification and plasma concentrations of the N-terminal fragment of proatrial natriuretic factor in man. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 1988;66:605-10.
34. Nakamura S, Naruse M, Naruse K, et al. Atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide coexist in the secretory granules of human cardiac myocytes. American journal of hypertension 1991;4:909-12.
35. Daniels LB, Maisel AS. Natriuretic peptides. Journal of the American College of Cardiology 2007;50:2357-68.
36. McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. New England Journal of Medicine 2014;371:993-1004.
37. Omland T, Bonarjee VV, Nilsen DW, et al. Prognostic significance of N-terminal pro-atrial natriuretic factor (1-98) in acute myocardial infarction: comparison with atrial natriuretic factor (99-126) and clinical evaluation. British heart journal 1993;70:409-14.
38. Omland T, Persson A, Ng L, et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and long-term mortality in acute coronary syndromes. Circulation 2002;106:2913-8.
39. Omland T, de Lemos JA, Morrow DA, et al. Prognostic value of N-terminal pro-atrial and pro-brain natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. The American journal of cardiology 2002;89:463-5.
40. Omland T, Aakvaag A, Bonarjee VV, et al. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator of left ventricular systolic function and long-term survival after acute myocardial infarction. Comparison with plasma atrial natriuretic peptide and N-terminal proatrial natriuretic peptide. Circulation 1996;93:1963-9.
41. Fonarow GC, Peacock WF, Phillips CO, et al. Admission B-type natriuretic peptide levels and in-hospital mortality in acute decompensated heart failure. Journal of the American College of Cardiology 2007;49:1943-50.
42. de Lemos JA, Morrow DA. Use of natriuretic peptides in clinical decision-making for patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. American heart journal 2007;153:450-3.
43. Hwang IC, Kim YJ, Kim KH, et al. Prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with chronic mitral regurgitation undergoing surgery: mid-term follow-up results. European journal of cardio-thoracic surgery : official journal of the European Association for Cardio-thoracic Surgery 2013;43:e1-6.
44. Hildebrandt P, Boesen M, Olsen M, Wachtell K, Groenning B. N-terminal pro brain natriuretic peptide in arterial hypertension–a marker for left ventricular dimensions and prognosis. European journal of heart failure 2004;6:313-7.
45. Myhre PL, Tiainen M, Pettila V, et al. NT-proBNP in patients with out-of-hospital cardiac arrest: Results from the FINNRESUSCI Study. Resuscitation 2016;104:12-8.
46. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. The New England journal of medicine 2002;347:161-7.
47. Januzzi JL, Camargo CA, Anwaruddin S, et al. The N-terminal Pro-BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency department (PRIDE) study. The American journal of cardiology 2005;95:948-54.
48. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European heart journal 2016;37:2129-200.
49. Anbefaling vedrørende bruk av enhet for BNP og NT-proBNP. Det Norske Tidsskrift for Legeforeningen, 2017. at http://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-forening-for-medisinsk-biokjemi/norsk-selskap-for-medisinsk-biokjemi/Nyheter/Anbefaling-vedrorende-bruk-av-enhet-for-BNP-og-NT-proBNP/.)
50. Maisel A, Mueller C, Adams K, Jr., et al. State of the art: using natriuretic peptide levels in clinical practice. European journal of heart failure 2008;10:824-39.

Sigrid Beitland, MD, PhD, Anestesiavdelingen, Oslo Universitetssykehus Ullevål

Akutt hjertestans er blant de hyppigste dødsårsakene i Norge. De som gjenopplives er utsatt for svikt i ulike organer som hjerte og hjerne. Denne artikkelen omhandler utvikling av akutt nyresvikt hos denne pasientgruppen, med spesielt fokus på hyppighet, risikofaktorer, behandling og innvirkning på prognose.      

Innledning 

I 2015 ble 2537 tilfeller av akutt, uventet hjertestans utenfor sykehus meldt til Norsk hjertestansregister. Gjennomsnittsalderen var 66 år, to av tre var menn, og blant dem som ble behandlet var 15 % i live etter 30 dager [1]. Det totale antallet som får hjertestans er høyere som følge av uregistrerte tilfeller og hjertestans oppstått i sykehus. Denne artikkelen baserer seg hovedsakelig på en systematisk oversiktsartikkel og en klinisk studie utført ved Oslo Universitetssykehus (OUS) om akutt nyresvikt etter hjertestans [2, 3].

Definisjoner av akutt nyresvikt 

Akutt nyresvikt er et raskt fall i glomerulær filtrasjonsrate (GFR) som utvikler seg over timer til dager. Tilstanden viser seg klinisk ved økning i serum kreatinin og/eller redusert urinproduksjon, ofte ledsaget av elektrolytt- og syre/base-forstyrrelser. En manglende ensartet definisjon av akutt nyresvikt har tidligere skapt usikkerhet rundt sykdommen. Etterhvert har vi fått RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss and End-stage renal disease) [4], AKIN (Acute Kidney Injury Network) [5] og KDIGO (Kidney Disease Improving Global outcome) [6] kriteriene som i hovedtrekk er ganske like. I KDIGO graderes akutt nyresvikt i stadium 1, 2 og 3 ved bruk av både kreatinin- og diurese-kriterier. Bruk av nyreerstattende behandling klassifiseres som stadium 3 (Figur 1) [6]. 

Figur 1. Inndeling av akutt nyresvikt basert på KDIGO-kriteriene.
*Stigningen i serum kreatinin må inntre innen sju dager.
**Stigningen i serum kreatinin må inntre innen 48 timer. NEB: Nyreerstattende behandling.

Årsaker 

Hos dem som gjenopplives etter hjertestans er akutt nyresvikt relatert til post-hjertestans syndromet, som skyldes iskemi og reperfusjonsskade samt aktivert koagulasjon og inflammasjon [7]. Dette syndromet fører ofte til svikt av ulike organfunksjoner, og nyrene rammes hyppig. Fra andre alvorlig syke og/eller skadde pasienter vet vi at årsaken til utvikling av akutt nyresvikt ofte er en kombinasjon av kronisk predisponerende faktorer som høy alder, kronisk hypertensjon, diabetes mellitus, hjertesvikt og kronisk nyresvikt, og akutt utløsende agens som hypovolemi, hypotensjon, hypoperfusjon og bruk av nyretoksiske legemidler.

Patofysiologi 

Vi har liten kunnskap om patofysiogiske forhold som fører til utvikling av akutt nyresvikt spesielt hos hjertestanspasienter. Hjertesykdom og nyresykdom er ofte til stede samtidig og har negativ innvirkning på hverandre, såkalt kardiorenalt syndrom. Fra andre pasientgrupper vet vi at akutt nyresvikt ofte er ledd i en systemsykdom med utvikling av akutt svikt i flere organer. Hovedårsakene til akutt nyresvikt ligger ofte utenfor nyren, primære renale årsaker ses relativt sjelden. Tradisjonelt har de patofysiologiske mekanismene bak akutt nyresvikt blitt inndelt i prerenale, renale og postrenale årsaker, eller kombinasjoner av disse (Figur 2).

Figur 2. Inndeling av patofysiologiske mekanismer involvert
i utviklingen av akutt nyresvikt.

Hyppighet 

Forekomsten av akutt nyresvikt etter hjertestans i en systematisk oversiktsartikkel basert på seks studier med moderne diagnosekriterier (RIFLE, AKIN eller KDIGO) var gjennomsnittlig 52 % [2, 8-13]. Den akutte nyresvikten oppsto vanligvis innen to dager etter hjertestansen [2]. I vår undersøkelse av 245 pasienter innlagt ved OUS som følge av hjertestans utenfor sykehus utviklet 112 (46 %) akutt nyresvikt. De fleste av disse hadde lettere grader av nyresvikt (Figur 3) [3].    

Figur 3. Hyppighet av nyresykdom ved hjertestans i et pasientmateriale fra OUS.

Forebygging 

Det er få studier som har sett på forebygging av akutt nyresvikt hos hjertestanspasienter. Ut i fra andre studier av kritisk syke og/eller skadde pasienter vet vi at forebyggende tiltak har dårlig effekt, dette gjelder blant annet bruk av vanndrivende medikamenter og dopamin [6]. Noen tiltak er imidlertid anbefalt for å forebygge nyresvikt, blant annet rask identifikasjon av risikopasienter med tett oppfølging av deres nyrefunksjon ved hyppige blodprøver og diurese-målinger [6]. I tillegg er det viktig å unngå prerenal nyresvikt ved hemodynamisk optimalisering, d.v.s. adekvat bruk av intravenøse væsker, eventuelt supplert med inotrope og/eller vasoaktive medikamenter [6]. Man bør også prøve å unngå bruk av nyretoksiske medikamenter, spesielt til risikopasienter. Vanlig brukte medikamenter med negativ innvirkning på nyrefunksjonen er ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), angiotensin-konvertase-hemmere  (ACE-hemmere), angiotensin II antagonister (AII-blokkere), aminoglykosider og røntgenkontrastmidler. Det er spesielt viktig at en oppdager postrenal nyresvikt i form av urinveisobstruksjon, ultralyd av urinveier egner seg godt til å bekrefte eller avkrefte dette.

Risikofaktorer 

Flere studier har undersøkt risikofaktorer for akutt nyresvikt etter hjertestans. Der inngår både den systematiske oversiktsartikkelen og pasientmaterialet fra OUS (Tabell 1) [2, 3]. Den systematiske oversikten inkluderte både hjertestans oppstått i og utenfor sykehus, men forskjellen på disse gruppene ble ikke sammenliknet. Det var usikkert om tilstedeværelse av kronisk hjertesvikt medførte økt risiko for akutt nyresvikt [2]. I vårt pasientmateriale fra OUS fant vi at nekrose av muskulatur (rabdomyolyse definert som høyeste serum kreatin kinase (CK) verdi over 10.000 U/L) var risikofaktor for akutt nyresvikt etter hjertestans. Vi fant at hyppigheten av rabdomyolyse var henholdsvis 2 % hos pasienter som ikke utviklet nyresykdom, 10 % hos de som utviklet akutt nyresvikt og 28 % hos pasienter som fikk behov for nyreertsattende behandling [3].  

Diagnostikk 

Akutt nyresvikt diagnostiseres på samme måte hos hjertestanspasienter og andre typer pasienter. Tilstanden kan være vanskelig å oppdage ved pasientundersøkelse fordi symptomer og tegn kan mangle helt eller inntre sent i forløpet. Diagnosen stilles basert på forhøyet serum kreatinin og/eller lav diurese (Figur 1) [6]. De viktigste oppgavene i en akuttsituasjon er å erkjenne nyresvikten og utelukke pre- og postrenale årsaker. En mer omfattende utredning kan være nødvendig for å skille akutt fra kronisk nyresykdom, og for å oppdage potensielt behandlingsbare årsaker til akutt nyresvikt. Det kan ofte være nyttig å konferere med en nyrelege fordi enkelte tilstander krever spesifikk utredning og behandling.

Behandling 

Utvikling av akutt nyresvikt og bruk av nyreertsattende terapi er ikke omtalt i gjeldende europeiske eller amerikanske retningslinjer for behandling etter hjertestans [14, 15]. Andelen pasienter med akutt nyresvikt som ble behandlet med nyreertsattende behandling var i den systematiske oversiktsartikkelen gjennomsnittlig 33 % [2], tilsvarende tall i vårt pasientmateriale fra OUS var 16 % [3]. Vi vet lite om bruk av nyreertsattende behandling hos hjertestanspasienter, men den internasjonale organisasjonen KDIGO har i deres behandlingsretningslinjer utgitt generelle anbefalinger; uavhengig av pasientkategori [6]. Det er avgjørende at den tilgrunnleggende årsaken må bli ivaretatt, som for eksempel hjertesvikt eller sepsis. Generell organstøttende behandling er viktig, som adekvat bruk av væske, vasopressor, kontroll over blodsukkerverdier og likende [6]. Symptomatisk behandling av væskeoverskudd, hyperkalemi og metabolsk acidose kan brukes alene eller i kombinasjon med nyreertsattende behandling. Det er i denne sammenheng liten grad internasjonal enighet om bruk av nyreertsattende behandling ved akutt nyresvikt, og klinisk praksis varierer mye fra sted til sted. Absolutte indikasjoner for oppstart er livstruende væske-, elektrolytt- og/eller syre/base-forstyrrelser. Utover dette bør oppstart av nyreertsattende behandling vurderes i en bred klinisk kontekst hvor økende grad av nyresvikt og svikt i andre organer taler for tidlig oppstart [6]. Nyreertsattende behandling gis i form av intermitterende hemodialyse eller ulike former for kontinuerlig venovenøs nyreertsattende terapi. Disse behandlingsformene er i hovedsak likeverdige, men kontinuerlig behandling er anbefalt hos pasienter med ustabil hemodynamikk, økt intrakranielt trykk eller generalisert hjerneødem [6].

Prognose 

Både i den systematiske oversiktsartikkelen og i pasientmaterialet fra OUS var tilstedeværelse av akutt nyresvikt forbundet med redusert overlevelse [2, 3], i vårt materiale også dårlig nevrologisk resultat [3]. Dataene fra OUS viste at dødeligheten etter seks måneder var henholdsvis 73 %, 59 % og 31 % hos pasienter med kronisk nyresykdom, akutt nyresvikt og uten nyresykdom [3]. Dette stemmer overens med data fra kritisk syke pasienter som viser at akutt nyresvikt er forbundet med betydelig økt dødelighet, og at prognosen forverres ved økende grad av nyresvikt [16]. De fleste som overlever gjenvinner nyrefunksjonen raskt, men har over tid økt risiko for kardiovaskulær sykdom, kronisk nyresykdom og død [17, 18].

Etisk utfordring                                                                      

Vi har i denne artikkelen trukket frem noen faktorer assosiert med hjertestans og nyresvikt. Det er utfordrende å forutsi pasientens prognose etter hjertestans. Prediktive modeller er ønskelig for å unngå nytteløs behandling. Europeiske behandlingsretningslinjer anbefaler en multimodal strategi med langvarig observasjon av pasienter med usikker prognose, men omtaler ikke bruk av nyreertsattende behandling [14]. Pasienter med hjertestans og nyresvikt kan ha forsinket oppvåkning som følge av uremisk påvirkning på hjernefunksjonen og/eller redusert utskillelse av legemidler med renal eliminasjon. Flere kliniske studier har vist at over halvparten av dødsfall blant dem som gjenopplives er forbundet med tilbaketrekking av aktiv behandling [19, 20]. I vårt pasientmateriale fra OUS hadde de som fikk nyreertsattende behandling relativt god prognose ved at 50 % var i live etter seks måneder. Blant de overlevende hadde 89 % godt nevrologisk resultat. Samtidig registrerte vi at 9 % av våre hjertestanspasienter med akutt nyresvikt ikke fikk nyreertsattende terapi fordi behandlingen ble ansett som nytteløs på bakgrunn av antatt dårlig prognose [3].

Referanser

1. Nasjonal kompetansetjeneste for prehospital akuttmedisinakuttmedisin Årsrapport for 2015 med plan for forbedringstiltak. https://www.kvalitetsregistre.no/registers/norsk-hjertestansregister.   
2. Sandroni C, Dell’anna AM, Tujjar O et al: Acute Kidney Injury (AKI) after cardiac arrest: a systematic review and meta-analysis of clinical studies. Minerva Anestesiol 2016, 82(9):989-999.
3. Beitland S, Nakstad ER, Staer-Jensen H et al: Impact of acute kidney injury on patient outcome in out-of-hospital cardiac arrest: a prospective observational study. Acta Anaesthesiol Scand 2016, 60(8):1170-1181.
4. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA et al: Acute renal failure – definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care 2004, 8(4):R204-R212.
5. Mehta RL, Kellum JA, Shah SV et al: Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care 2007, 11(2):R31.
6. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group:  KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl 201, 2:1-138. 
7. Neumar RW, Nolan JP, Adrie C et al: Post-cardiac arrest syndrome: epidemiology, pathophysiology, treatment, and prognostication. A consensus statement from the International Liaison Committee on Resuscitation (American Heart Association, Australian and New Zealand Council on Resuscitation, European Resuscitation Council, Heart and Stroke Foundation of Canada, InterAmerican Heart Foundation, Resuscitation Council of Asia, and the Resuscitation Council of Southern Africa); the American Heart Association Emergency Cardiovascular Care Committee; the Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; the Council on Cardiopulmonary, Perioperative, and Critical Care; the Council on Clinical Cardiology; and the Stroke Council. Circulation 2008, 118(23):2452-2483.
8. Geri G, Guillemet L, Dumas F et al: Acute kidney injury after out-of-hospital cardiac arrest: risk factors and prognosis in a large cohort. Intensive Care Med 2015, 41(7):1273-1280.
9. Hasper D, von HS, Storm C et al: Changes in serum creatinine in the first 24 hours after cardiac arrest indicate prognosis: an observational cohort study. Crit Care 2009, 13(5):R168.
10. Chua HR, Glassford N, Bellomo R: Acute kidney injury after cardiac arrest. Resuscitation 2012, 83(6):721-727.
11. Yanta J, Guyette FX, Doshi AA et al: Renal dysfunction is common following resuscitation from out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation 2013, 84(10):1371-1374.
12. Tujjar O, Mineo G, Dell’Anna A et al: Acute kidney injury after cardiac arrest. Crit Care 2015, 19:169.
13. Kim YW, Cha KC, Cha YS et al: Shock duration after resuscitation is associated with occurrence of post-cardiac arrest acute kidney injury. J Korean Med Sci 2015, 30(6):802-807.
14. Nolan JP, Soar J, Cariou A et al: European Resuscitation Council and European Society of Intensive Care Medicine Guidelines for Post-resuscitation Care 2015: Section 5 of the European Resuscitation Council Resuscitation Guidelines 2015. Resuscitation 2015, 41(12):2039-2056.
15. Callaway CW, Donnino MW, Fink EL et al: Part 8: Post-Cardiac Arrest Care: 2015 American Heart Association Guidelines Update for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation 2015, 132(18 Suppl 2):S465-482.
16. Marshall JC, Cook DJ, Christou NV et al: Multiple organ dysfunction score: a reliable descriptor of a complex clinical outcome. Crit Care Med 1995, 23(10):1638-1652.
17. Coca SG, Yusuf B, Shlipak MG et al: Long-term risk of mortality and other adverse outcomes after acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2009, 53(6):961-973.
18. Rimes-Stigare C, Frumento P, Bottai M et al: Long-term mortality and risk factors for development of end-stage renal disease in critically ill patients with and without chronic kidney disease. Crit Care 2015, 19:383.
19. Tomte O, Andersen GO, Jacobsen D et al: Strong and weak aspects of an established post-resuscitation treatment protocol-A five-year observational study. Resuscitation 2011, 82(9):1186-1193.
20. Dragancea I, Rundgren M, Englund E et al: The influence of induced hypothermia and delayed prognostication on the mode of death after cardiac arrest. Resuscitation 2013, 84(3):337-342.

Trygve Berge, lege i spesialisering og doktorgradsstipendiat, Forskningsavdelingen, Bærum sykehus, Vestre Viken HF. Arnljot Tveit, avdelingssjef, Forskningsavdelingen, Bærum sykehus, Vestre Viken HF og professor II ved institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo.

Atrieflimmer har fått økt oppmerksomhet de siste årene, men er likevel udiagnostisert hos mange – kanskje så mange som en av tre. Mange mener derfor at man bør gjøre screening av befolkningen for å avdekke atrieflimmer, i den hensikt å forebygge hjerneslag. Det er imidlertid uklart hvem man bør undersøke, med hvilken metode, og hvor lenge eller hyppig man skal ta EKG. Det er også en viss usikkerhet knyttet til om korte episoder med atrieflimmer avdekket ved EKG-screening medfører samme risiko for hjerneslag.      

Økt forekomst av atrieflimmer

Mens man tidligere antok at ca. 1% av den voksne befolkningen hadde kjent atrieflimmer [1], har nyere studier vist at forekomsten mer sannsynlig er 2,5-3,5% [2, 3]. Flere forhold kan bidra til økt forekomst, blant andre: (1) aldring i befolkningen; (2) bedre behandling og overlevelse av andre hjerte- og karsykdommer som disponerer for atrieflimmer; samt (3) økt oppmerksomhet og bevissthet både i befolkningen og blant helsepersonell [4].

Forekomst i Norge

Vi antar at det er over 100 000 mennesker med kjent atrieflimmer i Norge. Dette anslaget bygger på internasjonale prevalensdata [3], og støttes også av nylig publiserte data fra Reseptregisteret i Norge [5]. I tillegg kan vi anslå at minst 50 000 til har udiagnostisert atrieflimmer. Det er imidlertid stor usikkerhet knyttet til disse tallene. Flere studier har antydet at 25-40% av alle med atrieflimmer er asymptomatiske [6, 7]. Mange av disse forblir dessverre udiagnostisert inntil de rammes av et iskemisk hjerneslag.

Hvorfor lete etter atrieflimmer?

Svenske registerdata har vist at 1/3 av alle med hjerneslag hadde tidligere påvist, eller fikk påvist atrieflimmer, kort tid etter hjerneslaget, og at en svært lav andel brukte antikoagulasjon forut for hjerneslaget [8]. Norsk hjerneslagregister rapporterer at 27% av norske hjerneslagpasienter hadde kjent atrieflimmer, men her regnes kun tilfellene som var kjent ved innleggelse [9]. Selv om atrieflimmer ikke alltid er årsak alene, er det nærliggende å tenke seg at et betydelig antall hjerneslag kunne vært forebygget dersom atrieflimmer ble oppdaget tidligere, og antikoagulasjonsbehandling ble startet.

Det er velkjent at det kan være vanskelig å stille diagnosen hos mange, også de med symptomatisk paroksysmal atrieflimmer, på grunn av anfall med varierende hyppighet og varighet. Selv om registerdata kan tyde på at permanent atrieflimmer har noe høyere risiko for hjerneslag enn paroksysmal atrieflimmer [10, 11], er det likevel anbefalt at alle typer atrieflimmer skal vurderes likt med tanke på risiko for hjerneslag [12]. Både norske og internasjonale retningslinjer anbefaler at antikoagulasjon vurderes hos alle med atrieflimmer etter fylte 65 år, med best dokumentasjon ved CHA2DS2-VASc score ≥2 hos menn og ≥3 hos kvinner [12, 13]. Effektiv antikoagulasjonsbehandling reduserer risikoen for hjerneslag ved atrieflimmer med opptil 70% [12].

«Primærforebyggende» screening for atrieflimmer

Europeiske retningslinjer anbefaler nå såkalt «opportunistisk screening» ved alder over 65 år, d.v.s. at alle pasienter som oppsøker lege bør få sjekket hjerterytmen ved pulspalpasjon eller EKG (tabell 1) [12]. Det foreslås også at «systematisk screening» bør vurderes ved alder over 75 år. Denne anbefalingen bygger på den til nå største randomiserte kliniske studien av screening for atrieflimmer; den svenske STROKESTOP-studien [14]. Ved hjelp av repeterte EKG-registreringer over to uker («tommel-EKG»; Zenicor Medical Systems AB) (figur 1) i en generell befolkning av 75-åringer, økte den totale forekomsten fra 9,3% kjent atrieflimmer til 12,3% etter utført screening. Femårs oppfølgingsdata fra denne studien vil komme snart, og vil vise om denne screeningen faktisk fører til redusert forekomst av hjerneslag, sammenlignet med en kontrollgruppe uten utført screening. En lignende ikke-randomisert screening-studie fra en annen del av Sverige, viste nylig at insidensen av hjerneslag gikk signifikant ned etter en større screening blant 75-åringer, sammenlignet med nabokommuner der screening ikke var utført [15].

I Akershus hjerteundersøkelse 1950 (ACE 1950 study), en kohort der alle innbyggere i Akershus fylke født i 1950 ble invitert (n=3706; 64% deltakelse) [16], utførte vi en tilsvarende to-ukers screening med «tommel-EKG» av alle 65-åringer med CHA2DS2-VASc score ≥2 (menn) eller ≥3 (kvinner). Ordinært EKG avdekket få nye tilfeller, mens to-ukers «tommel-EKG» minst 2 ganger om dagen avdekket 0.9% ukjent atrieflimmer [17].Totalt utgjorde ukjent atrieflimmer 16% av den totale forekomsten av atrieflimmer. Dette var en noe lavere andel enn blant svenske 75-åringer, der 24% ble oppdaget gjennom screening [14].

Flere interessante studier pågår, og LOOP-studien vil forhåpentligvis gi oss et ganske godt inntrykk av hvor stor andel atrieflimmer som er udiagnostisert. I denne randomiserte kliniske studien har 1500 danske kvinner og menn over 70 år med kjent hypertensjon eller annen kardiovaskulær komorbiditet, fått implantert en «loop recorder» («EKG-implantat» for kontinuerlig rytmeovervåkning) [18]. Gruppen følges i fire år med tanke på insident atrieflimmer og forekomst av hjerneslag, sammenlignet med en kontrollgruppe på 4500 personer. I en lignende amerikansk populasjon over 70 år, ble det funnet >5% ukjent atrieflimmer etter 4-ukers kontinuerlig EKG ved hjelp av et såkalt «patch» (1-avlednings «plaster-EKG» på brystet) [19].

Optimismen med tanke på primærforebyggende screening for atrieflimmer drives delvis fram av industrien, som har stor interesse i at flere vil tilbys antikoagulasjonsbehandling – eller at flere kjøper nye «apper» og apparater. Det er imidlertid en rekke ubesvarte spørsmål relatert til screening for atrieflimmer. De mest sentrale spørsmålene dreier seg om hvilke metoder som er best egnet, hvilken del av populasjonen som bør screenes, og over hvor lang tid. Det er også stilt spørsmålstegn ved om påvisning av korte episoder med atrieflimmer hos personer helt uten symptomer har samme risiko for hjerneslag som de som får påvist atrieflimmer på tradisjonell måte.

Tabell 1. Anbefalinger for screening for atrieflimmer, fra europeiske retningslinjer for atrieflimmer fra European Society of Cardiology, 2016. TIA=transitorisk iskemisk anfall. ICD=implantert defibrillator. Anbefalingene er etterfulgt av referanser til relevante studier, som kan gjenfinnes i originaltabell i retningslinjene (side 13) [12]. Med forbehold om tolkningsnyanser i oversettelse utført av forfatterne.

Sekundærforebyggende screening for atrieflimmer

Europeiske retningslinjer anbefaler at alle pasienter med iskemisk hjerneslag får utført minimum 72 timers-EKG, også i tilfeller der andre årsaker enn atrieflimmer sannsynliggjøres (tabell 1) [12]. Nylig oppdaterte norske retningslinjer for hjerneslag begrenser fremdeles anbefalingen til minimum 24 timer, men presiserer at varigheten bør økes ved mistanke om paroksysmal atrieflimmer [20]. Sannsynligvis har vi fremdeles et forbedringspotensiale i denne pasientgruppen. En systematisk oversikt av pasienter med iskemisk hjerneslag viste at ukjent atrieflimmer kunne påvises hos så mange som en av fire pasienter [21]. Monitorering over lengre tid, for eksempel med implantert EKG-opptaker, anbefales hos pasienter der mistanken er stor [12]. Håndholdte EKG (1-avlednings «tommel-EKG»; figur 1), er også et godt alternativ, som har vist seg bedre enn tradisjonell Holter [22].

Figur 1. To av flere håndholdte «tommel-EKG»-apparat; (til venstre) Zenicor (Zenicor Medical Systems AB) og (til høyre) AliveCor (Cardia/AliveCor Inc., San Francisco, CA, USA), gjengitt med tillatelse fra produsent.

Nye EKG-metoder

Allerede i dag er det vår erfaring at det er fullt mulig å oppnå tilstrekkelig EKG-kvalitet for diagnostikk av atrieflimmer basert på håndholdte 1-avlednings-EKG. Det finnes flere alternative løsninger, men disse to (figur 1) er sannsynligvis de best validerte [23-25], og mest tilgjengelige i Norge. En systematisk oversikt viser også til gode resultater for nyere blodtrykksapparat som et første screening-verktøy [26]. Likevel vil nok løsninger som gir et EKG-signal være å foretrekke i de fleste sammenhenger.   

Standard 12-avlednings-EKG har vært, og vil fremdeles være, en «gullstandard» for deteksjon av både atrieflimmer og andre arytmier. Selv om ny teknologi tas i bruk, vil det fremdeles være anbefalt å «fange» pasientens atrieflimmer på et vanlig EKG, i den grad det er mulig. Det er naturlig å tenke seg at flere avledninger gir sikrere diagnostikk. Det er også vår erfaring at »tommel-EKG», som nyttiggjør seg av hjertets standardavledning I, fungerer dårlig for diagnostikk av atrieflutter.

En nylig publisert studie tok i bruk «ansiktsgjenkjenning» av atrieflimmer. Ved hjelp av en mobiltelefons innebygde kamera ble det detektert variabilitet og kompleksitet av pulsatile fargeendringer i ansiktshuden (figur 2) [27]. Teknikken som brukes, fotopletysmografi, er i prinsippet den samme som brukes for måling av hjertefrekvens på et pulsoksymeter. Mange har nok vært – og er – tvilende til at en «app» skal tas i bruk for diagnostikk av atrieflimmer. I denne studien fant man både sensitivitet og spesifisitet på ca. 95%, sammenlignet med ordinært EKG. Først og fremst illustrerer dette tydelig at teknologien går framover med stormskritt, og det er vanskelig å forutse hvilken rolle mobil teknologi og såkalte «wearables» (f.eks. smartklokker) vil ha både i diagnostikk av atrieflimmer og i andre deler av helsevesenet om fem eller ti år.

Figur 2. Eksempler på fotopletysmografi (PPG) (Cardiio Rhythm «app») fra pasient med atrieflimmer (A) og sinusrytme (B). Oppsett brukt for «ansiktsgjenkjenning» av atrieflimmer med PPG-signal (C). Samme teknologi kan og brukes for PPG-signal fra finger, ved hjelp av mobiltelefonens kamera (D). En rekke «apper» med slik funksjonalitet er allerede kommersielt tilgjengelige, men algoritmene som tolker signalene er svært ulike. Illustrasjon gjengis i henhold til Creative Commons Attribution Non-Commercial License, og i samråd med forfatterne [27].

Overdiagnostikk og ulemper ved screening?

Et hjerneslag har store konsekvenser for den som rammes, og det er naturlig å tenke seg at det å oppdage atrieflimmer tidlig hos flest mulig, vil kunne forebygge mange hjerneslag. Screening for uoppdaget sykdom har, på generell basis, en sterk appell i befolkningen. Akkurat som for en enkeltstående PSA-måling, kan det være vanskelig for den enkelte pasient å se noen bakside ved å «sjekke seg litt ekstra». Men hva om vi ender opp med å behandle mange flere, med sjeldnere og kortere anfall enn det som var tilfellet i de populasjonene vi bygger dagens kunnskapsgrunnlag på? Korte anfall med atrieflimmer kun observert på pacemaker, har så langt vist seg å ha svært lav risiko for tromboemboliske hendelser [28]. Pågående randomiserte kliniske studier undersøker nytteverdien av antikoagulasjon hos denne pasientgruppen [29, 30]. Inntil videre bør vi fortsette å kreve god EKG-dokumentasjon før oppstart med antikoagulasjon (tabell 1).

Det er verdt å merke seg at det finnes flere screening-spesifikke systematiske feilkilder. Disse er velkjent fra kreftscreening, men er i prinsippet relevante for all screening. For det første kan vi ende opp med å oppdage en ny «subtype» av atrieflimmer, med et annet og kanskje mindre farlig naturlig forløp, med lavere tromboserisiko («length-time bias»). For det andre kan vi ende opp med å kun fremskynde diagnosetidspunktet uten å forbedre prognosen («lead-time bias»). I tillegg er «the healthy screenee effect» et velkjent fenomen; nemlig at det gjerne er den friskeste delen av befolkningen som velger å møte opp til screening [31].

Legene Wilson & Jungner nedtegnet i 1968, på oppdrag fra Verdens helseorganisasjon, ti prinsipper de anbefalte at all medisinsk screening bør vurderes ut fra [32]. Prinsippene brukes den dag i dag, og forfatterne uttalte: «In theory, screening is an admirable method of combating disease, [but] in practice, there are snags» [32].

Konklusjon

Screening for atrieflimmer utforskes nå i flere forskningsstudier. Det er for tidlig å si om systematisk screening for atrieflimmer, blant utvalgte høyrisikogrupper eller alle eldre over 65 eller 75 år, bør anbefales. Studier så langt viser at andelen som oppdages ved screening øker ved økende alder, økende komorbiditet og økende lengde og intensitet av screening. Avhengig av disse faktorene er det alt fra 1-7% uoppdaget atrieflimmer i den eldre delen av befolkningen [14, 17, 33, 34]. Ny teknologi har allerede endret måten vi leter etter og diagnostiserer atrieflimmer, og dette vil endre seg i enda større grad i tiden som kommer. I mellomtiden bør vi opprettholde fokus på screening blant pasienter vi allerede møter over 65 år. Det å lære pasientene å selv kjenne på sin egen puls, vil for alltid være et godt og tilgjengelig screening-verktøy.

Interessekonflikter: Trygve Berge har mottatt honorar for foredrag fra Boehringer-Ingelheim, BMS/Pfizer, MSD og Bayer. Arnljot Tveit har ingen interessekonflikter.

Referanser

1. Go, A.S., E.M. Hylek, K.A. Phillips, et al., Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA, 2001. 285(18): p. 2370-2375.
2. Ball, J., M.J. Carrington, J.J. McMurray, et al., Atrial fibrillation: profile and burden of an evolving epidemic in the 21st century. Int J Cardiol, 2013. 167(5): p. 1807-24.
3. Friberg, L. and L. Bergfeldt, Atrial fibrillation prevalence revisited. J Intern Med, 2013. 274(5): p. 461-8.
4. Zoni-Berisso, M., F. Lercari, T. Carazza, et al., Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective. Clin Epidemiol, 2014. 6: p. 213-20.
5. Kjerpeseth, L.J., H. Ellekjaer, R. Selmer, et al., Trends in use of warfarin and direct oral anticoagulants in atrial fibrillation in Norway, 2010 to 2015. Eur J Clin Pharmacol, 2017.  73(11): p. 1417-25.
6. Boriani, G., C. Laroche, I. Diemberger, et al., Asymptomatic atrial fibrillation: clinical correlates, management, and outcomes in the EORP-AF Pilot General Registry. Am J Med, 2015. 128(5): p. 509-18 e2.
7. Huisman, M.V., K.J. Rothman, M. Paquette, et al., The Changing Landscape for Stroke Prevention in AF: Findings From the GLORIA-AF Registry Phase 2. J Am Coll Cardiol, 2017. 69(7): p. 777-785.
8. Friberg, L., M. Rosenqvist, A. Lindgren, et al., High prevalence of atrial fibrillation among patients with ischemic stroke. Stroke, 2014. 45(9): p. 2599-605.
9. Norsk hjerneslagregister – årsrapport for 2016  (2017). https://www.kvalitetsregistre.no/registers/norsk-hjerneslagregister
10. Vanassche, T., M.N. Lauw, J.W. Eikelboom, et al., Risk of ischaemic stroke according to pattern of atrial fibrillation: analysis of 6563 aspirin-treated patients in ACTIVE-A and AVERROES. Eur Heart J, 2015. 36(5): p. 281-7a.
11. Chen, L.Y., M.K. Chung, L.A. Allen, et al., Atrial Fibrillation Burden: Moving Beyond Atrial Fibrillation as a Binary Entity: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation, 2018. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000568 [Epub ahead of print]
12. Kirchhof, P., S. Benussi, D. Kotecha, et al., 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J, 2016. 37(38): p. 2893-962.
13. Retningslinjer for antitrombotisk behandling og profylakse (2016). https://www.magicapp.org/app#/guideline/578
14. Svennberg, E., J. Engdahl, F. Al-Khalili, et al., Mass Screening for Untreated Atrial Fibrillation: The STROKESTOP Study. Circulation, 2015. 131(25): p. 2176-84.
15. Engdahl, J., A. Holmen, M. Rosenqvist, et al., A prospective 5-year follow-up after population-based systematic screening for atrial fibrillation. Europace, 2018. https://doi.org/10.1093/europace/euy045 [Epub ahead of print]
16. Berge, T., T. Vigen, M.O. Pervez, et al., Heart and Brain Interactions – the Akershus Cardiac Examination (ACE) 1950 Study Design. Scand Cardiovasc J, 2015. 49(6): p. 308-15.
17. Berge, T., J. Brynildsen, H.K.N. Larssen, et al., Systematic screening for atrial fibrillation in a 65-year-old population with risk factors for stroke: data from the Akershus Cardiac Examination 1950 study. Europace, 2017. https://doi.org/10.1093/europace/eux293 [Epub ahead of print]
18. Diederichsen, S.Z., K.J. Haugan, L. Kober, et al., Atrial fibrillation detected by continuous electrocardiographic monitoring using implantable loop recorder to prevent stroke in individuals at risk (the LOOP study): Rationale and design of a large randomized controlled trial. Am Heart J, 2017. 187: p. 122-32.
19. Steinhubl, S.R., J. Waalen, A.M. Edwards, et al., Abstract 13757: A Nationwide Trial of Screening for Undiagnosed Atrial Fibrillation in an At-Risk Population Using a Self-Applied ECG Recording Patch Sensor: Results of the Randomized Component of the mHealth Screening to Prevent Strokes (mSToPS) Trial. Circulation, 2017. 136: A13757. http://circ.ahajournals.org/content/136/Suppl_1/A13757
20. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag (2017). https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/hjerneslag/
21. Sposato, L.A., L.E. Cipriano, G. Saposnik, et al., Diagnosis of atrial fibrillation after stroke and transient ischaemic attack: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Neurology, 2015. 14(4): p. 377-87.
22. Doliwa Sobocinski, P., E. Anggardh Rooth, V. Frykman Kull, et al., Improved screening for silent atrial fibrillation after ischaemic stroke. Europace, 2012. 14(8): p. 1112-6.
23. Doliwa, P.S., V. Frykman, and M. Rosenqvist, Short-term ECG for out of hospital detection of silent atrial fibrillation episodes. Scand Cardiovasc J, 2009. 43(3): p. 163-8.
24. Doliwa, P.S., M. Rosenqvist, and V. Frykman, Paroxysmal atrial fibrillation with silent episodes: intermittent versus continuous monitoring. Scand Cardiovasc J, 2012. 46(3): p. 144-8.
25. Lau, J.K., N. Lowres, L. Neubeck, et al., iPhone ECG application for community screening to detect silent atrial fibrillation: a novel technology to prevent stroke. Int J Cardiol, 2013. 165(1): p. 193-4.
26. Taggar, J.S., T. Coleman, S. Lewis, et al., Accuracy of methods for detecting an irregular pulse and suspected atrial fibrillation: A systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol, 2016. 23(12): p. 1330-8.
27. Yan, B.P., W.H.S. Lai, C.K.Y. Chan, et al., Contact-Free Screening of Atrial Fibrillation by a Smartphone Using Facial Pulsatile Photoplethysmographic Signals. J Am Heart Assoc, 2018. 7(8). https://doi.org/10.1161/JAHA.118.008585
28. Van Gelder, I.C., J.S. Healey, H. Crijns, et al., Duration of device-detected subclinical atrial fibrillation and occurrence of stroke in ASSERT. Eur Heart J, 2017. 38(17): p. 1339-44.
29. Lopes, R.D., M. Alings, S.J. Connolly, et al., Rationale and design of the Apixaban for the Reduction of Thrombo-Embolism in Patients With Device-Detected Sub-Clinical Atrial Fibrillation (ARTESiA) trial. Am Heart J, 2017. 189: p. 137-45.
30. Kirchhof, P., B.F. Blank, M. Calvert, et al., Probing oral anticoagulation in patients with atrial high rate episodes: Rationale and design of the Non-vitamin K antagonist Oral anticoagulants in patients with Atrial High rate episodes (NOAH-AFNET 6) trial. Am Heart J, 2017. 190: p. 12-18.
31. Raffle, A.E. and M. Gray, Screening: evidence and practice, ed. A.E. Raffle. 2007. New York, the United States: Oxford University Press (bok).
32. Wilson, J.M. and Y.G. Jungner, Principles and practice of mass screening for disease. Public Health Papers, 1968. Geneva: World Health Organization.
33. Lowres, N., L. Neubeck, J. Redfern, et al., Screening to identify unknown atrial fibrillation. A systematic review. Thromb Haemost, 2013. 110(2): p. 213-22.
34. Engdahl, J., L. Andersson, M. Mirskaya, et al., Stepwise screening of atrial fibrillation in a 75-year-old population: implications for stroke prevention. Circulation, 2013. 127(8): p. 930-7.

Trond Geir Jenssen, overlege/ professor II, Avdeling for organtransplantasjon, OUS Rikshospitalet og Universitetet i Oslo.

I følge Global Observatory on Donation and Transplantation (GODT), www.transplant-observatory.org, gjennomgår 135.000-140.000 pasienter organtransplantasjon hvert år, og 90.000 av disse får et nyretransplantat. Posttransplantasjons-diabetes (PTDM) er betegnelsen på diabetes som diagnostiseres etter organtransplantasjon, og som ikke var oppdaget mens pasienten ble utredet for ventelisten til transplantasjon. I denne oversiktsartikkelen gjennomgås forekomst, årsaker, diagnostikk og behandling av tilstanden, med særlig fokus på PTDM hos nyretransplanterte.

Bakgrunn

Som sådan har PTDM mange likhetstrekk med diabetes type 2. PTDM har ikke en autoimmun årsak, og en del av risikofaktorene for å utvikle PTDM er også risikofaktorer for å utvikle diabetes type 2, for eksempel alder, arv og abdominal fedme. Det spesielle med PTDM er imidlertid at den også har utløsende årsaker som er direkte relatert til forløpet etter transplantasjon, spesielt medikamentene som brukes. Noen har også kalt PTDM for en «kjemisk» diabetes mellitus (1-3).

PTDM eller NODAT?

I internasjonal litteratur ble PTDM tidligere beskrevet som New-Onset Diabetes After Transplantation (NODAT). Denne betegnelsen har man gått bort fra, siden latent eller lavgradig diabetes ofte kan ha vært til stede før transplantasjonen, men ble oversett under utredningen (4). PTDM henspeiler derfor på tidspunktet for diagnose heller enn tidspunktet for sykdom. PTDM opptrer ved all organtransplantasjon som krever immunsuppresjon, det vil si transplantasjon av hjerte, lever, tarm, lunger og nyre. PTDM er best beskrevet hos nyretransplanterte, og det er denne pasientgruppen vi diskuterer i denne oversikten.

Forekomst

Forekomsten av PTDM har vært rapportert hos 10-40 % av alle pasienter som gjennomgår nyretransplantasjon. Den eksakte forekomsten er imidlertid usikker siden den avhenger av de diagno­stiske kriterier som brukes, og i hvor stor grad man har utelukket diabetes før transplantasjon. I Norge har vi gjennom vår egen database fullstendig kartlagt forekomsten av PTDM etter nyretransplantasjon ved at vi rutinemessig utfører en oral glukosebelastning 8 uker etter transplantasjon. De tilfellene vi påviser med PTDM er for en stor del også NODAT, siden pasienten rutine­messig utfører en glukosebelastning under utredningen før de settes på venteliste til transplantasjon. Gjennomsnittlige ventetid på listen frem til transplantasjon er imidlertid 1 ½ – 2 år. Siden vi ikke utfører nye diagnostiske tester i ventetiden, kan noen få ha rukket å utvikle diabetes før transplantasjon. HbA1c som diagnostisk metode er uegnet hos disse pasientene med terminal nyresvikt. Disse pasientene har renal anemi på grunnet av nedsatt renal produksjon av erytropoietin og dermed nedsatt produksjon av røde blodlegemer. Mange blir behandlet med erytropoietin-injeksjoner, og endringer i benmargens produksjon av røde blodlegemer gjør HbA1c-verdien lite pålitelig (5).

Trender i forekomst av PTDM.

I vårt materiale ved OUS Riks­hospitalet finner vi PTDM hos 10 % av pasientene og nedsatt glukose­toleranse (IGT) hos 15 % (2). De fleste av våre pasienter er av kaukasisk opprinnelse. Forekomsten har vært lett fallende de siste 15 årene, trass i at våre pasienter ser ut til å utvikle stadig høyere kroppsvekt slik man ser ellers i befolkningen (6). Årsaken er trolig at avstøtning av transplan­terte nyrer er sjeldnere nå enn tidligere, og derfor er det mye sjeldnere at pasientene behandles med store doser metylprednisolon. En spansk studie har, ved oppfølging over flere år med flere glukosebelastninger, nylig vist at insidensen av PTDM ser ut til å ha en bifasisk kurve: Høyest det første året postoperativt, deretter fallende før insidensen på nytt øker etter 2 år (7) (fig 1). Personer med IGT tenderer også til å utvikle PTDM over tid, men like mange utvikler normal glukosetoleranse flere år etter transplantasjonen (8). Personer som har normal glukosetoleranse 3 måneder etter transplantasjon ser ut til å ha har veldig lav risiko for å utvikle PTDM de nærmeste årene etterpå (8).

Figur 1. Figuren viser insidens av ny diabetes etter nyretransplantasjon (ref. 7).

Årsaker

Årsakene til PTDM hos nyretransplanterte deles ofte inn i de modifiserbare og de ikke-modifiserbare faktorene (v 2). Alder, kjønn, etnisitet og donor-recipient spesifikke forhold regnes som ikke-modifiserbare faktorer. Av de modifiserbare er det noen risikofaktorer felles med diabetes type 2 (for eksempel abdominal overvekt), men like viktig er legemidlene man bruker som immunsuppresjon.

Figur 2. Figuren viser risikofaktorer for utvikling av posttransplantasjons-diabetes, inndelt etter om de er ­modifiserbare, mulig modifiserbare og ikke-modifiserbare.

De immundempende legemidlene.

Den klassiske triaden av immundempende legemidler som vi bruker, er prednisolon, kalsineurinhemmer (fortrinnsvis takrolimus) og mykofenolat. Av disse vet vi at prednisolon i aktuelle doser (>5 mg daglig) kan indusere insulinresistens, mens doser på 5 mg eller lavere sjeldnere gjør det (9). Man skal likevel huske at prednisolons farmakokinetikk kan variere betydelig fra person til person ved samme prednisolon-dose (10), så eksponeringen for medikamentet kan være veldig forskjellig hos to personer som bruker samme dose. Vi har dessverre ingen laboratoriemetode i klinikken som måler prednisolon-konsentrasjonen i blodprøver. Derimot monitorerer vi takrolimus-dosen ut fra fastende blodmålinger, og vi vet at høye doser av takrolimus (og i litt mindre grad ciklosporin) gir både insulinresistens og nedsatt beta-celle funksjon. Over lang tid kan forandringen i de langerhanske øyer bli irreversibel med fibrose. Effekten på insulinfrigjøringen forsterkes av høyt nivå av frie fettsyrer, slik at det spesielt er hos overvektige personer med insulinresistens, høye triglyserider og forhøyet nivå av frie fettsyrer (metabolsk syndrom) at takrolimus disponerer for PTDM (11). Bytte av takrolimus til en annen kalsineurin-hemmer (ciklosporin) kan til en viss grad bedre glukosenivåene ved PTDM (12), men ciklosporin har andre bivirkninger og regnes som mindre potent for å beskytte nyren mot avstøting. En medikamentgruppe som kalles mTor-hemmere brukes av og til som alternativ til mykofenolat eller takrolimus i behandlingen. Disse medikamentene har også bivirkninger som kan lede til diabetes (2).

Andre årsaker enn ­immunsuppresjon.

Hepatitt C og cytomegalovirus (CMV)-infeksjon er assosiert med utvikling av PTDM (hepatitt C spesielt hos levertransplanterte), men det er ikke vist at antiviral behandling har noen effekt på PTDM. Abdominal fedme er disponerende for PTDM (13), og akkurat nå forfølger vi en hypotese om at magnesium-mangel kan være en bidragende årsak til PTDM hos nyretransplanterte. De fleste av våre pasienter har lave magnesium-nivå i blodet, dels på grunn av hyppig bruk av loop-diuretika, og dels fordi kalsineurin-hemmere (f.eks. takrolimus) øker magnesium-utskillelsen i urinen.

Diagnostikk

Oral glukose belastningstest har de siste 20 årene vært standard ­prosedyre for diagnostisering av PTDM (3, 14, 15). HbA1c som diagnostisk metode ved diabetes type 2 har etablert diagnostiske terskelverdier i forhold til risiko for å utvikle retinopati (1). Dette er ikke hovedproblemet ved PTDM, hvor risiko for pasientdød, kardiovaskulære komplikasjoner og grafttap er den viktigste bekymringen. Ikke bare PTDM, men også IGT etter nyretransplantasjon dobler mortaliteten til de nyre­transplanterte over en periode på 10-12 år (fig. 3)(16). HbA1c og oral glukose­belastning definerer helt forskjellige populasjoner både ved diabetes type 2 (17) og ved PTDM (18). Når mer enn 1 år er gått etter transplantasjonen kan diagnostikken kanskje forenkles ved å bruke det såkalte «enten-eller-kriteriet» (enten fastende glukose ≥7 mmol/l eller HbA1c ≥48 mmol/mol (≥6,5%)). Dette kriteriet ser ut til å fange opp nær alle tilfellene av PTDM som diagnostiseres med en oral glukosebelastning (19) uten spesielt mange falsk positive diagnoser.

Figur 3. Figuren viser kummulativ mortalitet over tid etter nyretransplantasjon inndelt etter glukosestatus. NGT = normal glukose­toleranse, IFG = økt fastende glukose, IGT = nedsatt glukosetoleranse, PTDM = posttransplantasjons-diabetes (ref. 16).

Behandling

PTDM har mange karakteristika til felles med type 2 diabetes: Nedsatt insulin-produksjon, insulinresistens og også mangelfull GLP-1 (glucagon-like peptide-1) regulering av insulin og glukagon (20). Likevel har PTDM hos nyretransplanterte særpreg som er spesielle og som må tas hensyn til ved valg av behandling:

Pasientene er avhengige av å bruke immunsuppressive lege­midler, og disse kan inter­agere med andre legemidler, for ­eksempel de glukose­senkende medikamentene. Vi er derfor skeptiske til at resultater fra studier utført ved diabetes type 2 overføres direkte til pasienter med PTDM.

Pasientene har en spesielt høy kardiovaskulær risiko med uttalt arteriosklerose etter flere år med nyresvikt og uremi før transplantasjon. Koronar arteriosklerose med eller uten symptomer er vanlig, og behandling som øker faren for hypoglykemi er ikke å foretrekke.

Pasientene er transplantert med kun én nyre, så de har lavere GFR enn normalbefolkningen. GFR er i gjennomsnitt 50-60 ml/min/1.73m².

Levevaner

Våre pasienter får generell instruksjon om sunt og vektstabiliserende kosthold etter operasjonen. Pre­operativt er det et krav om at pasienten har BMI <30-32 kg/m², dette for å redusere risikoen for kirurgiske komplikasjoner. I årene etter det er imidlertid vektkurven ofte stigende og ikke ulik vektkurven man ser i befolkningen for øvrig. Det fins ingen gode studier blant organtransplanterte på hvordan endring i levevaner påvirker PTDM, og det er sterkt ønskelig at slike studier gjøres.

Glukosesenkende legemidler

I valg av glukosesenkende legemidler er det viktig å ta hensyn til pasientens immunsuppresjon, nyrefunksjon og kardiovaskulære risiko. På grunn av faren for hypoglykemi brukes nærmest ikke sulfonylurea-preparater lenger hos disse pasientene. Det er utført små sikkerhets- og effekt­studier på enkelte medikamenter, men studiene er av kort varighet. Blant DPP4-hemmerne er det utført studier med sitagliptin (21, 22) og vildagliptin (23), mens metformin og GLP-1 receptor-agonister ikke er utprøvd og rapportert annet enn som kasuistikker. Alle studiene er av kort varighet (<1 år). Siste året er det publisert to rapporter på bruk av SGLT2-hemmeren empagliflozin (24, 25), hvorav den ene er en randomisert, placebo-kontrollert og dobbel-blindet studie av 24 ukers varighet (24). Medikamentet synes trygt å bruke uten økt infeksjonstendens i urinveiene, og gir vektreduksjon hos pasientene. Den glukose­senkende ­effekten er sterkt avhengig av den ­renal glukose­utskillelsen, og ­forsvinner når GFR er <50 ml/min/1.73m².

Ved behov for glukosesenkende medikamenter velger vi ofte hos oss å starte med en DPP4-hemmer, for eksempel sitagliptin, og supplerer eventuelt med en SGLT2-hemmer (empagliflozin). Det er studier på gang som ser på effekt og sikkerhet av metformin-behandling ved PTDM, men disse studiene er ikke ferdige ennå.

Insulin brukes i kombinasjon med de foran nevnte medikamentene når glukosereguleringen svikter, men aldri som førstehånds medikament utenom i den postoperative situasjonen. På grunn av arteriosklerose og komorbiditet er streng glukose­regulering ikke anbefalt, anbefalt HbA1c under oppfølging er <58 mmol/mol (<7,5%). Algoritme for bruk av glukosesenkende medikamenter er nylig publisert i en review-artikkel (2).

Kardiovaskulær risikoreduksjon ved PTDM

Retningslinjene for kardiovaskulær risikoreduksjon følger stort sett de samme anbefalingene som for befolkningen for øvrig, selv om det ikke fins mange store randomiserte studier som dokumenterer risiko­reduksjonen. Røykeslutt anbefales sterkt før organtransplantasjon. Blodtrykket bør ideelt holdes lavere enn 130/80, også av hensyn til den transplanterte nyren som gjerne har nedsatt autoregulering av intrarenalt blodtrykk. Den eneste randomiserte behandlingsstudien av noen størrelse er ALERT-studien, som viste at kolesterolsenking med fluvastatin var trygt uten vesentlig interaksjon med de immunsuppressive lege­midlene, og behandlingen forebygget kardiovaskulære hendelser (26).

Referanser

1. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2011;34:S62-S9.
2. Jenssen T, Hartmann A. Post-transplant diabetes mellitus in patients with solid organ transplants. Nat Rev Endocrinol. 2019;15(3):172-88.
3. Sharif A, Hecking M, de Vries AP, Porrini E, Hornum M, Rasoul-Rockenschaub S, et al. Proceedings from an international consensus meeting on posttransplantation diabetes mellitus: recommendations and future directions. Am J Transplant. 2014;14(9):1992-2000.
4. Bergrem HA, Valderhaug TG, Hartmann A, Hjelmesaeth J, Leivestad T, Bergrem H, et al. Undiagnosed diabetes in kidney transplant candidates: a case-finding strategy. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(4):616-22.
5. Hare MJ, Shaw JE, Zimmet PZ. Current controversies in the use of haemoglobin A1c. J Intern Med. 2012;271(3):227-36.
6. Valderhaug TG, Hjelmesaeth J, Rollag H, Leivestad T, Roislien J, Jenssen T, et al. Reduced incidence of new-onset posttransplantation diabetes mellitus during the last decade. Transplantation. 2007;84(9):1125-30.
7. Porrini EL, Diaz JM, Moreso F, Delgado Mallen PI, Silva Torres I, Ibernon M, et al. Clinical evolution of post-transplant diabetes mellitus. Nephrol Dial Transplant. 2016;31(3):495-505.
8. Hagen M, Hjelmesaeth J, Jenssen T, Morkrid L, Hartmann A. A 6-year prospective study on new onset diabetes mellitus, insulin release and insulin sensitivity in renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(10):2154-9.
9. Midtvedt K, Jenssen T, Hartmann A, Vethe NT, Bergan S, Havnes K, et al. No change in insulin sensitivity in renal transplant recipients converted from standard to once-daily prolonged release tacrolimus. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(11):3767-72.
10. Bergrem HA, Bergrem H, Hartmann A, Hjelmesaeth J, Jenssen T. Role of prednisolone pharmacokinetics in postchallenge glycemia after renal transplantation. Ther Drug Monit. 2008;30(5):583-90.
11. Porrini E, Delgado P, Alvarez A, Cobo M, Perez L, Gonzalez-Posada JM, et al. The combined effect of pre-transplant triglyceride levels and the type of calcineurin inhibitor in predicting the risk of new onset diabetes after renal transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2008;23(4):1436-41.
12. Wissing KM, Abramowicz D, Weekers L, Budde K, Rath T, Witzke O, et al. Prospective randomized study of conversion from tacrolimus to cyclosporine A to improve glucose metabolism in patients with posttransplant diabetes mellitus after renal transplantation. Am J Transplant. 2018.
13. von During ME, Jenssen T, Bollerslev J, Asberg A, Godang K, Hartmann A. Visceral fat is strongly associated with post-transplant diabetes mellitus and glucose metabolism 1 year after kidney transplantation. Clin Transplant. 2017;31(1).
14. Davidson J, Wilkinson A, Dantal J, Dotta F, Haller H, Hernandez D, et al. New-onset diabetes after transplantation: 2003 International consensus guidelines. Proceedings of an international expert panel meeting. Barcelona, Spain, 19 February 2003. Transplantation. 2003;75(10 Suppl):SS3-24.
15. Wilkinson A, Davidson J, Dotta F, Home PD, Keown P, Kiberd B, et al. Guidelines for the treatment and management of new-onset diabetes after transplantation. Clin Transplant. 2005;19(3):291-8.
16. Valderhaug TG, Hjelmesaeth J, Hartmann A, Roislien J, Bergrem HA, Leivestad T, et al. The association of early post-transplant glucose levels with long-term mortality. Diabetologia. 2011;54(6):1341-9.
17. Hutchinson MS, Joakimsen RM, Njolstad I, Schirmer H, Figenschau Y, Svartberg J, et al. Effects of Age and Sex on Estimated Diabetes Prevalence Using Different Diagnostic Criteria: The Tromso OGTT Study. Int J Endocrinol. 2013;2013:613475.
18. Eide IA, Halden TA, Hartmann A, Asberg A, Dahle DO, Reisaeter AV, et al. Mortality risk in post-transplantation diabetes mellitus based on glucose and HbA1c diagnostic criteria. Transpl Int. 2016;29(5):568-78.
19. Ussif AM, Asberg A, Halden TAS, Nordheim E, Hartmann A, Jenssen T. Validation of diagnostic utility of fasting plasma glucose and HbA1c in stable renal transplant recipients one year after transplantation. BMC Nephrol. 2019;20(1):12.
20. Halden TA, Egeland EJ, Asberg A, Hartmann A, Midtvedt K, Khiabani HZ, et al. GLP-1 Restores Altered Insulin and Glucagon Secretion in Posttransplantation Diabetes. Diabetes Care. 2016;39(4):617-24.
21. Lane JT, Odegaard DE, Haire CE, Collier DS, Wrenshall LE, Stevens RB. Sitagliptin therapy in kidney transplant recipients with new-onset diabetes after transplantation. Transplantation. 2011;92(10):e56-e7.
22. Strom Halden TA, Asberg A, Vik K, Hartmann A, Jenssen T. Short-term efficacy and safety of sitagliptin treatment in long-term stable renal recipients with new-onset diabetes after transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2014;29(4):926-33.
23. Werzowa J, Hecking M, Haidinger M, Lechner F, Doller D, Pacini G, et al. Vildagliptin and pioglitazone in patients with impaired glucose tolerance after kidney transplantation: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Transplantation. 2013;95(3):456-62.
24. Halden TAS, Kvitne KE, Midtvedt K, Rajakumar L, Robertsen I, Brox J, et al. Efficacy and Safety of Empagliflozin in Renal Transplant Recipients With Posttransplant Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 2019.
25. Schwaiger E, Burghart L, Signorini L, Ristl R, Kopecky C, Tura A, et al. Empagliflozin in posttransplantation diabetes mellitus: A prospective, interventional pilot study on glucose metabolism, fluid volume, and patient safety. Am J Transplant. 2019;19(3):907-19.
26. Holdaas H, Fellstrom B, Jardine AG, Holme I, Nyberg G, Fauchald P, et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2003;361(9374):2024-31.

Tone Gretland Valderhaug, Overlege PhD. Spesialist i indremedisin og endokrinologi. Endokrinologisk avdeling, Akershus universitetssykehus.

Sykelig overvekt er økende i samfunnet og fedme er en driver til flere sykdomsprosesser som har stor betydning for fysisk og psykisk helse. Utredning og behandling av sykelig overvekt er multifaktoriell og involverer flere spesialiteter. I denne fagartikkelen omtales fedme som en multimorbid tilstand med store biopsykososiale konsekvenser.

Sykdomsrisiko ved fedme

Fedme er et alvorlig helseproblem og defineres ut fra kroppsmasseindex (KMI). Fedme grad 1 defineres hos personer som har KMI over eller lik 30 kg/m². Sykelig overvekt defineres hos pasienter som har fedme grad II (KMI over eller lik 35 kg/m²) med samtidig vektrelatert tilleggssykdom eller hos pasienter med fedme grad III (KMI over eller lik 40 kg/m²). I Norge øker overvekt og fedme som i resten av verden. En av fire norske menn og en av fem norske kvinner har KMI ≥ 30 kg/m² (1). Pasienter med fedme har høyere risiko for tidlig sykdom som f.eks. type 2 diabetes, høyt blodtrykk, hjerte- og karsykdom, kreft og død (2,3). Forekomst av type 2 diabetes er høy ved samtidig fedme (4). En av fire pasienter med sykelig overvekt har type 2 diabetes, og selv en mindre økning i KMI fører til en dramatisk økning i diabetesrisiko og forsterker flere fedmerelaterte risikofaktorer som f.eks. hypertensjon og dyslipidemi (5). Fedme er videre en risikofaktor for koronarsykdom, cerebrovaskulær sykdom og hjertesvikt også i fravær av metabolsk sykdom (6). Det er god evidens for at vektreduksjon reduserer sykdomsrisiko og bedrer livskvalitet, men biopsykososiale mekanismer kan bidra til at det er vanskelig å opprettholde vekttap over tid (7).

Multimorbiditet ved fedme

Fedme kan defineres som en multimorbid sykdom, dvs en «tilstanden hvor man har to eller flere kroniske sykdommer samtidig som påvirker evnen til å utføre daglige aktiviteter negativt». Det biologiske aspektet ved fedme er godt belyst og effekter av vektreduksjon på bl.a. type 2 diabetes, hypertensjon, dyslipidemi, søvnapnoe, osteoartritt og hjerte- og karsykdom er kjent (8). Nedsatt funksjonsnivå, f.eks. leddsmerter, ­arbeidsuførhet og sosial isolering, som følge av fedme kan føre til redusert livskvalitet og psykiske sykdom. Psykiske helseplager er assosiert med lavere vekttap og kan redusere effekt av kjent evidens­basert behandling (9). Forstyrrelser i spiseadferd, overspisings­forstyrrelser, depresjon og psykisk stress er også vanlig hos pasienter med fedme (10-12). At fedme representerer sosialt stigma er godt kjent og kan forsterke negativ selvfølelse, depresjon og trøstespising (13). Forekomst av livsbelastende hendelser varierer fra 5-25 % i ulike populasjoner, avhengig av definisjonen som benyttes (14,15). En stor befolkningsstudie har vist at risiko for å utvikle fedme i voksen alder var økt med 20-50 % ved tilstedeværelse av flere livsbelastende hendelser i barn­dommen (16). I Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT) rapporterte over halvparten av pasientene med fedme (≥ 30 kg/m²) å ha hatt en dårlig (28 %) eller veldig dårlig barndom (35 %) (17). Til sammenlikning viste samme studie at under 5 % av personer i generell populasjon hadde en dårlig eller veldig dårlig barndom (17). Fedme må følgelig oppfattes som en komplisert multimorbid sykdom som i tillegg til metabolske komplikasjoner også fører med seg kompliserende psykososiale faktorer som vanskeligjør behandlingseffekt. Kompleksiteten av sykdommen nødvendiggjør behandlingsstrategier utover «spis mindre og tren mer». (Figur 1).

Figur 1: Figuren viser forekomst av selv-rapportert livsbelastning hos kvinner og menn hos ­pasienter som utredes for sykelig overvekt i en lokal overvektspoliklinikk (17). Data fra ­Fedmeregisteret Ahus 2019.

Behandling ved sykelig overvekt

Behandlingsmuligheter ved fedme består i dag av livsstilsbehandling, fedmekirurgi og medikamentell behandling av fedme. Effekt av vektreduserende behandling varierer mellom ulike behandlingsstrategier. Fedmekirurgi har god dokumentasjon på vekt og fremtidig sykdomsrisiko sammenliknet med livsstils­behandling og medikamentell behandling (18). I gjennomsnitt kan man forvente et vekttap på ca. 15-17 KMI-poeng ett år etter fedmekirurgi, men effekt varierer, og noe vekt­økning etter vekt-nadir er forventet (19). Langtidseffekter av ikke-kirurgisk behandling er ikke godt dokumentert. Store studier har vist at intensiv oppfølging over ett år resulterer i vekttap, men vekten øker gradvis i årene etterpå (20,21). Selv et moderat vekttap på 6-7 % er tilstrekkelig til å forebygge diabetes, men et større vekttap på minst 10-15% vekttap er nødvendig for å reversere vektrelatert tilleggssykdom (8). En nylig publisert studie som involverte 49 allmennpraktiserende sentra viste at det var mulig å oppnå minst 15 kg vekttap hos en av fire pasienter med overvekt og fedme ved systematisk og tett oppfølging i primærhelse­tjenesten (22). Halv­parten av pasient­ene hadde et vekttap på minst 10 kg etter ett år. Vekttap i denne studien resulterte i remisjon av diabetes (HbA1c under 6,5 % uten diabetes­medisin) hos 46% av pasient­ene og 36 % var fortsatt i remisjon 2 år etter studieslutt. Studien er viktig og viser at det er mulig å få til god og kostnadseffektiv behandling i primærhelsetjenesten. Oppfølging er avgjørende for å opprettholde motivasjon og mestringsfølelse.

Av medikamenter mot fedme, har Orlistat^® vært tilgjengelig på det norske markedet i over 10 år. Tall fra reseptregisteret viser en nedad­gående trend fra over 20 000 årlige brukere i 2004 til ca. 5000 bruker i 2018. Orlistat hemmer absorbsjon av fett i tarm og effekt på vekt er moderat, tilsvarende 3-4 % etter ett års bruk (8). De siste 2 årene har to nye medikamenter kommet til bruk i behandling av fedme, Mysimba^® og Saxenda^®. Mysimba er et kombinasjonspreparat bestående av naltrexon og bupropion. I 2018 var det over 3000 bruker av ­Mysimba i Norge. Saxenda er høy-dose liraglutide og settes som subkutan sprøyte en gang daglig. Saxenda ble tilgjengelig i Norge i februar 2019. Både Mysimba og Saxenda kan være en god hjelp til vektreduksjon i tillegg til livsstilsendring. I kliniske studier er det ved begge medikamentene observert et vekttap på 5-10 % etter ca. 1 års behandling (8).

I Helse Sør-Øst foregår intensiv tverrfaglig livsstilsbehandling ­ambulant i dagbaserte rehabiliteringssentra eller inneliggende tilknyttet et døgnbasert rehabiliteringssenter. Behandlings­nivå avgjøres i samvalg med pasienten. Regionale retningslinjer for Helse Sør-Øst ble endret høsten 2015. Tverrfaglig overvektspoliklinikk ved det lokale helseforetaket skal 1) utrede, vurdere og diagnostis­ere pasienter i forhold til eventuell komorbiditet og 2) vurdere alternative behandlingsforløp i samråd med pasienten (23). Der det foreligger ­indikasjon for behandling og ­pasienten ønsker konservativ behandling, kan følgende behandlingsalternativ benyttes: 1) Pasienten følger et konservativt behandlingstilbud i regi av lokalt helseforetak med en individuell vurdering av behandlingsopplegg i samarbeid med kommunehelse­tjenesten. 2) Pasienten ønsker og har behov for et konservativt tilbud ved en privat rehabiliteringsinstitusjon med avtale med Helse Sør-Øst. Tilbud om behandling ved privat rehabiliteringsinstitusjon forutsetter at følgende kriterier er oppfylt: a) ­Kriteriene for sykelig overvekt er oppfylt b) Helseforetaket har gjennomført kart­leggingssamtale. c) Det har vært forsøkt andre konservative behandlings­tilbud uten at behandlings­målet er nådd. Der det foreligger indikasjon for fedmekirurgi og pasienten ønsker fedmekirurgi, skal pasienten henvises til og utredes av helseforetaket, som skal gjennomføre eventuell kirurgisk behandling.

Poliklinikk sykelig overvekt Akershus universitetssykehus

Poliklinikk for sykelig overvekt ved Endokrinologisk avdeling, Akershus universitetssykehus har de siste 5 årene systematisk forspurt pasienter henvist fra primærhelsetjenesten om deltakelse i vår Register- og biobankstudie av pasienter med sykelig overvekt (Fedmeregisteret Ahus). Gjennom fortløpende registrering av kliniske og biokjemisk opplysninger har vi fått god oversikt over pasient­populasjonen som henvises fra primærhelsetjenesten til utredning i spesialisthelsetjenesten. Pasientene er gjennomsnittlig 44 år, 60 % er kvinner og gjennomsnittlig BMI er 44 kg/m². Data fra fedmeregisteret viser at to av tre pasienter oppfyller kriterier til metabolsk syndrom, en av fire pasienter har type 2 diabetes og ca. 4 % har etablert hjerte- og karsykdom. Kun 16 % har kjent søvnapnésyndrom ved henvisning og taler for store mørketall. Leddsmerter rapporteres hos 1 av fire pasienter med sykelig overvekt, og 9% bruker reseptbelagte smertestillende medikamenter.

En helhetlig og tverrfaglig utredning, inklusive psykologiske traumer er anbefalt i nasjonale retningslinjer for utredning og behandling av sykelig overvekt hos voksne. En mulig årsaksmekanisme mellom overvekt og fedme og oppvekstforhold, livsvilkår, psykologiske forhold og belastninger er anført i retningslinjene (24). Det foreligger ingen konsensus på hvordan psykososial utredning av fedme bør integreres i en tverrfaglig utredning av fedme i indremedisinske avdelinger i norske sykehus. Vi har i en tverrsnittstudie påvist en svært høy forekomst av livsbelastninger hos pasienter som henvises til utredning av sykelig overvekt (12). Forekomsten er spesielt høy blant kvinner, der over halvparten oppgir å ha erfart tidligere psykiske eller somatiske traumer. Eksempler på selv-rapporterte livsbelastninger er mobbing i barneår, omsorgssvikt (f.eks. alkohol- eller rusmisbruk hos foreldre, alvorlig ­psykisk sykdom hos foreldre), fysisk eller psykisk traumatisering, marginal­isering eller kjent posttraumatisk stress syndrom (tidligere eller aktiv sykdom). I denne studien ­påvirket selv-rapportert livsbelastning valg av fedme­behandling. Pasienter med selv-rapporter livsbelastninger hadde lavere sannsynlighet for å velge fedmekirurgi, sammenliknet med pasienter uten selv-rapporterte livsbelastninger. Studien inkluderte kun førstegangshenvisninger og gir ikke informasjon om behandlingsvalg ved eventuell rehenvisning på et senere tidspunkt. For noen pasienter vil bevisstgjøring av livsbelastninger styrke forståelse av sammenhenger i eget liv. Det kan ha medvirket til utsatt ønske om intensiv fedme­behandling (som f.eks. fedmekirurgi).

Etter utredning ved poliklinikk for ­sykelig overvekt henvises ca. 30 % av pasientene til fedme­kirurgi. ­Andelen som henvises til fedmekirurgi har vært stabil siden 2013. Interessen for medikamentell behandling av fedme er økende. I perioden januar til oktober 2019 ønsket ca. 10 % av pasientene ved Poliklinikk Sykelig overvekt å forsøke medikamentell behandling av fedme (Figur 2). Medikamentell behandling av fedme er ikke forhåndsgodkjent for refusjon. Økonomiske årsaker vil dermed p.t. ekskluderte en del pasienter fra nytteeffekt av ­medikamentell behandling av fedme.

Figur 2: Figuren viser andelen pasienter fordelt på ulike behandlingsstrategier ved tverrfaglig utredning ved lokal­sykehus i 2018 og 2019. Data fra Fedmeregisteret Ahus 2019.

Konklusjon

Fedme er en multimorbid tilstand med alvorlige konsekvenser. Det biologiske aspektet ved sykelig overvekt er godt belyst. Psykososiale sider ved fedme som multimorbid tilstand kompliserer utredning og behandling og kan begrense effekter av kjent evidensbasert behandling. Helhetlig tilnærming til pasienter med fedme og sykelig overvekt bør derfor inkludere strategier utover «spise mindre og bevege seg mer». ­Samtaler som berører bakenfor­liggende årsaker til fedme bør berøres i tidlige sykdomsstadier for å bedre langsiktige resultater av behandlingen.

Interessekonflikter: Tone Gretland Valderhaug har vært medlem av rådgivningsforum for diabetes for Eli Lilly, Novo Nordisk og AstraZeneca. Hun har mottatt honorar for råd­givning og foredrag fra hhv. Diabetesforbundet, Den norske legeforening, Eli Lilly, Novo Nordisk, AstraZeneca og Sanofi Aventis samt reisestøtte til faglige møter fra flere legemiddelfirmaer. Ingen interesse­konflikter relatert til dette arbeidet.

Referanser

1. Midthjell K, Lee CM, Langhammer A, et al. Trends in overweight and obesity over 22 years in a large adult population: the HUNT Study, Norway. Clin Obes 2013 Feb;3(1-2):12-20.
2. Ng M, Fleming T, Robinson M, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2014 May.
3. Bhaskaran K, Dos-Santos-Silva I, Leon DA, et al. Association of BMI with overall and cause-specific mortality: a population-based cohort study of 3.6 million adults in the UK. Lancet Diabetes Endocrinol 2018 Dec;6(12):944-53.
4. Valderhaug TG, Sharma A, Kravdal G, et al. The usage of fasting glucose and glycated hemoglobin for the identification of unknown type 2 diabetes in high risk patients with morbid obesity. Scand J Clin Lab Invest 2017 Nov;77(7):505-12.
5. Caleyachetty R, Thomas GN, Toulis KA, et al. Metabolically Healthy Obese and Incident Cardiovascular Disease Events Among 3.5 Million Men and Women. J Am Coll Cardiol 2017 Sep;70(12):1429-37.
6. Caleyachetty R, Thomas GN, Toulis KA, et al. Metabolically Healthy Obese and Incident Cardiovascular Disease Events Among 3.5 Million Men and Women. J Am Coll Cardiol 2017 Sep;70(12):1429-37.
7. Bray GA, Kim KK, Wilding JPH. Obesity: a chronic relapsing progressive disease process. A position statement of the World Obesity Federation. Obes Rev 2017 Jul;18(7):715-23.
8. Cefalu WT, Bray GA, Home PD, et al. Advances in the Science, Treatment, and Prevention of the Disease of Obesity: Reflections From a Diabetes Care Editors’ Expert Forum. Diabetes Care 2015 Aug;38(8):1567-82.
9. Kinzl JF, Schrattenecker M, Traweger C, et al. Psychosocial predictors of weight loss after bariatric surgery. Obes Surg 2006 Dec;16(12):1609-14.
10. Stunkard AJ. Eating disorders and obesity. Psychiatr Clin North Am 2011 Dec;34(4):765-71.
11. Abiles V, Rodriguez-Ruiz S, Abiles J, et al. Psychological characteristics of morbidly obese candidates for bariatric surgery. Obes Surg 2010 Feb;20(2):161-7.
12. Ronningen R, Wammer ACP, Grabner NH, et al. Associations between Lifetime Adversity and Obesity Treatment in Patients with Morbid Obesity. Obes Facts 2019 Jan;12(1):1-13.
13. Brewis AA, Hruschka DJ, Wutich A. Vulnerability to fat-stigma in women’s everyday relationships. Soc Sci Med 2011 Aug;73(4):491-7.
14. Thomas C, Hypponen E, Power C. Obesity and type 2 diabetes risk in midadult life: the role of childhood adversity. Pediatrics 2008 May;121(5):e1240-e1249.
15. Rutters F, Pilz S, Koopman AD, et al. Stressful life events and incident metabolic syndrome: the Hoorn study. Stress 2015;18(5):507-13.
16. Thomas C, Hypponen E, Power C. Obesity and type 2 diabetes risk in midadult life: the role of childhood adversity. Pediatrics 2008 May;121(5):e1240-e1249.
17. Tomasdottir MO, Sigurdsson JA, Petursson H, et al. Self Reported Childhood Difficulties, Adult Multimorbidity and Allostatic Load. A Cross-Sectional Analysis of the Norwegian HUNT Study. PLoS One 2015;10(6):e0130591.
18. Bray GA, Heisel WE, Afshin A, et al. The Science of Obesity Management: An Endocrine Society Scientific Statement. Endocr Rev 2018 Apr;39(2):79-132.
19. Årsrapport 2018. Norsk kvalitetsregister for fedmekirurgi (SOReg-Norge). 2018. http://helse-bergen.no/seksjon/soreg/Documents/arsrapport-soreg-2018.pdf
20. Wing RR, Bolin P, Brancati FL, et al. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med 2013 Jul;369(2):145-54.
21. Wadden TA, West DS, Delahanty L, et al. The Look AHEAD study: a description of the lifestyle intervention and the evidence supporting it. Obesity (Silver Spring) 2006 May;14(5):737-52.
22. Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet 2018 Feb;391(10120):541-51.
23. Retningslinjer for henvisning til regionalt senter for sykelig overvekt i Helse Sør-Øst. 1-10-2015. www.sunnaas.no/regional-koordinerende-enhet/henvisning-til-rehabilitering-i-spesialisthelsetjenesten#behandling-av-voksne-pasienter-med-sykelig-overvekt
24. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinjer for forebygging, utredning og behandling av overvekt og fedme hos voksne. 1-1-2011. http://helsedirektoratet.no/publikasjoner/nasjonal-faglig-retningslinje-for-forebygging-utredning-og-behandling-av-overvekt-og-fedme-hos-voksne/Publikasjoner/nasjonal-faglig-retningslinje-for-forebygging-utredning-og-behandling-av-overvekt-og-fedme-hos-voksne.pdf

Rita Romskaug, stipendiat/LIS i geriatri, Oslo universitetssykehus. Torgeir Bruun Wyller, professor i geriatri, Universitetet i Oslo

I tidligere artikler i Indremedisineren har vi beskrevet hvordan man praktisk kan gå frem når man skal foreta en legemiddelgjennomgang (1, 2). Vi har nylig publisert en klynge-randomisert, kontrollert, enkeltblindet studie (COOP-studien), der vi har evaluert nytten av legemiddelgjennomganger foretatt av geriater og fastlege i samarbeid for pasienter som var 70 år eller eldre og brukte sju eller flere faste legemidler. Vi vil her presentere hovedresultatene fra studien og drøfte noen praktiske implikasjoner. For nærmere detaljer viser vi til primærpublikasjonen (3).

Bakgrunn

Legemiddelforbruket hos eldre øker. Reseptregisteret viser at blant hjemmeboende i aldersgruppen 65 år eller eldre, fikk 95% minst én medisin på resept i 2017. Av disse fikk 21% utlevert 10 eller flere ulike medisiner. Andelen av kvinner i denne aldersgruppen som fikk utlevert 15 eller flere medikamenter fra apoteket økte fra 7% i 2004 til 10% i 2017, og blant mennene økte andelen fra 5% til 8% (4).

I et tidligere prosjekt fra vår gruppe studerte vi 232 pasienter innlagt ved Sykehuset i Vestfold, som var minst 75 år gamle, hadde hjemmesykepleie før innleggelsen, og som hadde tre eller flere kroniske sykdommer. 31% hadde alvorlige bivirkninger ved innleggelsen, og av disse var bivirkningen årsak til innleggelsen i halvparten av tilfellene. Det var imidlertid bare i et mindretall av tilfellene at de alvorlige bivirkningene ble forårsaket av et legemiddel som man på forhånd kunne sagt var uhensiktsmessig. De aller fleste bivirkningene ble forårsaket av legemidler som var godt indisert (5).

Multisykelighet fører til polyfarmasi, og hvert enkelt legemiddel kan ha en god indikasjon. Likevel er det et ­problem at legemiddellistene ofte ikke vurderes samlet. Ulike ­spesialister forholder seg bare til legemidler gitt for «sin» sykdom, og fastleger synes det er vanskelig å endre medikasjon som er forordnet av sykehusspesialister. Helsevesenet har mange gode rutiner som skal sikre at pasienter får de legemidlene de kan ha nytte av, men få rutiner for å sikre at indikasjonen for lege­midlene blir regelmessig revurdert, og for at de blir seponert igjen når de ikke lenger trengs eller når risikoen for bivirkninger overstiger nytten. Omfanget av polyfarmasi har tiltatt raskt, og det haster derfor å etablere tiltak som kan sikre at eldre, multisyke pasienter kan få maksimal nytte av moderne farmakoterapi og samtidig minimal risiko for ­bivirkninger.

Det foreligger få studier på effekten av legemiddelgjennomganger. De som er gjort, har stort sett vurdert effekten på surrogatendepunkter som antall seponeringer eller antall «potensielt uhensiktsmessige forordninger» (potentially inapropriate prescriptions – PIPs). En reduksjon i antall legemidler eller antall PIPs er imidlertid ikke ensbetydende med at pasienten har hatt reell nytte av legemiddelendringene.

Vi ønsket derfor å evaluere effekten av legemiddelgjennomganger på kliniske endepunkt. Vi postulerte at legemiddelgjennomgang av geriater og fastlege i samarbeid kunne være nyttig. Geriateren har spisskompetanse i farmakoterapi til eldre, mens fastlegen kjenner pasientens medisinske historie, skal følge pasienten videre, og har det medisinske ansvaret så lenge pasienten er hjemmeboende.

Metoder

Vi rekrutterte fastleger fra Oslo og Akershus, som hver kunne delta med 1-5 pasienter fra sine lister. Fast­legene, med sine inkluderte pasienter, ble randomisert til intervensjons- eller kontrollgruppen.

Intervensjonen hadde tre deler:

1. Klinisk undersøkelse av pasienten, inkludert gjennomgang av alle legemidler med vurdering av indikasjon, effekt, mulige bivirkninger og interaksjoner. EKG og standard blodprøver inngikk, inkludert serumkonsentrasjonsmålinger der det var relevant, samt farmakogenetiske analyser.

2. Et møte mellom geriateren og fastlegen, hvor man gikk gjennom legemiddellisten i fellesskap. Geriateren kunne foreslå legemiddelendringer, men det var opp til fastlegen å velge om rådene skulle etterfølges eller ikke.

3. Klinisk oppfølging av pasienten ut fra en avtalt ansvarsfordeling. I de fleste tilfellene var det fastlegene som stod for dette.

Hovedeffektmålet var indeks-skår på livskvalitetsinstrumentet 15D etter 16 uker. Dette instrumentet kartlegger pasientens subjektive helse, symptomer og funksjon innen områdene mobilitet, syn, hørsel, pust, søvn, spising, snakking, vannlating/avføring, vanlige aktiviteter, mental funksjon, ubehag/symptomer, depresjon, stress/angst, vitalitet og seksuell aktivitet. Vi anså et slikt bredt instrument som hensikts­messig for å fange opp eventuelle kliniske ­effekter av en intervensjon som kunne berøre mange ulike legemiddelklasser og legemidler gitt på mange ulike indikasjoner. 15D indeks-skår går fra 0 til 1, der høyere verdi angir bedre livskvalitet. En endring på 0,015 eller mer regnes som klinisk relevant, mens en endring på 0,035 eller mer regnes som «mye bedre/verre». I tillegg hadde vi en rekke sekundære endepunkter knyttet til fysisk funksjon, kognitiv funksjon, forbruk av helsetjenester, pårørendebelastning og overlevelse.

Resultater

36 fastleger med til sammen 87 pasienter ble randomisert til inter­vensjonsgruppen, og 34 fastleger med 87 pasienter til kontrollgruppen. 84 intervensjonspasienter og 79 kontrollpasienter var fortsatt med ­etter 16 uker. Gjennomsnittlig 15D-skår forverret seg i begge gruppene, men betydelig mindre i intervensjons­gruppen. Justert for ulikheter på baseline var forskjellen etter 16 uker 0,045 (95% konfidensintervall [KI] 0,004 til 0,086). Etter 24 uker økte forskjellen ytterligere, jf. Figur 1.

Figur 1. Utvikling i skåre på livskvalitets­skalaen 15D i hhv. ­intervensjons- og kontrollgruppen. Gjengitt fra (3) med tillatelse fra ­American Medical Association

Justert for ulikheter på baseline var forskjellen etter 16 uker 0,045 (95% konfidensintervall [KI] 0,004 til 0,086). Etter 24 uker økte forskjellen ytterligere. 48% i intervensjons­gruppen mot 22% i kontrollgruppen oppnådde en klinisk signifikant bedring i 15D-skår (p=0,004). Det var også en trend i retning av bedre resultater på fysiske og kognitive mål i intervensjonsgruppen, jf. tabell 1.

KI = konfidensintervall
* Negativt tall betyr raskere utføring av testen

I løpet av total oppfølgingstid på 24 uker døde tre pasienter i intervensjonsgruppen og sju i kontroll­gruppen. Denne forskjellen var ikke statistisk signifikant (justert odds­forhold [OR] 0,36, 95% KI 0,08 til 1,58). Vi fant ingen effekt på ortostatisk blodtrykk, fall, pårørende­stress, ADL-funksjon eller bruk av hjemmesykepleie eller sykehjem. Det var en trend i retning av flere sykehusinnleggelser i intervensjonsgruppen (justert OR 2,03, 95% KI 0,98 til 4,24).

Blant 84 pasienter i intervensjonsgruppen ble det seponert 224 og doseredusert 84 legemidler, mens det blant 79 pasienter i intervensjonsgruppen ble seponert 56 og doseredusert 18. Tilsvar­ende tall for nyforordninger var 109 i intervensjonsgruppen og 50 i kontrollgruppen, og for doseøkninger 38 i intervensjonsgruppen og 29 i kontrollgruppen. Både seponeringer/ dosereduksjoner og nyfordninger /doseøkninger skjedde hyppigst i legemiddelgruppene hjerte-kar-midler, midler med effekt på mage-tarm, analgetika, psykofarmaka og antitrombotiske midler.

Figur 2

Diskusjon

Vi antar at fastleger som ønsker å delta i et slikt prosjekt er blant de som er mest interessert i legemiddel­bruk hos eldre – og som dermed trolig også har mye kunnskap om temaet, og en aktiv holdning til å ­optimalisere legemiddelbruken. Pasient­ene hadde tidligere fått gjennom­ført legemiddelgjennomganger slik det nå er forskriftsfestet for alle som bruker fire eller flere legemidler, de var stabile, og det var ikke spesiell bekymring for deres legemiddelbruk. Likevel førte altså introduksjon av geriatrisk kompetanse til at det ble seponert eller doseredusert i snitt 3,6 legemidler per pasient og nyforordnet eller doseøkt 1,8 legemidler per pasient, med klinisk betydningsfull og statistisk signifikant effekt på livskvalitet, fysisk og kognitiv funksjon. Dette illustrerer at legemiddel­gjennomganger ved uttalt polyfarmasi er medisinsk komplisert og hviler tungt på indremedisinsk kompetanse, fordi en stor andel av legemidlene er gitt på en indre­medisinsk indikasjon.

Fastlegene kunne altså velge å følge geriaterens råd, eller la det være. Vi har foreløpig ikke eksakte tall for dette, men vet at det var mange av geriaterens vurderinger som ikke ble fulgt opp. Det kan tenkes at effekten av intervensjonen ville blitt enda større dersom geriateren selv hadde fulgt pasientene tettere opp, men det kan også tenkes at fastlegen var en sunn «brems» mot råd som det ikke ville vært bra å følge.

Få pasienter brukte legemidler som generelt kan regnes som «uegnet». Man får derfor begrenset effekt ved bare å screene pasientenes medisinlister med fortegnelser over «potensielt uegnede legemidler». De samme legemiddelklassene dominerte både blant legemidler som ble seponert ­eller doseredusert og blant lege­midler som ble nyforordnet eller doseøkt. Seponeringer, nyforordninger og dosejusteringer hvilte tungt på en tilstrekkelig grundig klinisk vurdering av pasienten. I mange tilfeller var dette tidkrevende. I en hverdag hvor de akutte problem­stillingene ofte må prioriteres, er det utfordrende både for fastleger og sykehusleger å kunne sette av nok tid til å fordype seg i medisinlistene. Forsøk på å lage snarveier for opprydning i polyfarmasi som ikke omfatter en klinisk vurdering og systematisk evaluering av hvert enkelt legemiddel, vil imidlertid ha liten sjanse til å gi klinisk gevinst.

Intervensjonen førte alt i alt til en ­mindre intensiv farmakoterapi, men også mer enn dobbelt så mange nyforordninger som i kontroll­gruppen. Det blir derfor alt for enkelt å tro at ved polyfarmasi hos eldre er det om å gjøre å seponere så mye som mulig. Snarere har vi vist effekt av en aktiv holdning til optimalisering av den samlede legemiddellisten – styrt av kompetanse og tilstrekkelig oversikt over pasientens kliniske tilstand. Vi tror også den direkte kommunikasjonen mellom geriater og fastlege bidro til å gjøre vår intervensjon effektiv. Direkte drøfting er mer effektivt for å utnytte legenes komplementære kompetanse enn utveksling av henvisninger og epikriser. Helseforetakene har en lovfestet plikt til å drive veiledning av primærhelsetjenesten, og fastleger kan skrive takst for drøfting med sykehuslege. Vi tror dette er nyttig bruk av tid, men det krever koordinering av de to legenes timeplaner. På grunn av tidsbruken anbefaler vi dette hovedsakelig for de mest komplekse pasientene.

Konklusjon

Studien viser altså at det er stort potensiale for å optimalisere legemiddel­bruken hos eldre som ­bruker mange medisiner, selv når de er i en stabil klinisk situasjon og følges av en dyktig og interessert fastlege. Vår modell testet ut et samarbeid mellom geriater og fastlege, noe vi tror vil være nyttig å implementere i form av en type «polyfarmasipoliklinikk». For å hanskes med utfordringene knyttet til stadig økende legemiddelbruk hos skrøpelige eldre er det imidlertid avgjørende at alle leger, både i primærhelsetjenesten og på sykehus, forstår hvor store konsekvenser uheldig medisinering kan ha – og lar seg inspirere til å brette opp ermene og fordype seg i de lange medisinlistene! Man må ikke ta noe legemiddel «for gitt», men vurdere hvert enkelt middel på listen kritisk med tanke på nytteverdi, dosering, mulige bivirkninger og interaksjoner. Likeledes må man for hver pasient tenke nøye gjennom om det er ett eller flere legemidler pasienten kunne hatt nytte av, men ikke har fått. Når man har opparbeidet seg erfaring i å gjøre systematiske legemiddel­gjennomganger går det etter hvert raskere, og det er givende og faglig stimulerende legearbeid.

Referanser

1. Romskaug R, Wyller TB, Seljeseth YM. Legemiddel­gjennomgang – hvordan gå frem i praksis? Indre­medisineren 2015; nr. 4: 27-9. https://indre­medisineren.no/2016/01/legemiddelgjennomgang-hvordan-ga-frem-i-praksis/
2. Romskaug R, Wyller TB. Medikamentell behandling av eldre med fokus på kardiologiske legemidler. ­Indre­medisineren 2018; nr. 4: 11-5. https://indre­medisineren.no/2019/01/medikamentell-behandling-av-eldre-med-fokus-pa-kardiologiske-legemidler/
3. Romskaug R, Skovlund E, Straand J et al. Effect of clinical geriatric assessments and collaborative medication reviews by geriatrician and family physician for improving health-related quality of life in home-dwelling older patients receiving polypharmacy: a cluster randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2019. doi:10.1001/jamainternmed.2019.5096. https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2753318?resultClick=1
4. Berg C, Blix HS, Fenne O et al. Legemiddelstatistikk 2018:2 Reseptregisteret 2013–2017. Oslo: Folkehelseinstituttet, 2018. www.fhi.no/publ/2018/legemiddelstatistikk-20182-resept­registeret-20132017/
5. Wang-Hansen MS, Wyller TB, Hvidsten LT et al. Can screening tools for potentially inappropriate prescriptions in older adults prevent serious adverse drug events? Eur J Clin Pharmacol 2019; 75: 627-37. https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00228-019-02624-1

Håkon Reikvam, Overlege, professor PhD, Klinisk Institutt 2, Det Medisinske Fakultet, Universitetet i Bergen og Medisinsk avdeling, Haukeland Universitetssjukehus. Anh Khoi Vo, Lege i spesialisering, Haukeland Universitetssjukehus.

Allogen stamcelletransplantasjon er den mest effektive behandlinga ved ei rekke maligne blodsjukdomar, og vil for mange pasientar vere einaste eller beste behandling som har kurativt potensiale. Behandlinga medfører derimot ein betydeleg risiko for både alvorleg morbiditet og mortalitet, der graft-mot-vert-sjukdom er ein av dei viktigaste komplikasjonane. Tett oppfølging av pasientar etter transplantasjon med tanke på tidleg diagnostikk og behandling av komplikasjonar er difor viktig.

Bakgrunn

Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (allo-HSCT) har vore nytta som behandling, spesielt av maligne blodsjukdommar i fleire tiår (1). Ny kunnskap om stamcellebiologi, immunologi, vevstyping og behandling av komplikasjonar har gjort denne behandlinga tryggare og dermed meir tilgjengeleg (2), slik at talet på transplantasjonar er aukande i dei fleste vestlege land, inkludert Noreg (1). Allogen stamcelletransapltasjon er assosiert med betydeleg risiko for transplantasjonsrelatert mortalitet og morbiditet, og ei best mogeleg indikasjonsstilling er derfor viktig når ein skal vurdere pasientar for denne behandlinga. Eit viktig moment i indikasjonsstillinga vil vere å vurdere risikoen for alvorlege komplikasjonar i samband med behandlinga og i tida etter transplantasjonen (3, 4).

Gjennom allo-HSCT oppnår ein, i tillegg til kjemoterapi effekten, ein immun-mediert antileukemisk effekt gjennom ein spesifikk transplantat eller graft-versus-leukemi (GvL) effekt, retta mot leukemi-spesifikke eller leukemi-assosierte antigen uttrykte på maligne celler (2). Desse reaksjonane skuldast transplanterte immunkompetente celler frå donor, i hovudsak T-celler, og denne reaktiviteten reduserer risikoen for leukemi-tilbakefall (2). Ved transplantasjon får ein altså ein gevinst for pasienten når det gjeld å redusere risiko for tilbakefall, men samstundes kan denne risikoreduksjonen oppvegast ved ein auka risiko for alvorlege og i verste fall dødelege komplikasjonar etter transplantasjonen. Graft-mot-vert-sjukdom (engelsk: graft versus host disease (GvHD)) er den tilstanden som, ved sidan av tilbakefall av grunnsjukdom, er assosiert med høgast mortalitet og morbiditet etter transplantasjon (5, 6).

GvHD-definisjon og risikofaktorar

GvHD delast inn i ei akutt form, akutt GvHD, og ei kronisk form, kronisk GvHD, som oppstår høvesvis før eller etter 100 dagar post transplantasjon (5, 6). Ut frå definisjonen skil ein desse formene om dei oppstår høvesvis før eller etter 100 dagar post transplantasjon (5, 6). Sjølv om dette skilet i klinisk praksis ikkje er stringent og overlappande, og persisterande former finnast, artar dei to tilstandane seg ulikt og har noko ulik patofysiologisk bakgrunn.

Fleire faktorar kan bidra til utvikling av GvHD. Den viktigaste faktoren er ulikskap mellom donor og mottakar sine vevstypar eller HLA (humant leukocyttantigen) (7). Dersom ein diagnostiserer ein tilstand hos ein pasient der allo-HSCT kan vere aktuelt som ein del av behandlingsregimet, til dømes akutt leukemi, bør ein raskt kartlegge donorsituasjonen til pasienten. Ein vil vanlegvis først teste førstegradsslektningar, framfor alt søsken, men også eventuelt foreldre og barn, om dei har samanfallande HLA-uttrykk slik at dei eventuelt kan eigne seg som stamcelledonorar. Dersom ein ikkje har tilgjengelege slektningar eller ein ikkje finn eigna donor mellom familiemedlemmer, vil ein som regel initiere eit søk i internasjonale register for å finne eigna donor. Det har vore kjent i lang tid at dess meir like HLA gena er, desto lågare er sannsynlegvis risikoen for utvikling av GvHD (7). Andre donor- og mottakarforhold som også er kjent for å auke risikoen for å utvikle akutt GvHD, er kvinneleg donor til manneleg pasient og høg alder både på donor og/eller mottakar.

Akutt GvHD

Akutt GvHD affiserer hovudsakleg dei tre organsystema; hud, gastrointestinal (GI) traktus og lever (5). Patofysiologien er kompleks og framleis ikkje heilt forstått, men synest å involvere tre steg: (i) Prosessen synest å vere initiert av vevsskade på grunn av forutgåande kjemoterapi, som aktiverer antigen-presenterande celler (APC). (ii) For det andre aktiverer APC donor-T-celler, også kjent som ein afferent fase. (iii) Til slutt, i den efferente fasen fungerer cellulære og inflammatoriske faktorar samen for å skade målorgan.

Ein kan ha isolert affeksjon av eit organsystem, eller affeksjon av fleire. Symptoma vil spegle kva for organsystem som er affisert, jf. tabell 1.

Hudmanifestasjonar kan arte seg ved fleire ulike presentasjonar, predileksjonstadar er handflater og fotsolar i tillegg til ansikt. Leveraffeksjon artar seg først som stigning i leverenzym og eventuelt bilirubin, og kan i mest uttalte tilfelle utvikle seg til leversvikt med syntesesvikt, fallande albumin og stigande INR. Gastrointestinale manifestasjonar kan også arte seg ulikt, men affeksjon av colon med uttalt diaré er den vanlegaste og mest alvorlege manifestasjonen, jf. figur 1.

Sjukdomen kan arte seg med alt frå milde og lette symptom og funn til svært alvorleg og livstruande organskade. Ulike diagnostiske og prognostiske skåringssystem er utvikla, det mest brukte er kanskje Glucksberg skåringssystem som er presentert i tabell 2.

Kronisk GvHD

I motsetning til akutt GvHD, kan kronisk GvHD affisere langt fleire organsystem, inkludert hud, orofarynx, gastrointestinaltraktus, muskel- og skjelettsystemet, ledd og fascier, auge, urogenitaltraktus, endokrine organ, lunger og det lymfohematopoietiske system (6), jf. tabell 3.

Diagnostikk og behandling av kronisk GvHD krev derfor ofte eit tett samspel mellom fleire spesialistar, og alle indremedisinske subspesialitetar kan vere involverte i diagnostikk og behandling av slike pasientar. Forløpet er ofte mindre fulminant og ofte meir langsamt debuterande enn akutt GvHD. I tillegg har sjukdomen eit meir kronisk bilete prega av fibrose og mindre grad av akutt inflammasjon. Ein modell deler patofysiologien ved kronisk GvHD også i tre fasar:

(i) tidleg inflammasjon med skade av organssystem,
(ii) etterfølgt av kronisk inflammasjon, skade av thymus og dysregulert B-celle- og T-celleimmunitet, og
(iii) til sist vevsreparasjon med fibroseutvikling (6, 8, 9).

Vanlegvis blir diagnosen stilt innan 18 månader etter transplantasjonen, men symptom kan debutere fleire år etter ein transplantasjon. Allmennsymptom i form av vekttap og uttalt fatigue kan førekome og vil som regel ha multifaktoriell årsak, mellom anna frå redusert matinntak, malabsorpsjon og hyperkatabol tilstand.

Figur 1: Pasient som utvikla steroid refraktær alvorleg tarm GVHD etter transplantasjon. Skopi bilete
frå høgre colonhalvdel som viser uttalt inflammasjon med store fibrin nedslag og ulcerasjonar.

Diagnostikk og biomarkører

Diagnostikk av både akutt GvHD og kronisk GvHD vil ofte vere klinisk og bygge på ei samla vurdering av pasienten. Biopsi av affisert organ vil som oftast vere nødvendig, spesielt med tanke på differensialdiagnostikk.

Dei viktigaste differensialdiagnosane inkluderer infeksjonskomplikasjonar, andre immunologiske fenomen som kan oppstå etter transplantasjon og/ eller biverknader av medikamentell behandling gitt i samanheng med transplantasjon. I den akutte fasen er spesielt cytomegalovirus (CMV) sjukdom ein viktig differensialdiagnose fordi viruset kan aktiverast ved transplantasjon og immunsuppressiv behandling. Monitorering av virus replikasjon ved PCR-metodikk er derfor obligat i tida etter transplantasjon (10).

Foreløpig er det ingen validert diagnostisk biomarkør for GvHD som har diagnostisk, prognostisk eller predikativ verdi (5, 6, 11), men bruk av større biomarkørpanel er studert for å skilje akutt GvHD frå ikkje-GvHD komplikasjonar etter allo-HSCT (12).

Figur 2: Pasient med hud manifestasjonar i olboge nivå av kronisk GvHD som oppstod ni månader etter transplantasjon.

Førebygging av GvHD

GvHD kan spenne frå avgrensa utslett i huda som blir behandla med lokale steroid til ein livstruande komplikasjon som affiserer fleire organ (5, 6, 13). Spesielt har alvorleg gastrointestinal affeksjon ein dårleg prognose med høg mortalitet (5, 6, 13, 14). Førebygging av GvHD er derfor viktig. I Noreg har ein hovudsakleg nytta ein kombinasjon av metotreksat og ciklosporin for dei fleste pasientane (15), men det finst også andre og likeverdige regime som kan vere aktuelle (16, 17). Metotreksat blir gitt som tre eller fire injeksjonar i løpet av dei første to vekene etter transplantasjonen. Ciklosporinterapien startar like før transplantasjonen, og blir monitorert etter serum nivå. Ciklosporinterapien held fram i alle høve tre til seks månader, avhengig av risikoen for tilbakefall av grunnsjukdom, vurdert opp mot utviklinga etter transplantasjonen. Dersom ein pasient har spesielt høg risiko for tilbakefall av grunnsjukdom og ikkje har teikn til GvHD dei første månadene etter transplantasjonen, vil ein vurdere å trappe ned den førebyggande ciklosporinterapien relativt raskt for å redusere immunsuppresjonen og dermed styrke den immunologiske GvL effekten. Dersom pasienten har hatt akutt GvHD tidlegare etter transplantasjonen må ein vere meir varsam med nedtrapping og seponering.

Hos pasientar med spesielt stor risiko for GvHD vil ein i tillegg nytte antithymocyt-globulin (ATG), som blir gitt like før transplantasjonen (16). Dette er eit polyklonalt immunglobulin-preparat som inneheld antistoff som er spesifikke mot mange ulike epitopar, spesielt T-celleroverflatemolekyl, men også molekyl som blir uttrykt av andre immunkompetente celler. Denne fører dermed til ei vesentleg forsterking av den immunosuppressive terapien.

Behandling av GvHD

Behandlinga er noko ulik når det gjeld akutt GvHD og kronisk GvHD. Ved akutt GvHD som berre omfattar avgrensa hudreaksjon, kan steroid-salver vere tilstrekkeleg. Dersom reaksjonen er meir omfattande med affeksjon av lever- og gastrointestinaltraktus eller alvorleg og meir utbreidd hudaffeksjon, er første valet høgdose steroid intravenøst med seinare overgang til per oral behandling. Dette kan supplerast med lokal gastrointestinal terapi med ikkje-absorberbare steroidar. Dersom effekten ikkje er tilstrekkeleg, har ein det som blir kalla steroid-refraktær GvHD, og som er assosiert med svært alvorleg sjukdom med dårleg prognose (18).

Det er ikkje allmenn semje om kva som skal vere andrelinjebehandling (19). Mange ulike alternativ er utprøvd, men mangelen på randomiserte studiar gjer at valet av andrelinjeterapi for ein stor del er basert på skjønn. Ein kan nytte hemmar av JAK2 signalvegen som ruxolitinib, behandling har klart antiinflammatosrisk effekt og fordelen med denne strategien er at behandlinga er per oral (20). Andre alternativ er intravenøs alfa1-antitrypsin, intravenøst terapi med anti-integrin monoklonalt antistoff som spesifikt hemmar vandring av T-celler til gastrointestinaltraktus (14). Eit anna lovande behandlingsprinsipp er fotoforese, der ein nyttar afarese og fotodynamisk terapi i form av eit fotosensibiliserande middel med påfølgjande stråling med lys med spesifikke bølgjelengder for å oppnå ein immunmodulerande effekt (19). Alfa1-antitrypsin er eit avgrensa tal intravenøse infusjonar over nokre veker. Vel ein anti-integrinterapi, bør ein forsikre seg at ein ikkje samstundes i tarmen har ein viral kolitt. Fotoferese krev regelmessig aferese 1-3 gonger kvar eller annakvar veke med seinare gradvis reduksjon, men dette er ei behandling som er meir immunmodulerande og mindre immunosuppressiv og difor immunologisk sett ei meir skånsam behandling (19).

Kronisk GvHD er ofte meir fredeleg og kjem gjerne seinare i forløpet, men denne kan også ha alvorlege former med dødeleg utgang. Mange ulike organsystem kan vere involvert, og behandlinga må såleis ofte gjennomførast i samråd og samarbeid med andre spesialitetar. Ved mindre alvorleg sjukdom kan lokalterapi eller fotoferese vere aktuelt (19). Ved meir alvorleg sjukdom nyttar ein som førstelinje ofte steroidbasert behandling, gjerne i kombinasjon med til dømes kalkineurin hemmar. Som andrelinjebehandling er ei lang rekke farmakologiske regime utprøvd utan at ein kan framheve noko spesielt regime; ofte vil valet måtte individualiserast ut frå pasienten si sjukehistorie og det enkelte medikaments biverknadsprofil (9, 18).

Generelle retningslinjer som kan vere rimelege å nytte, er at det oftast ikkje er nyttig å kombinere meir enn tre ulike farmakologiske alternativ, og å berre skifte eitt medikament om gongen. Enkelte av dei medikamenta som er utprøvd kan berre nyttast til spesielle manifestasjonar av sjukdommen. Dersom det etter transplantasjon oppstår alvorlege organskadar, kan pasientar på individuelt grunnlag vurderast for organtransplantasjon.

Konklusjon

GvHD er ein vanleg komplikasjon til allogen stamcelletransplantasjon, og ettersom pasientar som har gjennomgått slik behandling er aukande, vil fleire pasientar også få komplikasjonane assosiert med både akutt GvHD og kronisk GvHD. Rask og adekvat diagnostikk, med påfølgande inititering av immunmodulerande behandling er viktig for å redusere på mortalitet og morbiditet assosiert med tilstanden. Profylakse og behandling er framleis assosiert med manglande effekt og ikkje ubetydelege biverknader, slik at nye behandlingsalternativ er stadig eit viktig forskingsområde.

Forfattarane takkar for støtte til forsking frå Helse Vest, Kreftforeningen, Caroline Musæus Aarsvolds fond, Rakel og Otto Kr legat, Øyvinn Mølbach-Pedersens fond og Norsk indremedisinsk forening.

Vi takkar professor Øystein Bruserud for kommentar og innspel til manuskriptet.

Forfattaren oppgjer ingen potensielle interessekonfliktar til temaet i artikkelen. Bilete frå pasientar er publisert etter samtykke.

Litteratur:

1. Gratwohl A, Pasquini MC, Aljurf M et al. One million haemopoietic stem-cell transplants: a retrospective observational study. Lancet Haematol 2015; 2: e91- 100.

2. Pei X, Huang X. New approaches in allogenic transplantation in AML. Semin Hematol 2019; 56: 147-54.

3. Gratwohl A. The EBMT risk score. Bone Marrow Transplant 2012; 47: 749-56.

4. Sorror M. Impacts of pretransplant comorbidities on allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) outcomes. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: 149-53.

5. Zeiser R, Blazar BR. Acute Graft-versus-Host Disease – Biologic Process, Prevention, and Therapy. N Engl J Med 2017; 377: 2167-79.

6. Zeiser R, Blazar BR. Pathophysiology of Chronic Graft-versus-Host Disease and Therapeutic Targets. N Engl J Med 2017; 377: 2565-79.

7. Lee SJ, Klein J, Haagenson M et al. High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood 2007; 110: 4576-83.

8. Zeiser R, Blazar BR. Preclinical models of acute and chronic graft-versus-host disease: how predictive are they for a successful clinical translation? Blood 2016; 127: 3117-26.

9. Gronningsaeter IS, Tsykunova G, Lilleeng K et al. Bronchiolitis obliterans syndrome in adults after allogeneic stem cell transplantation-pathophysiology, diagnostics and treatment. Expert Rev Clin Immunol 2017; 13: 553-69.

10. Cho SY, Lee DG, Kim HJ. Cytomegalovirus Infections after Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Current Status and Future Immunotherapy. Int J Mol Sci 2019; 20.

11. Paczesny S, Levine JE, Braun TM et al. Plasma biomarkers in graft-versus-host disease: a new era? Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: 33-8.

12. Paczesny S, Krijanovski OI, Braun TM et al. A biomarker panel for acute graft-versus-host disease. Blood 2009; 113: 273-8.

13. Zeiser R, Blazar BR. Acute Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med 2018; 378: 586.

14. Floisand Y, Lundin KEA, Lazarevic V et al. Targeting Integrin alpha4beta7 in Steroid-Refractory Intestinal Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant 2017; 23: 172-5.

15. Ruutu T, Gratwohl A, de Witte T et al. Prophylaxis and treatment of GVHD: EBMT-ELN working group recommendations for a standardized practice. Bone Marrow Transplant 2014; 49: 168-73.

16. Kroger N, Solano C, Wolschke C et al. Antilymphocyte Globulin for Prevention of Chronic Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med 2016; 374: 43-53.

17. Ruutu T, Nihtinen A, Niittyvuopio R et al. A randomized study of cyclosporine and methotrexate with or without methylprednisolone for the prevention of graft-versus-host disease: Improved long-term survival with triple prophylaxis. Cancer 2018; 124: 727-33.

18. Deeg HJ. How I treat refractory acute GVHD. Blood 2007; 109: 4119-26.

19. Bruserud O, Tvedt TH, Paulsen PQ et al. Extracorporeal photopheresis (photochemotherapy) in the treatment of acute and chronic graft versus host disease: immunological mechanisms and the results from clinical studies. Cancer Immunol Immunother 2014; 63: 757-77.

20. von Bubnoff N, Ihorst G, Grishina O et al. Ruxolitinib in GvHD (RIG) study: a multicenter, randomized phase 2 trial to determine the response rate of Ruxolitinib and best available treatment (BAT) versus BAT in steroid-refractory acute graft-versus-host disease (akutt GvHD) (NCT02396628). BMC Cancer 2018; 18: 1132.

Dag Paulsen, overlege, medisinsk avdeling, Sykehuset Innlandet, Lillehammer.

Pasienter med diabetes og behandlingsmulighetene har økt i antall de siste årene. Artikkelen gjennomgår diabeteskomplikasjoner, diagnostikk og nyere behandlingsvalg, med et kardiovaskulært utgangspunkt.

Behandling av diabetes type 2 har forandret seg i løpet av de siste årene. I 2014 var det registrert 48 legemidler til bruk ved diabetes; dette er i januar 2018 økt til 75 legemidler. For dem som ikke behandler diabetes til daglig kan det være vanskelig å holde oversikt over nye behandlingsalternativer. Det har kommet nye antidiabetika som ser ut til å redusere risikoen for kardiovaskulær død, og disse medikamentene kan være et godt behandlingsalternativ for pasienter med type 2-diabetes. Denne artikkelen er et forsøk på å informere om hva som er nytt i diabetesbehandlingen, med spesielt fokus på hva som kan være til nytte ut fra et kardiologisk perspektiv.

Insidens av diabetes

Fedmebølgen har medført at vi Norge som i de fleste andre land, har fått en betydelig økning av pasienter som har diabetes. Vi vet ikke nøyaktig hvor mange som har diabetes i Norge, men Folkehelseinstituttet angir at 216 000 har kjent type 2-diabetes og 28 000 har type 1-diabetes. Symptomene ved diabetes type 2 kan være vage, og det er sikkert en del pasienter som er uoppdaget. Ved Oslo universitetssykehus i 2012 hadde 40 % av pasientene innlagt for hjerteinfarkt enten kjent diabetes eller diagnosen ble stilt under oppholdet. En av ni 80-åringer har diabetes. Innvandrere fra Midtøsten, Sørøst-Asia og deler av Afrika har en betydelig økt risiko for å få diabetes og derved også økt kardiovaskulær risiko.

Diagnosen

I 2011 bestemte WHO at HbA1c ≥ 6,5 % skulle være diagnostisk for diabetes. Norge fulgte etter i 2012. Tilfeldig målt blodglukose ≥ 11,1 mmol/l eller fastende blodsukker ≥ 7,0 mmol/l omfatter ikke nøyaktig de samme pasientene som HbA1c ≥ 6,5%, men kan fortsatt brukes som diagnostikum.

Årsaken til diabetes

Type 1-diabetes skyldes insulinmangel forårsaket av autoimmun ødeleggelse av de insulinproduserende betacellene i pankreasøyene. Type 2-diabetes har flere årsaker, hvorav genetisk disposisjon, fedme og inaktivitet er de viktigste faktorene.

Komplikasjoner til diabetes

En skiller mellom mikrovaskulære og makrovaskulære komplikasjoner. Nefropati, retinopati og nevropati skyldes i stor grad dårlig glukoseregulering. Autonom kardial nevropati med redusert hjertefrekvensvariabilitet er vanlig hos pasienter med perifer nevropati (1). Pasienter med autonom nevropati har i tillegg tendens til ortostatisk hypotensjon som medfører økt risiko for fallskader. Elektromekanisk remodellering i atriene hos pasienter med diabetes er medvirkende årsak til at denne pasientgruppen hyppigere får atrieflimmer enn dem som ikke har diabetes. Man tror at en alvorlig stressreaksjon forårsaket av hypoglykemi kan medføre ventrikulære arytmier med påfølgende plutselig død hos diabetespasienter med koronar hjertesykdom. Disse pasientene bør derfor ikke ha en så strikt glukosekontroll som pasienter uten alvorlig kardiovaskulær sykdom.

Nefropati
Mange pasienter med etablert kardiovaskulær sykdom har moderat nyresvikt. De fleste av disse har ikke diabetesnefropati, men hypertensiv nyreskade som kalles nefrosklerose. Mange av dem har moderat albuminuri med urin-albumin-kreatininratio (u-AKR) 3-29 mg/mmol. Dersom pasienten har retinopati i tillegg til albuminuri er det mer sannsynlig at det foreligger diabetes-nefropati enn nefrosklerose. Nasjonal faglig retningslinje for diabetes har en sterk anbefaling for behandling av blodtrykk ved albuminuri. Blodtrykk ved diabetes-nefropati skal behandles til 130/80 mm Hg eller lavere hos yngre pasienter. ACE-hemmer eller angiotensin 2-reseptorblokker er første valg. Pasienter med nyresvikt, diabetes og albuminuri har betydelig økt risiko for å dø av hjertekarsykdom. Alle risikofaktorer for hjertekarsykdom må behandles intensivt. Ved eGFR < 30ml/min, betydelig albuminuri og raskt stigende kreatinin bør pasienten henvises nefrolog (se algoritme for vurdering av eGFR og u-AKR ved diabetes, figur 1, s. 23).

Retinopati
Pasienter med nyoppdaget type 2-diabetes henvises til øyeundersøkelse.

Makrovaskulære komplikasjoner
En regner at 2/3 av pasienter med diabetes dør av kardiovaskulær sykdom, hvorav 40 % av hjerteinfarkt, 10 % av hjerneslag og 15 % av andre former for hjertesykdom (2). Pasienter med type 2-diabetes får en alvorlig kardiovaskulær hendelse i gjennomsnitt 14-15 år tidligere enn dem som ikke har diabetes. Det foreligger også en økt kardiovaskulær risiko hos pasienter med redusert glukosetoleranse, men hvor kravene til diagnosen diabetes ikke er oppfylt.

Andre komplikasjoner
I tillegg har mange pasienter med type 2-diabetes fedmerelaterte komplikasjoner som hypertensjon, lipidforstyrrelser, søvnapné og uttalt insulinresistens. Mange pasienter med alvorlig fedme har i tillegg redusert livskvalitet. De har ofte rygg-, kne- og hofteproblemer som reduserer muligheten for et fysisk aktivt liv med trening.

Målsetning for diabetes-behandling

«Langtidsblodsukker», HbA1c, brukes som mål for glukosekontroll. Det er i Helsedirektoratets retningslinjer som kom i 2016, fremhevet at man skal ha et individuelt mål for glukoseregulering. De pasientene som behandles av kardiologer, har vanligvis alvorlig kardiovaskulær sykdom og hjertesvikt. Det er holdepunkter for at en intensivert glukosekontroll med økt hyppighet av hypoglykemiepisoder gir økt dødelighet i denne pasientgruppen. Hypoglykemi bør derfor unngås, og målet for HbA1c for pasienter med hjerte-karsykdom er derfor satt til 7,5 % (7,0-8,0). Pasienter med betydelig komorbiditet og kort forventet levetid skal først og fremst ha en behandling hvor de unngår plager av for høy eller for lav blodglukose. Blodsukker under 12 mmol/l gir vanligvis ingen plager og kan være et greit mål for denne pasientgruppen.

Behandlingsalternativer

Livsstilsendring
Det er ingen medikamenter som kan erstatte «vidunderpillen» livsstilsendring med vektreduksjon og trening. Trening kan hos eldre redusere risikoen for å få diabetes med mer enn 50 %, muskelmassen øker, fettreservene reduseres, insulinresistensen går ned, O2- opptaket bedres, endorfinnivået øker, HbA1c faller og det har gunstig effekt på lipidene. Men dessverre er omlegging av livsstil svært vanskelig, og for dem som henvises til spesialisthelsetjenesten er det nesten alltid nødvendig å bruke antidiabetika og hjerte-karmidler i tillegg.

Antidiabetika
De enkelte preparatene er nærmere beskrevet i tabell 1.

Metformin
Virkningsmekanismen er fortsatt usikker. Metformin har vært i bruk i noen årtier og er fortsatt førstehåndsmiddel ved type 2-diabetes. Vi mangler kontrollerte studier med metformin som oppfyller dagens kvalitetskrav. Bruken av metformin baserer seg på en gunstig virkning i en rekke populasjonsstudier og enkelte kontrollerte studier (4-7). Metformin gir ikke vektøkning, gir ikke hypoglykemi og reduserer HbA1c mer enn de øvrige perorale antidiabetika. Vanligste bivirkning er gastrointestinale plager som ofte skyldes for rask opptrapping av dosen. Maksimal dose er angitt til 1g x 3 per dag, men effekten av å øke dagsdosen til over 2 g er liten. Dosen reduseres ved nyresvikt. Ved eGFR 45-60 ml/min er dosen maksimalt 1,5 g, ved eGFR 30-45ml/min 0,5-1,0 g. Stoffet er kontraindisert ved eGFR < 30ml/min. Metformin skilles uendret ut i nyrene. Akutt nyresvikt hos pasienter som bruker metformin, kan medføre at de utvikler en livstruende laktacidose. Pasienten må derfor få beskjed om å kontakte lege og eventuelt slutte med metformin hvis han får en interkurent sykdom med dehydrering og dermed fare for akutt prerenal nyresvikt.

Natriumglukose-kotransportør (SGLT) 2-hemmer
SGLT2-hemmere øker utskillelsen av glukose i urin ved å blokkere reabsorpsjon av glukose i proksimale tubuli. To dobbeltblindede placebokontrollerte studier med SGLT2-inhibitor har vist redusert kardiovaskulær død (EMPA-REG outcome, CANVAS). To observasjonsstudier med SGLT2-inhibitor har også vist redusert dødelighet. En antar derfor at redusert kardiovaskulær dødelighet ved bruk av SGLT2-inhibitor er en gruppeeffekt. I den nasjonale faglige retningslinje for diabetes er derfor SGLT2-hemmer anbefalt i tillegg til metformin til pasienter med type 2-diabetes og hjertekarsykdom. SGLT2 hemmere reduserer HbA1c mindre enn metformin og sulfonylurea (SU)-preparater. Ved skifte av SU-preparat til SGLT2-hemmer må en være klar over at blodsukkerreguleringen antagelig vil bli forverret og at pasienten derfor må følges opp tettere.

Det kommer stadig nye studier med SGLT2-hemmere, og anbefalt valg av preparat vil derfor kunne skifte.

Når det gjelder bivirkninger, vil SGLT2-hemmere på grunn av økt diurese øke risikoen for dehydrering. Det er også påvist økt hematokrit, og en tror det er årsak til en økning av amputasjoner hos pasienter som bruker SGLT2-hemmer. Spesielt utsatt er eldre pasienter som ikke er flinke nok til å drikke tilstrekkelig. Det er også rapportert tilfeller av ketoacidose. Preparatene er kontraindisert ved eGFR < 30ml/min.

Glukagonlignendepeptid (GLP) 1-analoger
Dette er injeksjonspreparater som gis daglig eller én gang i uken. GLP1-analoger øker insulinfrigjøring fra betacellene ved høye glukoseverdier og reduserer av den grunn postprandial hyperglykemi. Preparatet gir ikke hypoglykemi hvis det ikke kombineres med et insulin eller SU-preparat. GLP1-analogene forlenger ventrikkeltømming og gir økt metthetsfølelse. GLP1-analogene er ikke så effektive som metformin til å senke HbA1c, men bedre enn DPP4-hemmer og SGLT2-hemmere. For å unngå gastrointestinale bivirkninger med kvalme og oppkast er det nødvendig å trappe opp dosen forsiktig. Legemiddelet kan brukes ved alle grader av nyresvikt, men erfaringen er liten ved eGFR < 30ml/min. I en studie med liraglutide (Victosa®) fant man redusert kardiovaskulær dødelighet med 22 %, dessuten 14 % reduksjon av hjerteinfarkt og redusert hospitalisering på grunn av hjertesvikt.

Nye antidiabetika, SGLT2-hemmere og GLP1-analoger, reduserer risikoen for kardiovaskulære hendelser.

 

Dipeptidylpeptidase-4 (DPP4)-hemmere
Disse hindrer nedbrytning av inkretinhormoner og gir økt insulinfrigjøring ved matinntak. Det er samme virkningsmekanisme som GLP-1 analoger, men mindre effekt på HbA1c, men også mindre GI-bivirkninger. Det foreligger ingen studier som har vist gunstig effekt på kardiovaskulær dødelighet.

Sulfonylurea (SU)-preparater
Disse virker ved å øke insulinfrigjøringen fra betacellene. Det foreligger ingen store studier med SU-preparater som tilfredsstiller dagens kvalitetskrav. Observasjonsstudier med SU-preparater har hatt varierende kvalitet, men konklusjonen er at SU-preparater gir økt dødelighet ved kjent hjertesykdom (8). En skal derfor ikke bruke SU-preparater til pasienter med betydelig kardiovaskulær risiko. SU-preparatene senker HbA1c bedre enn SGLT2- hemmere og DPP4-hemmere. SU– preparater gir vanligvis vektøkning.

Det finnes en rekke kombinasjonspreparater med metformin, DPP4-hemmer og SGLT2-hemmere, se tabell 1.

Insulin
Pasienter med type 1-diabetes går vanligvis til kontroll på diabetespoliklinikken og ved behov for endring av diabetesregime kan de kontaktes.

Her er en oversikt over nyere insuliner som har kommet i løpet av de siste årene:

Måltidsinsulin: Fiasp®, virker raskere enn Novorapid® og Humalog®.

Langtidsvirkende insulinanaloger: På grunn av enkel dosering, én gang i døgnet, og lavere risiko for føling enn insulatard/humulin kan de med fordel brukes til eldre pasienter som skal unngå hypoglykemi, og som bør ha et så enkelt regime som mulig. For pasienter med type 2-diabetes må det søkes om refusjon med begrunnelse at det er viktig å unngå hypoglykemi.

En har følgende analoger å velge mellom:

• Tresiba®, halveringstid 25 timer. Gis 1 gang i døgnet.
• Toujeo®, halveringstid 18-19 timer. Gis 1 gang i døgnet.
• Lantus®/Abassaglar®, virkningstid ca. 24 timer. Gis vanligvis om morgenen da det er litt økt risiko for nattlig hypoglykemi når det gis om kvelden.
• Xultophy®, kombinasjonspreparat med Tresiba® og Victosa®. Brukes til overvektige pasienter med type 2-diabetes som ikke kommer til målet uten insulin. Refunderes på blå resept. Gradvis opptrapping for å unngå gastrointestinale bivirkninger.

Måltidsinsulin
Så sant det er mulig bør en unngå å gi hurtigvirkende insulin til pasienter med type 2-diabetes. Ved å bruke kombinasjon av kostråd, GLP1-analog/DPP4-hemmer, SGLT2-hemmer og metformin får en ofte god nok glykemisk kontroll uten uønsket vektøkning (9). Noen ganger er det nødvendig med tillegg av et langtidsvirkende insulin. Det er betydelig risiko for å få hypoglykemi ved bruk av måltidsinsulin, som igjen medfører at pasienten spiser mer, trimmer mindre og går opp i vekt.

Type 2-diabetes, vekt og insulin
Mange pasienter med type 2-diabetes har alvorlig overvekt. Vektøkning hos disse gjør at de kommer inn i en ond sirkel med økende insulinresistens, økende insulinbehov og mindre fysisk aktivitet. Komplikasjonene på grunn av vektøkningen kan være større enn nytten av litt bedre glukosekontroll.

Konklusjon

Nye antidiabetika, SGLT2-hemmere og GLP1-analoger, reduserer risikoen for kardiovaskulære hendelser. Kunnskapen om disse legemidlene er nødvendig for alle som behandler disse pasientene. Det bør prioriteres regimer som gir minst mulig vektøkning.

Artikkelen er tidligere publisert i Hjerteforum nr 3 2018 og trykkes med tillatelse.

Litteratur

Nasjonal faglig retningslinje for diabetes 2016. Nasjonal veileder i endokrinologi oppdatert 2017.

Referanser:

1. Søfteland E, Brock C, Frøkjær JB et al. Association between visceral, cardiac and sensorimotor polyneuropathies in diabetes mellitus. J Diabetes Compl 2014; 28: 370-7.

2. Low Wang C, Hess CN, et al. Clinical update: cardiovascular disease in diabetes mellitus: atherosclerotic cardiovascular disease and heart failure in type 2 diabetes mellitus – mechanisms, management, and clinical considerations. Circulation 2016; 133: 2459-25023.

3. Bennett W L et. al. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations. Ann Intern Med 2011; 154: 602-613.

4. Viberti G,. Kahn SE, Greene DA et al. A diabetes outcome progression trial (ADOPT). An international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes Diabetes Care 2002; 10: 1737-1743.

5. Hemmingsen B, Lund SS, Gluud C et al. Targeting intensive glycaemic control versus targeting conventional glycaemic control for type 2 diabetes (Review). Cochrane Database Syst Rev 2013; 11: CD008143.

6. K Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854-65.

7. Umpierrez G, Povedano ST, Manghi FP et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3). Diabetes Care 2014; 37: 2168-2176.

8. Azoulay L , Suissa S. Sulfonylureas and the risks of cardiovascular events and death: a methodological meta-regression analysis of the observational studies. Diabetes Care 2017; 40: 706-714.

9. Søfteland E, Meier JJ, Vangen B et al. Add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with linagliptin and metformin: a 24-week randomized, double-blind, parallel-group trial. Diabetes Care 2017; 40: 201-209.

Kim Nylund, overlege ved Nasjonal kompetansetjeneste for gastroentereologisk ultrasonografi, Haukeland Universitetssjukehus og 1. amanuensis ved Universitetet i Bergen.

Odd Helge Gilja, overlege ved Nasjonal kompetansetjeneste for gastroentereologisk ultrasonografi, Haukeland Universitetssjukehus og professor ved Univeritetet i Bergen.

Indremedisin er et stort fagfelt som krever en bred kunnskapsbase og innsikt. I et land med mye ressurser, men travle dager og høye krav til helsevesenet har det bygget seg opp en tendens til at «alt av undersøkelser» bestilles. Dette fordi man tror at man kommer raskere frem til en diagnose, men også av frykt for å unngå å gå glipp av mulige og tidvis umulige diagnoser. Vi mener at POCUS kan bedre denne situasjonen.

Hva er POCUS?

POCUS har ingenting med tryllerier å gjøre, men er et anagram for «Point-of-care ultrasound». Det kan oversettes til «målrettet ultralyd» eller «fokusert ultralydundersøkelse.» POCUS flytter billeddiagnostikken til der pasienten er og resultatene vurderes umiddelbart av klinikeren (1).

Tanken er ikke ny. Før snakket vi om «bed-side ultrasound» og noen så det komme allerede på 80-tallet (2). Tidlig på 2000-tallet kom teknologien som gjorde at vi kunne bære med oss ultralydapparatet til sengen (3). POCUS gjøres imidlertid ikke bare «bedside» på sengeposten, men kan gjøres av anestesileger i helikopter, av sykepleiere på borreplattformer, fastleger på legekontoret, indremedisinere på poliklinikken og mottaksleger i akuttmottak.

POCUS fungerer blant annet som et samlebegrep for ulike undersøkelsesalgoritmer med ultralyd som har dukket opp for ulike problemstillinger i mottaksmedisin de siste årene. Derunder finner man begreper som FAST, BLUE og FEEL.

FAST står for «Focused Assessment with Sonography for Trauma» og er en rask metode for å finne fri væske som en indikator for blødning. På kort tid undersøkes bestemte stasjoner; hepatorenalt, splenorenalt, retrovesikulært og perikardialt. Man ser etter væske i form av blod, som ved akutte blødninger fremstår hypoekkoisk på ultralyd. En utvidet protokoll (e-FAST) inkluderer lungeultralyd for å se etter pleuravæske og pneumothorax.

BLUE står for «Bedside Lung Ultrasound in Emergency», en protokoll for å vurdere lungeparenkymet og se etter lungeødem, pneumoni, pleuravæske og pneumothorax. Hver lunge undersøkes i 6 ulike soner og undersøker ser etter bortfall av pleural glidning som tegn til pneumothorax, B-linjer som tegn til lungeødem, svarte væskesjikt som tegn til pleuravæske og alveolær konsolidering (heparinisering) som tegn til pneumonisk infiltrat. I tillegg inkluderer undersøkelsen inspeksjon av sentrale vener med tanke på DVT (4).

FEEL står for «Focused Echocardography in Emergency Life support» og brukes for raskt å vurdere størrelse og funksjon av venstre og høyre ventrikkel, perikardeffusjon og fyllning av vena cava inferior (5). Det er en teknikk som brukes i resusciteringssituasjoner og kan føre til at man raskere identfiserer årsaker til hjertestans som lar seg behandle uten at det går utover tiden brukt til resuscitering

Men POCUS består ikke bare av slike strukturerte undersøkelsesalgoritmer tilpasset kliniske symptombilder. POCUS kan rette seg mot en bestemt problemstilling. Ved bruk av POCUS er det ikke meningen at du skal sveipe proben over hele kroppen og utelukke patologi. Undersøkelsen skal målrettes mot en bestemt problemstilling som kan besvares med ja/nei. Typiske POCUS-problemstillinger kan for eksempel være som angitt i tabell 1. Den europeiske ultralydforningen EFSUMB har valgt å kalle denne enda mer reduksjonistiske ultralydundersøkelsen for «ekkoskopi»(6).

Siden ultralyd kan gi sanntidsinformasjon om kroppen, er det et ideelt verktøy for å veilede intervensjon. Det er lenge siden man innførte ultralydveiledete biopsier for å bedre presisjonen og redusere komplikasjoner. Ultralyd er dessuten i økende grad brukt til å veilede terapeutiske prosedyrer som innleggelse av sentralvenøs kateter og perifere kanyler, og til tapping av pleuravæske og ascites (5).

Det er to ulike forutsetninger som ligger til grunn for en slik utvikling:

1. Teknologien har blitt mer moden med billige, mindre og gode nok ultralydapparater.
2. Den basale ultralydkompetansen hos helsepersonell er økende.

Men er tilgang til ny teknologi en god nok grunn til å anbefale medisinsk diagnostikk? Heldigvis ikke.

Figur 1: POCUS kan også brukes ved mer uvanlige problemstillinger. En pasient med percutan enterogastrotomi (PEG) våknet opp med rødhet, ømhet og hevelse i bukveggen like ved PEG-åpningen. Med et håndholdt ultralydapparat var det lett å påvise at ballongen som skulle holde PEG’en på plass inne i ventrikkelen hadde dislosert til bukveggen.

POCUS, hva er det godt for?

Vi hører ofte argumenter mot å innføre POCUS: «Hvorfor trenger vi egentlig å lære dette også? Det finnes jo en radiologisk avdeling som kan ordne med billediagnostikk for oss. Vi har allerede for mye å gjøre, og det vil bare ta lengre tid.»

Alle disse påstandene er imidlertid et utslag av at man til dels misforstår hensikten med POCUS. Det er ikke meningen at POCUS skal erstatte ultralyd eller CT-undersøkelser gjort ved radiologisk avdeling i et 1:1 forhold. Selve undersøkelsen trenger heller ikke å ta mer enn noen minutter.

POCUS er for eksempel et supplement til den kliniske undersøkelsen. Ultralydapparatet bør sees på som det nye stetoskopet. Ved å flytte denne diagnostikken nærmere pasienten og gjøre en fokusert undersøkelse kan man ekskludere en rekke differensialdiagnoser og påvise bestemte tilstander tidligere og med enkle midler.

Hvis man sammenlikner en 2-3 minutters POCUS undersøkelse for å påvise for eksempel pleuravæske, splenomegali, ascites eller urinretensjon med tilsvarende kliniske undersøkelser, er sensitiviteten og spesifisiteten betydelig bedre (7). På den måten kan man nok spare enkelte radiologiske undersøkelser, men tiden fra anamneseopptak og undersøkelse til faktiske beslutninger om en målrettet behandling kan også reduseres betraktelig.

Innen mottaksmedisin er det god dokumentasjon for POCUS-algoritmer både for å påvise blødning ved traumer og akutte lungelidelser (8). Her vil jeg imidlertid fokusere på gastroenterologiske problemstillinger, siden det passer bedre med mine egne interesser.

En studie fra Summers et al. viser at mottaksmedisinere som gjør POCUS ved mistanke om cholecystitt gjør det like bra som radiologer, med sensitivitet 87% og spesifisitet 82% og en negativ prediktiv verdi på 97% (9).

Tynntarmsileus er en annen tilstand som er viktig å diagnostisere raskt. Det er vist at man på kort tid kan lære opp akuttmedisinere til å utføre POCUS ved denne problemstillingen. I en oversiktsartikkel fra 2018 presenteres 4 studier med sensitivitet fra 94–100% og spesifisitet fra 81–100% (10). Selv om tallene er ganske bra er det en viss risko for falske negative undersøkelser. Men i og med at ultralyd er betydelig bedre enn røntgen oversikt abdomen, bør kanskje POCUS tynntarm være førstevalg ved denne problemstillingen og CT forbeholdes pasienter med negativ ultralyd og suspekt klinikk.

Deteksjon av abdominalt aortaneurisme er en annen tilstand som lett lar seg påvise med POCUS i akuttmottak med sensitivitet 96-100% og spesifisitet 97-99% (11).

Til slutt kan det nevnes at ultralydveiledet paracentese ikke bare øker suksessraten ved prosedyren, men også reduserer risikoen i form av prosedyrerelaterte blødninger (12).

Figur 2: Pasienten kom for gastroskopi, men kastet opp fekalt innhold. Ultralydapparatet ble trillet inn i rommet og en rask undersøkelse viste dilatert, hyperperistaltisk tynntarm som ved mekanisk ileus.

Hvorfor bør DU begynne med POCUS?

Indremedisin er et stort fagfelt som krever en bred kunnskapsbase og innsikt. I et land med mye ressurser, men travle dager og høye krav til helsevesenet har det bygget seg opp en tendens til at «alt av undersøkelser» bestilles. Dette fordi man tror at man kommer raskere frem til en diagnose, men også av frykt for å gå glipp av mulige og tidvis umulige diagnoser.

Vi mener at POCUS kan bedre denne situasjonen. Ved å ekskludere /påvise tilstander med stor grad av sikkerhet tidlig i det diagnostiske forløpet kan man fjerne en del usikkerhet hos legen som utfører diagnostikken og spare både tid og ressurser. POCUS kan gi et bedre fokus og beslutningstøtte.

Hvordan skal jeg få opplæring i POCUS?

Som alt annet i medisin krever det bakgrunnskunnskap og erfaring. Ikke minst må man ha innsikt i sine egne og metodens begrensinger. Terskelen for å sette i gang trenger imidlertid ikke være så høy. Ved å lære seg å påvise/utelukke en tilstand om gangen kan man gradvis bygge opp sin kompetanse og slik unngå terskeleffekten som lett kan oppstå hvis man må lære seg å beherske en vanskeligere diagnostisk metode.

Det finnes en rekke eksempler på at korte, begrensede undervisningopplegg over noen timer kan gi utrenet legepersonell de ferdighetene de trenger for å kunne stille enkeltdiagnoser ved hjelp av POCUS (5).

Det vil variere hvor du er i landet og i hvilket fagfelt du befatter deg mest med. På en generell indremedisinsk avdeling kan nok de fleste allerede ulike grader av ekko cor og vil da ha en del kunnskap både om ultralydfysikk og bruk av ultralydapparat. I Bergen har man i en årrekke gitt opplæring i basal ultralyd abdomen (6+ konseptet, Figur 3) og tilbyr nå et to ukers elektivt kurs for studenter.

Figur 3: «6+» er en systematisk metode for undersøkelse av abdominale organer med ultralyd. For å unngå å overse viktig informasjon og innarbeide en god rutine, skanner man gjennom abdomen fra 6 ulike stasjoner og «+» refererer til at man ofte legger til ultralydundersøkelse av tarmen.

En gang i året skal alle leger i spesialisering gjennom tre kursperioder for å opprettholde kunnskapen i akuttmedisin. Disse inkluderer nå målrettet lungeultralyd og abdominalundersøkelse.

Hvis du ikke har en lokal opplæringsressurs ved ditt sykehus tilbyr legeforeningen kurs som ledd i spesialistudanningen. Norsk forening for ultralyddiagnostikk (NFUD) er en ressurs som flere burde bruke. De har årlige møter hvor man kan få opplæring sammen med en rekke ulike faggrupper i medisin, og de har en ypperlig hjemmeside som de stadig holder oppdatert vedrørende kurs og konferanser (https://nfud.no/).

«The European Federation for Ultrasound in Medicine and Biology» (EFSUMB) har også en hjemmeside med mange ressurser tilgjengelig for medlemmer av NFUD (www.efsumb. org/blog/). EFSUMB har anbefalt tre kompetansenivåer i ultralyd. For å oppnå nivå 1 for POCUS anbefales det at man lærer seg 16 kjerneferdigheter (Se tabell 2). De anbefaler at det organiseres kurs lokalt og at man i løpet av en opptreningsperiode på 1-6 måneder for utført minst 150 undersøkelser.

I år arrangerer dessuten NFUD og Nasjonal kompetansetjenste for gastroenterologisk ultrasonografi (NSGU) den årlig europeiske ultralydkonferansen, Euroson, i Bergen fra 11.-13. juni. Programmet er bredt og vil dekke mange behov og her har indremedisineren en gylden anledning til å få kortreist og høyaktuell kunnskap servert av de beste på feltet.

Utvid din kliniske horisont, hold fokus og lær deg POCUS. Sees i Bergen.

Referanser:

1. Moore CL, Copel JA. Point-of-care ultrasonography. N Engl J Med. 2011;364(8):749-57.

2. Odegaard S. [Rapid ultrasonic diagnosis in acute abdominal diseases]. Tidsskr Nor Laegeforen. 1981;101(32):1831-4.

3. Gilja OH, Hausken T, Odegaard S, Wendelbo O, Thierley M. [Mobile ultrasonography in a medical department]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2003;123(19):2713-4.

4. Lichtenstein DA, Meziere GA. Relevance of lung ultrasound in the diagnosis of acute respiratory failure: the BLUE protocol. Chest. 2008;134(1):117-25.

5. Dietrich CF, Goudie A, Chiorean L, Cui XW, Gilja OH, Dong Y, et al. Point of Care Ultrasound: A WFUMB Position Paper. Ultrasound Med Biol. 2017;43(1):49- 58.

6. Piscaglia FD, C. F.; Nolsoe, C.; Gilja, O. H.; Gaitini, D. Birth of „Echoscopy“– The EFSUMB Point of View. Ultraschall in Med. 2013;34(01):92-.

7. Bhagra A, Tierney DM, Sekiguchi H, Soni NJ. Point-of-Care Ultrasonography for Primary Care Physicians and General Internists. Mayo Clin Proc. 2016;91(12):1811-27.

8. Torres-Macho J, Aro T, Bruckner I, Cogliati C, Gilja OH, Gurghean A, et al. Point-of-care ultrasound in internal medicine: A position paper by the ultrasound working group of the European federation of internal medicine. Eur J Intern Med. 2019.

9. Summers SM, Scruggs W, Menchine MD, Lahham S, Anderson C, Amr O, et al. A prospective evaluation of emergency department bedside ultrasonography for the detection of acute cholecystitis. Ann Emerg Med. 2010;56(2):114-22.

10. Pourmand A, Dimbil U, Drake A, Shokoohi H. The Accuracy of Point-of-Care Ultrasound in Detecting Small Bowel Obstruction in Emergency Department. Emerg Med Int. 2018;2018:3684081.

11. Concannon E, McHugh S, Healy DA, Kavanagh E, Burke P, Clarke Moloney M, et al. Diagnostic accuracy of non-radiologist performed ultrasound for abdominal aortic aneurysm: systematic review and meta-analysis. Int J Clin Pract. 2014;68(9):1122-9.

12. Liu RB, Donroe JH, McNamara RL, Forman HP, Moore CL. The Practice and Implications of Finding Fluid During Point-of-Care Ultrasonography: A Review. JAMA Intern Med. 2017;177(12):1818-25.

Arne Kildahl-Andersen

Tunnelerte pleuradren er konstruert for å ligge permanent i pleurahulen. Slik kan pasienten selv, eller medhjelper, tappe pleuravæske i hjemmet. I Norge har denne palliative behandlingen ved maligne tilstander kommet de siste ti årene. Det har i denne perioden kommet gode studier på hvordan tunnelerte dren kan benyttes i behandlingen, enten alene eller i kombinasjon med annen behandling.

Arne Kildahl-Andersen, konstituert overlege/stipendiat, Lungemedisinsk avdeling, St. Olavs Hospital

Indikasjoner og behandlingsvalg

Behandling for å oppnå pleurodese er den tradisjonelle metoden for symptomlindring av pleuravæske. Pleurodese vil si å skape tilheftinger mellom pleura viscerale og parietale. På den måten opphever man pleurarommet og muligheten for væskedannelse der. I palliativ sammenheng benyttes kjemisk pleurodese hvor det innføres et inflammasjonsfremmende medikament gjennom konvensjonelle pleuradren. Forutsetning for pleurodese er at pleura viscerale og parietale har kontakt. Har pasientene vedvarende væskeproduksjon etter denne behandlingen vil man måtte ty til tunnelerte pleuradren som kan ligge inne i pleurahulen over tid. Pasienter med tunnelert dren får tappet pleuravæske uten å måtte gjennomgå gjentatte drensinnleggelser. Pleuradrenet kan pasienten ha den gjenværende levetid eller til væskeproduksjonen har opphørt. Av og til må det tas ut på grunn av komplikasjoner.

American Thoracic Society ga i 2018 ut retningslinjer med flytskjema for behandling av maligne pleuraeffusjoner (1). Et modifisert flytskjema med hovedtrekkene er fritt oversatt og gjengitt i figur 1 (2). Retningslinjene viser at tunnelerte dren er sidestilt med kjemisk pleurodese i behandlingen av maligne pleuraeffusjoner hvor lungen er i vegg. Basert på nyere studier og eget ønske får mange pasienter verden over et tunnelert dren som første behandling.

De som vurderes for pleuradren og pleurodese vil oftest ha startet tumorrettet medikamentell behandling, men der dette ikke har hatt tilstrekkelig effekt på produksjon av pleuravæske. For alle som vurderes for lindrende behandling av pleuravæske må man ta stilling til følgende:

Bedres pasientens tungpust ved å tappe ut pleuravæsken?

Er svaret ja, følger en vurdering av hvorvidt pasientens forventede levetid forsvarer en prosedyre som enten pleurodese eller innleggelse av tunnelert dren.

Er antatt levetid under en måned?

I så fall velges gjerne gjentatte aspirasjoner. Noen ganger reproduseres væsken langsomt, gjentatte aspirasjoner vil da være et alternativ også ved lengre forventet levetid. For resterende pasienter står valget mellom kjemisk pleurodese eller tunnelerte dren. (Figur 1)

Hvilken metode er best?

Det finnes flere midler for kjemisk pleurodese, men bruk av medisinsk talkum gir færrest tilbakefall (3). Dette kan gis via pleuradren eller ved utredning med torakoskopi. Om en gjør talkumpleurodese under torakoskopi kan dette vanskeliggjøre videre pleural diagnostikk. Talkumpleurodese på dren og under torakoskopi er like effektive med pleurodeseeffekt på 76-78% hos pasienter med ulike kreftformer (4).

Kritikken mot talkumpleurodese dreier seg om varigheten av pleurodeseeffekt og symptomatiske betennelsesreaksjoner i pleura. Metoden krever også sykehusinnleggelse over flere dager. Selv om rundt 70-80% har oppnådd pleurodese en måned etter prosedyre, vil denne prosentandelen falle etter en tid. I et stort materiale på 482 pasienter med ulike maligne pleuraeffusjoner, fikk halvparten tilbake pleuravæsken etter 6 måneder (5). Hos pasienter med mesoteliom beholdt kun en tredjedel livslang pleurodeseeffekt (6).

Kjemisk pleurodese involverer flere behandlingssteg. Først innlegges dren for tapping av pleuravæske. Når pleurahulen er tømt for væske og lungen står i vegg, innsettes talkum. Til slutt tar en ut drenet etter at væskeproduksjonen har falt.

Å oppnå pleurodese forutsetter en viss betennelsesreaksjon i pleura, men kan også gi både smerter, feber og CRP-stigning. Tidligere var akutt respiratorisk distress-syndrom (ARDS)-utvikling en risiko, men dette er nå svært sjeldent etter at man begynte å fjerne de minste talkumpartiklene.

Flere studier har ikke overraskende vist at behandling med tunnelerte dren gir kortere liggetid på sykehus enn kjemisk pleurodese (7, 8). Selve drensinneleggelsen gjøres i lokalanestesi under sterile forhold og med ultralydveiledning. Pasienten må ikke være antikoagulert eller ha koagulopatier (INR< 1,5). Det må ikke være mistanke om høyt undertrykk som kan gi stor pneumothorax ved innleggelse av dren. Drenet tunneleres i underhud som illustrert i figur 2. Før drenet kommer ut av huden festes det ved hjelp av en mansjett som fremmer vekst av arrvev. Dette holder drenet på plass over tid. Eventuelle komplikasjoner rundt selve dreninnleggelsen er som for konvensjonelle pleuradren.

Hvilken metode gir best symptomlindring? I en sammenlignende studie med talkumpleurodese direkte mot tunnelerte dren kom pasientgruppene likt ut med hensyn til symptomlindring av tungpust og smerter (9).

Figur 2. Første pasient i Norge med pleuradren tunnelert i underhud.
(Foto: Helmut Happel, gjengitt med tillatelse)

Tappehyppighet og kombinerte metoder

Permanent pleuradren er en ofte brukt betegnelse for tunnelerte dren. De siste årene har studiene internasjonalt også hatt som mål å oppnå pleurodese via det «permanente» drenet. Slik vil man tilslutt kunne fjerne det. Pleurodese forsøkes da enten gjennom økt tappehyppighet og /eller talkuminstillering på det tunnelerte drenet.

To randomiserte studier har vist at hyppige tappinger vil gi en pleurodeseeffekt av det inneliggende drenet i seg selv. ASAP-studien sammenlignet daglig pleuratapping med tapping annenhver dag (10). Av pasientene som ble tappet daglig, oppnådde 47% pleurodese mot 24% i den andre gruppen. I AMPLE- 2-studien fra 2018 ble daglig pleuratapping sammenlignet mot symptomstyrt tapping (11). Etter to måneder hadde 37% av pasientene med daglig tapping oppnådd pleurodese mot 11% i gruppen som tappet etter symptomer. Etter seks måneder var disse prosentandelene henholdsvis 44% og 16%. Det var ingen flere komplikasjoner, eller økt smerte, i gruppen med daglig pleuratapping. Pasientene som ble tappet hyppig hadde bedre symptomkontroll i hele forløpet. Dette tyder på at tapping styrt kun etter symptomer oftest ikke gir fullgod symptomkontroll.

Hva om man kombinerer tunnelerte dren med talkumpleurodese?

Bhatnagar og medarbeidere undersøkte 154 pasienter med malign pleuravæske som alle fikk innlagt tunnelerte dren (12). Dag ti etter drensinnleggelsen ble pasientene randomisert til enten instillasjon av talkum eller placebo. Etter 35 dager oppnådde 43% av pasientene som fikk talkum, pleurodese, mot 23% i placebogruppen. For begge gruppene er dette lave andeler med oppnådd pleurodese sammenlignet med det man har sett hos pasienter behandlet med konvensjonell talkumpleurodese. Pleurodeseeffekten av tunnelerte dren har imidlertid en tendens til å øke med tiden. Overnevnte studie la heller ikke opp til en hyppig tappefrekvens som sannsynligvis ville ha økt prosentandelen med oppnådd pleurodese. På den annen side ble alt av behandling utført poliklinisk.

Lunger som ikke folder seg ut etter pleuratapping

En lunge som ikke ekspanderer etter pleuratapping omtales i engelsk litteratur som «trapped lung». Dette kan komme av at lungen er fanget i et fibrøst skall som resultat av inflammasjon, eller at obstruerte bronkier gir atelektaser som sekundært gir pleuravæske. Dette trenger ikke være en permanent tilstand. Det hender at lungen folder seg ut etter en tid med dren, eller at annen tumorrettet behandling kan innvirke på dette.

Pasienter med ikke-ekspanderbar lunge kan ikke nyttiggjøre seg av kjemisk pleurodese. Tunnellert dren kan være et alternativ (fig 1). Det pågår også studier som sammenligner tunnelerte dren med torakoskopisk kirurgi som palliativ behandling hos disse pasientene.

Det synes kanskje merkelig at pasienter med en lunge som ikke folder seg ut etter innleggelse av pleuradren, vil kunne ha nytte av pleuradren. Forklaringen er at pleuravæsken skyver diafragma kaudalt. Dette gir ugunstige tensjon-lengdeforhold og opplevelse av tungpust. En nylig publisert studie med 145 pasienter viste at pasienter med «trapped lung» hadde like mye nytte av pleuratapping for tungpust som pasienter med fullt ekspanderbar lunge (13).

Komplikasjoner av tunnelerte pleuradren

En regner med at 10-20% av pasientene får komplikasjoner av tunnelerte dren (14). Inneliggende dren representerer en infeksjonsfare hvor gule stafylokokker er vanligste agens. Å diagnostisere pleurale infeksjoner hos disse pasientene kan være utfordrende. Maligne pleuraeffusjoner kan i seg selv gi høy CRP, lav pleural pH og høy LD. Underliggende kreftsykdom vil også kunne gi feber. Selve dreninnleggelsen gir sjelden grobunn for infeksjon. Infeksjoner utvikles senere, oftest 6-8 uker etter drensinnleggelsen. Det vanligste er at kontaminering skjer under tappeprosedyrer. Riktig utført tapping med god opplæring for hjemmesykepleie og pasient er derfor ytterst viktig. Behandling av pleurale infeksjoner som skyldes tunnelerte dren følger samme behandlingsprinsipper som for samfunnservervede empyemer, med antibiotika og drenasje. I forhold til samfunnservervede empyemer er prognosen vesentlig bedre. Det tunnelerte drenet trenger kun fjernes hos pasienter som ikke responderer på antibiotikabehandling (13).

En annen vanlig komplikasjon er dannelse av pleurale lokulamenter. Foreligger lokulamenter ved drensinnleggelse er det ideelle er å legge drenet i det største lokulamentet. Lokulamenter kan også komme senere. Disse kan dreneres med et nytt konvensjonelt dren. Like gjerne kan det gis fibrinolytisk behandling på det tunnelerte drenet. Dette kan løse opp lokulamentene og gi bedring av tungpust. Lokulamentene vil likevel komme tilbake hos nesten halvparten av pasientene (15).

Inneliggende pleuradren kan gå tett. Drenet må tas ut om man ikke lykkes i å åpne det med saltvannsskylling. Ved malign pleuravæske kan man oppleve vekst av tumor langs drenskanalen. Spesielt ser man dette ved maligne mesoteliomer. Dette gir ofte opphav til smerter. Opiater eller stråleterapi vil kunne gi smertelindring. Det er sjelden inneliggende dren i seg selv gir smerter i så stor grad at det må tas ut.

Oppsummering

Oppsummert gir tunnelerte pleuradren symptomlindring på lik linje med talkumpleurodese hos pasienter med maligne pleuraeffusjoner. Pasienter med ikke-ekspanderbar lunge, «trapped lung», vil også kunne ha nytte av tunnelerte dren. En trend internasjonalt er å bruke tunnelerte pleuradren også for å oppnå pleurodese. Dette oppnås gjennom å tappe pleuravæske daglig og å kombinere tunnelerte dren med talkumpleurodese. Tunnelerte dren legges inn som første dren, og man sparer seg for gjentatte tappeprosedyrer. Ved oppnådd pleurodese kan man da fjerne det tunnelerte drenet, og slik unngå infeksjonsfare og andre ulemper med et permanent liggende dren. Ennå pågår store prospektive studier på hvordan tunnelerte pleuradren best kan benyttes i behandling av malign pleuravæske.

Litteratur

1. Feller-Kopman DJ, Reddy CB, DeCamp MM et al. Management of Malignant Pleural Effusions. An Official ATS/STS/STR Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(7):839-49.

2. Walker S, Mercer R, Maskell N et al. Malignant pleural effusion management: keeping the flood gates shut. The Lancet Respiratory Medicine. 2019.

3. Tan C, Sedrakyan A, Browne J et al. The evidence on the effectiveness of management for malignant pleural effusion: a systematic review. Eur J Cardiothorac Surg. 2006;29(5):829-38.

4. Bhatnagar R, Piotrowska HEG, Laskawiec-Szkonter M et al. Effect of Thoracoscopic Talc Poudrage vs Talc Slurry via Chest Tube on Pleurodesis Failure Rate Among Patients With Malignant Pleural Effusions: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019.

5. Dresler CM, Olak J, Herndon JE et al. Phase III intergroup study of talc poudrage vs talc slurry sclerosis for malignant pleural effusion. Chest. 2005;127(3):909- 15.

6. Fysh ET, Tan SK, Read CA et al. Pleurodesis outcome in malignant pleural mesothelioma. Thorax. 2013;68(6):594-6.

7. Putnam JB, Jr., Light RW, Rodriguez RM et al. A randomized comparison of indwelling pleural catheter and doxycycline pleurodesis in the management of malignant pleural effusions. Cancer. 1999;86(10):1992-9.

8. Thomas R, Fysh ETH, Smith NA et al. Effect of an Indwelling Pleural Catheter vs Talc Pleurodesis on Hospitalization Days in Patients With Malignant Pleural Effusion: The AMPLE Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318(19):1903-12.

9. Davies HE, Mishra EK, Kahan BC et al. Effect of an indwelling pleural catheter vs chest tube and talc pleurodesis for relieving dyspnea in patients with malignant pleural effusion: the TIME2 randomized controlled trial. JAMA. 2012;307(22):2383-9.

10. Wahidi MM, Reddy C, Yarmus L et al. Randomized Trial of Pleural Fluid Drainage Frequency in Patients with Malignant Pleural Effusions. The ASAP Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195(8):1050-7.

11. Muruganandan S, Azzopardi M, Fitzgerald DB et al. Aggressive versus symptom-guided drainage of malignant pleural effusion via indwelling pleural catheters (AMPLE-2): an open-label randomised trial. The Lancet Respiratory medicine. 2018;6(9):671-80.

12. Bhatnagar R, Keenan EK, Morley AJ et al. Outpatient Talc Administration by Indwelling Pleural Catheter for Malignant Effusion. N Engl J Med. 2018;378(14):1313- 22.

13. Muruganandan S, Azzopardi M, Thomas R et al. The PLeural Effusion And Symptom Evaluation (PLEASE) study of breathlessness in patients with a symptomatic pleural effusion. Eur Respir J. 2020.

14. Lui MM, Thomas R, Lee YC. Complications of indwelling pleural catheter use and their management. BMJ open respiratory research. 2016;3(1):e000123.

15. Thomas R, Piccolo F, Miller D et al. Intrapleural Fibrinolysis for the Treatment of Indwelling Pleural Catheter-Related Symptomatic Loculations: A Multicenter Observational Study. Chest. 2015;148(3):746- 51.

Maya Bass, overlege, og Trygve Berge, LIS PhD, Medisinsk avdeling, Bærum sykehus, Vestre Viken HF

Begrepet stabil koronarsykdom skal nå erstattes av «kronisk koronarsyndrom» – som tydeliggjør at sykdommen er en kronisk, progredierende tilstand med mulighet for akutte forverringer, men også en tilstand som kan gå i regresjon – dersom behandlingen optimaliseres.

Den europeiske hjerteforeningen European Society of Cardiology (ESC) publiserer jevnlig nye retningslinjer for ulike hjertesykdommer, og i 2019 kom nye anbefalinger for diagnostikk og behandling av diabetes/pre-diabetes og kardiovaskulær sykdom, supraventrikulære takykardier, dyslipidemier, akutt lungeemboli og kronisk koronarsyndrom. Sistnevnte ble oppdatert for første gang siden 2013, og vi presenterer her noen utvalgte endringer av betydning i indremedisinsk klinisk hverdag [1]. For spesielt interesserte, finnes en grundigere gjennomgang i siste nummer av Hjerteforum [2] .

Akutt versus kronisk koronarsyndrom

Selve betegnelsen «kronisk koronarsyndrom» er ny og erstatter den tidligere brukte «stabil koronarsykdom» («stable coronary artery disease»). Med denne endringen ønsker man å fokusere på den dynamiske karakteren av aterosklerotisk hjertesykdom og den patofysiologiske prosessen karakterisert ved opphopning av aterosklerotiske plakk i koronarkarene.

Denne prosessen er kronisk og i de fleste tilfellene progredierende, men kan modifiseres ved livstilsendringer, medikamentell behandling eller revaskularisering. Klinisk kan den være stabil i lange perioder, men kan endre seg gradvis eller akutt på hvilket som helst tidspunkt, oftest som følge av erosjon eller ruptur av aterosklerotiske plakk, som illustrert i Figur 1.

Betegnelsen «kronisk koronarsyndrom» anbefales brukt som en samlebetegnelse for de forskjellige stadiene av aterosklerotisk hjertesykdom, og omhandler da ikke tilstander som domineres av en akutt koronar hendelse.

Klinisk presentasjon

I retningslinjene presenteres seks av de vanligste kliniske scenariene hos pasienter med mistenkt eller etablert kronisk koronarsykdom. Disse ulike situasjonene representerer til dels svært ulike risikonivå for fremtidige kardiovaskulære hendelser (akutt koronarsyndrom eller død):

1. Mistenkt koronarsykdom og stabile anginasymptomer
2. Nyoppstått hjertesvikt/venstre ventrikkel dysfunksjon og mistenkt koronarsykdom
3. Asymptomatiske og symptomatiske pasienter <1 år etter en akutt koronarhendelse eller revaskularisering
4. Asymptomatiske og symptomatiske pasienter >1 år etter primær diagnose eller revaskularisering
5. Anginasymptomer og mistenkt vasospastisk eller mikrovaskulær sykdom
6. Asymptomatiske individer med tilfeldig påvist koronarsykdom (f.eks. ved screening).

Disse seks pasientgruppene gjennomgås i egne kapitler med spesifikke anbefalinger for diagnostisering, risikostratifisering, behandling og oppfølging.

Hver av disse tilstandene kan destabiliseres ved en akutt koronar hendelse. Risikoen for en slik hendelse kan reduseres ved adekvat diagnostisering, endring av ugunstige livsstilsfaktorer, medikamentell behandling og eventuelt revaskularisering.

Risikostratifisering og pretest sannsynlighet

Over de siste årene har vi sett en stor reduksjon i den totale risikoprofilen i befolkningen (færre røykere, lavere blodtrykk osv.), og en lavere forekomst av signifikant koronararteriesykdom enn tidligere antatt. Dette medfører at man ved ikke-invasiv diagnostikk i mindre grad bør bruke en «rule-in»-strategi, og at fokus bør rettes mer mot en «rule-out»-strategi [2]. Ferske sammenstilte data viser nye beregninger for pretest sannsynlighet («PTP») for obstruerende koronarsykdom (tabell 1), der også dyspné er tatt med som anginaekvivalent [2]. Det påpekes at hele 57% av pasienter som presenterer med brystsmerter har PTP <15%. Dersom PTP er <5%, kan man i hovedsak avstå fra ytterligere utredning. Ved PTP 5-15% anbefales at man vurderer og tar hensyn til risikofaktorer som øker sannsynligheten for koronarsykdom, slik som hypertensjon, diabetes, røyking, hereditet, EKG-forandringer eller venstre ventrikkel dysfunksjon (figur 3 i retningslinjene, ikke gjengitt her) [1].

Det er vår erfaring at beregning av «objektiv» pretest sannsynlighet, med bruk av slike tabeller, ofte ikke gjøres i klinikken. Det er likevel en sterk anbefaling om at slik beregning gjøres, og at dette styrer videre utredning av denne pasientgruppen.

Utredning

Det har over flere år vært reist spørsmål ved verdien av arbeids-EKG (A-EKG) ved utredning med tanke på koronarsykdom. Likevel hadde A-EKG en klasse I-anbefaling i retningslinjene fra 2013. Anbefalingen er nå

nedgradert til II b, noe som betyr at nytteverdien ikke ansees å være godt nok dokumentert. I stedet anbefales annen non-invasiv diagnostikk, slik som stress-ekkokardiografi, stress- MR eller CT koronarangiografi (CTA). A-EKG anbefales kun brukt når andre tester ikke er tilgjengelig, og for å vurdere behandlingseffekt, arbeidskapasitet, arytmi, blodtrykksrespons og risiko hos utvalgte pasienter.

Mens A-EKG har lav både positiv og negativ prediktiv verdi, har CTA moderat positiv prediktiv verdi, og høy negativ prediktiv verdi for avklaring av mulig koronarsykdom. Dvs. at vi i stor grad kan stole på en negativ CTA (og oftest også på en positiv CTA), og undersøkelsen bør være et førstevalg hos pasienter uten kjent aterosklerotisk hjertesykdom i alder under 70-75 år, med lav til intermediær pretest sannsynlighet for sykdom. Pasienter med høy pretest sannsynlighet for koronar sykdom og typiske symptomer skal fortsatt henvises direkte til invasiv angiografi. Det er viktig å huske på at CTA ikke er anbefalt ved etablert koronarsykdom, høy kalsiumskår (agatsonskår >800), betydelig overvekt (BMI >35 kg/m2) eller uregelmessig hjerterytme.

Oppfølging og livsstilsintervensjon

De reviderte retningslinjene understreker særlig den avgjørende rollen av livsstilsintervensjon, sammen med optimal medikamentell sekundærprofylakse, for å redusere risiko for progresjon av kronisk koronarsykdom.

For pasienter med etablert koronar sykdom anbefaler retningslinjene 1-årskontroll etter akutt koronar hendelse, etterfulgt av ny kontroll etter 3-5 år hvis tilstanden er klinisk stabil. I norsk kontekst er det her verdt å nevne NOR-COR-studien, utført ved Drammen og Vestfold. Data fra >1100 norske koronarpasienter har vist at oppfølging og sekundærprevensjon etter koronarhendelser ikke er bedre i Norge enn i andre europeiske land, og at så mange som 2 av 3 nye hendelser kan forebygges med tiltak som god medikamentell behandling, fysisk aktivitet, røykeslutt og hjerterehabilitering [3]. Det er anslått at så få som 25% av norske pasienter mottar rehabilitering etter revaskularisering, og det er ingen rutine for 1-årskontroll i Norge, slik det er i Sverige [4].

Andre behandlingsanbefalinger
Statiner

Reduksjon av LDL-kolesterol hos pasienter med kronisk koronar syndrom anbefales til <1,8 mmol/L, og om mulig ned til <1,4 mmol/L. Dersom man ikke oppnår dette med statin i høyest tolererte dose, anbefales kombinasjon med ezetimib som førstevalg, deretter tillegg av PCSK9-hemmer, slik som alirokumab eller evolokumab (injeksjonsbehandling, hver 2.-4. uke). Observasjonelle data fra NOR-COR-studien har vist at kun ca. halvparten av norske koronarpasienter behandles med fulldose statiner som anbefalt, og at et høyt antall pasienter vil trenge PCSK9-hemmer for å nå målet på <1,4 mmol/L [5]. Det er imidlertid fremdeles slik at norske refusjonsordninger hos mange pasienter ikke dekker PCSK9-hemmer [6].

Diabetesbehandling

Behandling av diabetes hos pasienter med koronar sykdom har de siste årene blitt godt dokumentert. Flere studier har vist at SGLT2- hemmere og GLP1-analoger har en gunstig effekt på kardiovaskulære endepunkter.

SGLT2-hemmere virker på nyrene ved å redusere reopptak av glukose og natrium. Placebokontrollerte studier med SGLT2-hemmere har vist bedre effekt på hjerte- og karhendelser (særlig redusert forekomst av innleggelser for hjertesvikt), og redusert kardiovaskulær død. Selv om mekanismene ikke er fullt klarlagt, antas dette å være en gruppeeffekt. Tilsvarende har GLP1-analoger vist både redusert kardiovaskulær død, reduksjon av hjerteinfarkt og redusert hospitalisering ved hjertesvikt. Begge medikamentgruppene har vist nyrebeskyttende effekter og kan, med noen begrensninger (se Felleskatalogen), brukes ved eGFR >30 ml/min/1,73m2. ESC-retningslinjene for kronisk koronarsykdom gir nå en klasse I A-anbefaling til disse to medikamentklassene ved samtidig diabetes og kronisk koronarsyndrom.

Diabetesbehandling i et kardiologisk perspektiv ble nærmere omtalt i egen artikkel i forrige utgave av Indremedisineren [7]. ESC publiserte i 2019 også nye retningslinjer for diabetes og pre-diabetes ved kardiovaskulær sykdom [8], og disse er grundig omtalt med tanke på norsk kontekst i siste utgave av Hjerteforum [6].

Antikoagulasjon

Pasienter med samtidig atrieflimmer og koronarsykdom har tidligere ofte vært behandlet med warfarin i kombinasjon med platehemmer(e). Retningslinjene anbefaler nå behandling med NOAK (nye orale antikoagulantia), uavhengig av om det samtidig er indikasjon for dobbel- eller trippelbehandling (NOAK + 1-2 platehemmere). Dette gjelder alle de fire tilgjengelige NOAK-preparatene. Ved utført PCI og samtidig atrieflimmer, kan det, avhengig av blødningsrisiko, være aktuelt å gå bort fra platehemming og over til antikoagulasjon i monoterapi etter 6-12 måneder. Anbefalt varighet av platehemming varierer avhengig av blødningsrisiko og risiko for nye iskemiske hendelser. Platehemming og samtidig antikoagulasjon er et komplisert felt, der behandlingen bør individualiseres i samråd med kardiolog eller andre relevante spesialister. Norske tilpasninger til retningslinjene er nærmere omtalt i Hjerteforum [4].

Protonpumpehemmere

Det er god tradisjon for å legge til en profylaktisk protonpumpehemmer ved behandling med platehemmer og/eller antikoagulasjon, og samtidig forhøyet blødningsrisiko, gis nå en klasse I, A-anbefaling. De nye retningslinjene gir nå en klasse I, A-anbefaling til dette. Det presiseres at alle pasienter som behandles med en eller flere platehemmere, med eller uten samtidig antikoagulasjon, og har høy risiko for gastrointestinal blødning, anbefales protonpumpehemmer.

Konklusjon

Vurdering av mulig nyoppstått eller kjent koronarsykdom er svært vanlig blant indremedisinske pasienter. De nye retningslinjene understreker betydningen av å betrakte koronarsykdom som en kronisk sykdom. Progresjon av kronisk koronarsyndrom kan reduseres med optimalisert medikamentell behandling og endrede levevaner. Utredning kan i mange tilfeller utføres elektivt, og retningslinjer anbefaler nå CT koronar angiografi framfor A-EKG hos pasienter med lav- og intermediær risiko for koronasykdom. Vi har i Norge fremdeles et stort potensiale for å forbedre oppfølgingen av pasienter med kronisk koronarsykdom.

Referanser:

1. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Brentano C, . . . Group ESCSD, 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J, 2020. 41(3):407-77.

2. Juarez-Orozco LE, Saraste A, Capodanno D, Prescott E, Ballo H, Bax JJ, . . . Knuuti J, Impact of a decreasing pre-test probability on the performance of diagnostic tests for coronary artery disease. Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2019. 20(11):1198-207.

3. Sverre E, Peersen K, Weedon-Fekjaer H, Perk J, Gjertsen E, Husebye E, . . . Munkhaugen J, Preventable clinical and psychosocial factors predicted two out of three recurrent cardiovascular events in a coronary population. BMC Cardiovasc Disord, 2020. 20(1):61.

4. Munk PS, Juliebø V, Schirmer H, NCS – Kvalitetsutvalget: 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes (vurdering for norske forhold). Hjerteforum, 2020. 33(2):28-31.

5. Munkhaugen J, Sverre E, Peersen K, Kristiansen O, Gjertsen E, Gullestad L, Erik Otterstad J, Is the novel LDL-cholesterol goal <1.4 mmol/L achievable without a PCSK9 inhibitor in a chronic coronary population from clinical practice? Eur J Prev Cardiol, 2020. 10.117 7/2047487320923187:2047487320923187.

6. Svingen GFT, Klemsdal TO, NCS – Kvalitetsutvalget: 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disesase developed in collaboration with the EASD (vurdering for norske forhold). Hjerteforum, 2020. 33(2):32-6.

7. Paulsen D, Diabetes og behandling i et kardiologisk perspektiv. Indremedisineren, 2020(1):6.

8. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, . . . Group ESCSD, 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J, 2019. 10.1093/eurheartj/ehz486.

Manglande oppfølging av prøvesvar utgjer ein risiko i pasientbehandlinga (1-2). Tilsynssaker gir oss eit innblikk i kva for følgjer manglande oppfølging av prøveresultat kan få for pasientar. I denne artikkelen brukar vi to tilsynssaker frå sjukehus som eksempel.

Oppfølgjande lege las ikkje ultralydsvar

Ei kvinne blei følgt opp ved ein augepoliklinikk etter tidlegare føflekkreft i auget. Pasienten var i risikosona for å kunne få spreiing. Augelegen som rutinemessig hadde bestilt ultralyd av levra til pasienten, hadde slutta. Før ho slutta, tok ho imot svaret som viste sannsynleg spreiing. Ho meinte at ho melde frå om dette til oppfølgjande augelege. Han meinte derimot at han aldri fekk denne meldinga. Rutinen ved helseføretaket var at oppfølgjande lege skulle følgje opp prøvesvar. Pasienten var heller ikkje informert om svaret. Då den oppfølgjande augelegen såg til henne, såg han ikkje gjennom ultralydsvaret, og følgde dermed ikkje rutinen som var fastsett i helseføretaket. Han grunngav dette med at pasienten sa ho var frisk, og at han ikkje hadde ansvaret for å sjå på ultralydsvaret som den føregåande augelegen hadde bestilt. Kreftspreiinga hos pasienten blei derfor ikkje oppdaga før ho blei innlagt på sjukehus etter nokre månader. Pasienten døydde kort tid etter. Helsetilsynet kom fram til at han som oppfølgjande augelege hadde ansvaret for å kontrollere ultralydsvaret, og gav han ei åtvaring. Klageinstansen stadfesta avgjerda.

Svar på vevsprøve blei ikkje sendt til rekvirerande lege

Ein mann hadde fått påvist føflekkreft med usikker margin og gjennomgått utvida fjerning av vev rundt denne. Pasienten blei tilvist av ein lege ved eit privat hudlegekontor til rutinemessig ultralydkontroll. Ved kontrollen påviste ein to forstørra lymfeknutar i lysken. Legen ved hudlegekontoret tilviste pasienten til vevsprøve og til CT. Vevsprøva viste spreiing frå føflekkreft, og samtidig CT viste svulstendringar i det vesle bekkenet med mogleg spreiing til prostata og endetarmen. Rutinen ved Avdeling for patologi var at helsesekretæren fylte inn namnet på rekvirenten og kontrollerte saman med patologen at rett rekvirent var registrert. I tilfellet med denne pasienten, blei svaret på vevsprøva sendt til røntgenlegen som tok prøva, men ikkje til legen ved hudlegekontoret som hadde rekvirert prøva. Svaret på vevsprøva blei derfor ikkje oppdaga før mage-/tarmspesialist undersøkte pasienten på grunnlag av CT-funn. Denne spesialisten såg gjennom tidlegare prøvesvar og fann svaret frå vevsprøva. Pasienten sin diagnose og behandlinga blei dermed forseinka med om lag to månader. Helsetilsynet vurderte at Avdeling for patologi hadde brote plikta si til å yte forsvarlege helsetenester. Dei hadde ikkje etablert system som sikra at prøvesvar blei følgde opp i samsvar med rutinen. Avdelinga skal kome tilbake med forslag til tiltak for å sikre at slike hendingar ikkje skjer fleire gongar.

Oppsummering

Desse to tilsynssakene viser kor viktig det er at både helsepersonell og helseføretak sikrar at prøvesvar blir følgde opp på ein forsvarleg måte. Helsepersonell har eit individuelt ansvar for å følgje opp prøvesvar på pasientar. Leiarar har eit ansvar for å opprette system for å sikre forsvarleg oppfølging av prøvesvar og for å sjå til at helsepersonellet kjenner til, forstår og følgjer desse rutinane.

Artikkelen er tidligere publisert i Tilsynsmeldingen 2019 og trykkes med tillatelse.

Referanser:

1 Callen J et al. The safety implications of missed test results for hospitalised patients: a systematic review. BMJ Qual Saf 2011; 20:194–199.

2 Sloan CE et al. Assessment of follow-up completeness and notification preferences for imaging findings of possible cancer. Acad Radiol. 2014; 21(12):1579–1586.

Anders J Haugen, lege og doktorgradsstipendiat, Nyremedisinsk avdeling, OUS Rikshospitalet.

Nyredonasjon har vært livreddende for mange med alvorlig nyresvikt. Prognosen for nyredonorene har vært mindre kjent. Artikkelen tar for seg ny kunnskap og presenterer nye studier om dette.

Praksisen med å transplantere nyre fra levende giver har eksistert i flere tiår (1). Etter nefrektomi vil donor miste ca. 30 % av nyrefunksjonen, men det har likevel vært vurdert som risikofritt å leve med en nyre etter donasjon (2, 3). Enkelte studier de senere årene har imidlertid vist økt langtidsrisiko for nyresvikt og mortalitet blant levende givere sammenliknet med friske personer (4, 5).

Det er kjent at redusert GFR i forbindelse med nyresykdom er assosiert med hypertensjon og kardiovaskulær sykdom (6, 7). Man kan derfor tenke seg at redusert nyrefunksjon etter donor nefrektomi også vil innebære økt risiko. Det kan være flere grunner til at en tidligere ikke har avdekket økt risiko for sykdom blant donorer, etter så mange års praksis. Mange tidligere studier har hatt kort oppfølgingstid, for lite antall deltakere, eller manglet et godt nok sammenlikningsgrunnlag til donorene.

Kontrollgruppe tilstrekkelig lik?

Noe som er spesielt viktig i studier på levende givere er utvelgelsen av kontrollpersoner. Donorer er friske personer som er screenet for sykdom og som må oppfylle flere kriterier for å kvalifisere som givere. En potensiell donor skal blant annet ha et normalt blodtrykk, BMI under 30, normal glukosebelastningstest og ikke ha alvorlig komorbiditet. Blir ikke kontrollgruppen tilstrekkelig lik donorene, kan det skape skjevheter i resultatet.

Ideelt sett bør kontrollpersonene være like friske som donorene på samme tidspunkt som donasjon. Hvis kontrollgruppen er frisk på studietidspunkt og ikke på tidspunkt for donasjon, vil donorer komme dårligere ut på feil grunnlag og resultatet bli falskt positivt.

Behov for studier med prospektivt design

I motsetning til retrospektive studier, som det er mest av på området, vil et prospektivt design gjøre det enkelt å velge ut kontroller på samme måte som man velger donorer, screene de på samme måte og gjøre det på riktig tidspunkt. Dette er imidlertid dyrere, mer tidkrevende, og det kan være vanskelig å samle nok deltakere. I tillegg må man følge begge gruppene over mange år for å avdekke forskjeller. Det eksisterer så langt kun en studie som prospektivt har fulgt donorer og friske kontroller over lengre tid fra donasjonstidspunktet. En gruppe fra USA publiserte nylig data på litt over hundre donorer og tilsvarende antall friske kontroller som har blitt fulgt i ni år siden donasjon (8). Her fant de at PTH, homocystein og urinsyre var forhøyet hos donorene, i tillegg til at elastisitet i små arterier var signifikant mindre hos donorer. Dette kan i sin tur medføre økt risiko for hjertesykdom (9-11).

Økt risiko for hypertensjon og proteinuri?

I den generelle befolkningen er redusert nyrefunksjon assosiert med hypertensjon og proteinuri, som er kjente kardiovaskulære risikofaktorer. Det har vært stilt spørsmål om donorer også er utsatt for å utvikle hypertensjon og proteinuri, selv om denne gruppen ikke har sykdom som årsak til redusert nyrefunksjon. I 2006 kom en meta-analyse som viste at blodtrykk hos nyredonorer øker med 5 mmHg over det som er å forvente ved normal aldring (12). Dette resultatet var hovedsakelig bygget på studier som brukte kontroller som ikke var fulgt fra donasjonstidspunkt. På samme tid publiserte Garg et al. en meta-analyse om risiko for proteinuri og redusert nyrefunksjon blant donorer (12). Her fant de økt proteinuri hos donorer sammenliknet med kontroller. Etter initialt redusert nyrefunksjon etter donasjon, var det ikke videre noe økt tap av GFR utover det som er assosiert med normal aldring. Også denne analysen var bygget på svake primærstudier som sammenliknet donorene med kontrollgruppe fra studietidspunkt og ikke donasjonstidspunkt.

Økt risiko for nyresvikt og mortalitet?

I 2014 kom det noe oppsiktsvekkende resultater fra to store studier som viste økt langtidsrisiko for nyresvikt blant donorer sammenliknet med kontrollpersoner (4, 5). Den ene av disse studiene var fra Norge, og viste i tillegg, økt langtidsmortalitet blant donorer, sammenliknet med friske kontroller. Studien hadde lang oppfølgingstid (median oppfølging 15 år) og brukte kontroller som var selektert ut i fra donasjonskriterier og som dermed i utgangspunktet var «likere» donorene (5).

NYGIV-studien

Vi har utført en tverrsnittsundersøkelse på norske levende givere og innhentet oppfølgingsdata på over 1000 donorer. I tidsrommet 2008-2013 ble givere over hele landet kalt inn til undersøkelse. Følgende opplysninger ble da registrert på hver giver: sykdomshistorikk siden donasjonen, medikamentopplysninger, blodtrykksmåling, urin albumin-kreatinin ratio, høyde, vekt, nyrefunksjon og andre relevante blodprøver. Disse personene har donert i forskjellige tidsperioder, alt fra 1972-2007. Ved å bruke disse opplysningene har vi muligheten til å se på forekomst av forskjellige sykdommer og avdekke mulige risikofaktorer hos donorer mange år etter donasjon.

I første delstudie undersøkte vi prevalens av hypertensjon etter donasjon, sammenliknet med friske kontrollpersoner (13). Følgende kriterier ble satt for å oppfylle diagnosen hypertensjon: Målt blodtrykk >140/90, inneha diagnosen hypertensjon og/eller bruk av blodtrykksmedisin.

Kontrollpersonene er hentet fra HUNT (Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag, www.ntnu.no/ HUNT) (figur 1). HUNT er en stor befolkningsundersøkelse fra Trøndelag som skal være representativ for Norges befolkning. HUNT 1, 2 og 3 er tre delundersøkelser som ble utført i tre tidsrom, hhv 1984-86, 1995-97 og i 2006-08.

Figur 1: HUNT 1, 2 og 3 er befolkningsundersøkelser fra Nord-Trøndelag. Gjengitt med tillatelse fra S Krokstad og HUNT.

Kontrollpersonene vi bruker i studien, har deltatt i to av HUNT undersøkelsene. Enten HUNT 1 eller HUNT 2, i tillegg til HUNT 3. Dette gir oss helseopplysninger på de samme kontrollpersonene fra to tidspunkt. Donorene ble stratifisert etter tidsrom for donasjon og sammenliknet med kontroller fra HUNT studie utført i tilsvarende tidsperiode (Figur 2). Ved å retrospektivt designe studien på denne måten etterlikner vi en prospektiv tilnærming, som tillater å følge opp donor og kontroll fra samme tid.

Figur 2: Donorer ble stratifisert etter tidsrom for donasjon. Donorene ble så sammenliknet med HUNT deltakere fra tilsvarende tidsperiode. Modifisert fra (13).

I tillegg ble kontrollene selektert ut i fra standard donasjonskriterier. Det vil si at kontrollpersonene hypotetisk sett, nærmest kvalifiserer som givere. Vi ekskluderte personer med høyt blodtrykk, diabetes, lav GFR, høy BMI, og personer med forskjellig komorbiditet.

Totalt inkluderte vi 1029 donorer og 16.084 friske kontrollpersoner fra HUNT. Gjennomsnittlig oppfølgingstid av donorene var ca. 11 år, og ca. 16 år for kontrollgruppen. Etter oppfølgingsperioden hadde 36 % av donorene utviklet hypertensjon, mot 27 % av kontrollpersonene.

I den statistiske analysen brukte vi stratifisert logistisk regresjon der vi fant en 25 prosent økt risiko for hypertensjon blant levende givere sammenliknet med kontrollgruppen (OR 1.25, KI 1.12-1.39). Dette estimatet er justert for systolisk blodtrykk ved donasjon, BMI, kjønn, tid siden donasjon, alder, og røyking. Funnet er i tråd med resultater fra en nylig publisert amerikansk studie som i sitt materiale fant en 19 prosent økt risiko for hypertensjon blant donorer sammenliknet med kontroller (14).

Konklusjon

Det er viktig å utrede mulige langtidskonsekvenser av donor nefrektomi for å sikre god helse for giveren. De seneste resultatene, både fra Norge og internasjonalt, har først og fremst en betydning for oppfølgingen av donorene. Hypertensjon er en modifiserbar risikofaktor som kan behandles for å forebygge kardiovaskulær sykdom. Man bør overfor donor poengtere viktigheten av å kontrollere blodtrykket regelmessig og fortsette med det i lengre tid etter donasjon, eller livet ut.

Resultatene vil også inngå i informasjon til nye potensielle donorer, slik at de er best mulig informert om risiko ved donasjon. Donor nefrektomi er et kirurgisk inngrep på en frisk person, og det er da spesielt viktig å belyse all risiko i henhold til krav om informert samtykke.

Forfatteren har ingen interessekonflikter

Referanser:

1. Thorsby E. [Transplantation medicine in Norway through 50 years]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2006;126(24):3305-10.
2. Fehrman-Ekholm I, Elinder CG, Stenbeck M et al. Kidney donors live longer. Transplantation. 1997;64(7):976-8.
3. Ibrahim HN, Foley R, Tan L et al. Long-term consequences of kidney donation. N Engl J Med. 2009;360(5):459-69.
4. Muzaale AD, Massie AB, Wang MC et al. Risk of end-stage renal disease following live kidney donation. JAMA. 2014;311(6):579-86.
5. Mjoen G, Hallan S, Hartmann A et al. Long-term risks for kidney donors. Kidney Int. 2014;86(1):162-7.
6. Buckalew VM, Jr., Berg RL, Wang SR et al. Prevalence of hyperten- sion in 1,795 subjects with chronic renal disease: the modification of diet in renal disease study baseline cohort. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Am J Kidney Dis. 1996;28(6):811-21.
7. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospital- ization. N Engl J Med. 2004;351(13):1296-305.
8. Kasiske BL, Anderson-Haag TL, Duprez DA et al. A prospective controlled study of metabolic and physiologic effects of kidney donation suggests that donors retain stable kidney function over the first nine years. Kidney Int. 2020. DOI 10.1016/j.kint.2020.01.017
9. Duprez DA, Jacobs DR, Jr., Lutsey PL et al. Association of small artery elasticity with incident cardiovascular disease in older adults: the multi-ethnic study of atherosclerosis. Am J Epidemiol. 2011;174(5):528-36.
10. Kim SY, Guevara JP, Kim KM et al. Hyperuricemia and coronary heart disease: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(2):170-80.
11. van Ballegooijen AJ, Reinders I, Visser M, Brouwer IA. Parathyroid hormone and cardiovascular disease events: A systematic review and meta-analysis of prospective studies. Am Heart J. 2013;165(5):655- 64, 64 e1-5.
12. Garg AX, Muirhead N, Knoll G et al. Proteinuria and reduced kidney function in living kidney donors: A systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Kidney Int. 2006;70(10):1801-10.
13. Haugen AJ, Hallan S, Langberg NE et al. Increased long-term risk for hypertension in kidney donors-a retrospective cohort study. Transpl Int. 2020. DOI 10.1111/tri.13576
14. Holscher CM, Haugen CE, Jackson KR et al. Self-Reported Incident Hypertension and Long-Term Kidney Function in Living Kidney pared with Healthy Nondonors. Clin J Am Soc Nephrol 019; 14:1493-1499

Kaspar Broch, overlege PhD, og Lars Gullestad, overlege og professor, kardiologisk avdeling, OUS Rikshospitalet og Universitetet i Oslo.

Forekomsten av hjertesvikt er økende med en aldrende befolkning.
Det følger stor morbiditet og mortalitet med sykdommen. Artikkelen
gjennomgår nye gjennombrudd i medikamentell behandling.

Hjertesvikt med redusert vs. preservert ejeksjonsfraksjon

Hjertesvikt skyldes at hjertets evne til å pumpe blod er redusert under normale fylningsforhold. Hjertesvikt kan oppstå i et stort hjerte med redusert ejeksjonsfraksjon i venstre ventrikkel eller i et normalt stort hjerte med bevart ejeksjonsfraksjon. Måling av venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon står sentralt i klassifisering og i valg av behandlingsstrategi.

Bedret behandling av underliggende sykdommer gjør at stadig flere lever lenger med sin sykdom. Samtidig øker antall eldre i befolkningen. Man regner derfor med at forekomsten av hjertesvikt vil øke betydelig i årene fremover. En korrekt diagnose er sentral og krever symptomer så vel som objektiv verifikasjon av underliggende reduksjon av myokardfunksjon.

Den «klassiske» pasienten med hjertesvikt er tung i pusten og har perifere ødemer og stort hjerte. Slike pasienter har oftest redusert ejeksjonsfraksjon i venstre ventrikkel, vanligvis under 40 % (i engelsk litteratur brukes betegnelsen HFrEF: «heart failure with reduced ejection fraction», det vil si redusert systolisk venstre ventrikkel-funksjon eller systolisk dysfunksjon). Pasienter i denne gruppen har ofte god effekt av behandling og har vært gjenstand for omfattende uttesting av medikamenter og implanterbare innretninger (se under). Imidlertid utgjør de ikke mer enn ca. halvparten av hjertesviktpopulasjonen.

De øvrige pasientene har hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon, også kalt HFpEF; «heart failure with preserved ejection fraction». Hos slike pasienter foreligger det forstyrrelser i relaksasjon eller elastisiteten av hjertet, gjerne omtalt som «diastolisk hjertesvikt». Dette resulterer i økte fyllingstrykk i hvile og redusert evne til å øke minuttvolum under anstrengelse. Slike pasienter har ofte «normalt» store hjerter, og røntgen toraks kan være normalt. Som oftest vil imidlertid plasmanivået av natriuretiske peptider som B-type natriuretisk peptid (BNP) eller N-terminal pro-BNP (NT-proBNP) være forhøyet. Sammenligner man de to gruppene, finner man at pasienter med HFpEF typisk er eldre, ofte overvektige, og oftere kvinner. Mange av pasientene har hatt langvarig hypertensjon. I dag har man ingen effektive medikamenter å tilby disse pasientene ut over symptomatisk behandling (se senere).

Medikamentell behandling

Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon
Førstelinje-behandlingen av hjertesvikt med HFrEF er angiotensin konverterende enzym (ACE)-hemmer eller angiotensinreseptorblokker (ARB), samt betablokkere. Ved fortsatt symptomatisk hjertesvikt og EF < 35 % anbefaler European Society of Cardiology (ESC)1 oppstart av mineralkorticoid reseptor-blokkere (MRA; spironolakton eller eplerenon) mens American Heart Association/ American College of Cardiology anbefaler å skifte ut ACE-hemmer/ ARB med angiotensinreseptor-/ neprilysininhibitor (ARNI) før man går videre med MRA.2 Effekten av MRA ved hjertesvikt har vært kjent siden tidlig på 2000-tallet. Fordi de er kjent for de fleste indremedisinere, omtaler vi ikke disse preparatene nærmere. I denne oversikten går vi nærmere inn på ARNI og en ny klasse medikamenter: natrium [sodium] glukose transporter 2 (SGLT2)–hemmere, som sannsynligvis vil få indikasjon i løpet av 2020-2021.

Angiotensinreseptor-/neprilysininhibitor
ARNI er en ny klasse medikamenter som både hemmer renin-angiotensinsystemet og som blokkerer nedbryting av natriuretiske peptider (Figur 1). I PARADIGM-HF-studien ble mer enn 8000 pasienter med HFrEF (NYHA-klasse II-III og EF < 35 %) randomisert til ARNI (valsartan/sakubitril) eller ACE-hemmeren enalapril.3 Det aktive medikamentet hemmet renin-angiotensinsystemet og ga samtidig økning av natriuretiske peptider (Figur 1). Resultatene viste en relativ risikoreduksjon på 20 % av det primære endepunktet kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse for forverret hjertesvikt. Sakubitril/valsartan reduserte også totaldødelighet med 16 %, antall akuttbesøk på legevakt med 34 %, antall hospitaliseringer for forverret hjertesvikt med 21 %, antall innleggelser i overvåkingsavdelinger med 18 %, behov for inotrope medikamenter med 31 % og antall implantasjoner av hjertestarter og resynkroniseringspacemaker med 22 %. I tillegg fikk pasientene i gjennomsnitt høyere funksjonsnivå uttrykt som lavere NYHA-klasse. Senere analyser har vist at plutselig død, som utgjorde 45 % av de kardiovaskulære dødsfallene, ble redusert med 20 %, også hos de som hadde implantert ICD på forhånd. Medikamentet reverserer delvis den såkalte remodeleringen, den strukturelle endringen, som finner sted ved hjertesvikt.4 Denne effekten (hjertet blir mindre dilatert og får bedret funksjon) kommer gradvis, opp til ett år etter oppstart av medikamentet.5 Bivirkningsprofilen er også gunstig med mindre utvikling av nyresvikt og færre tilfeller av hyperkalemi og hypotensjon. PARADIGM-HF var første «gjennombrudd » hva gjelder medikamentell behandling av HFrEF på 15 år, og medikamentet vil sannsynligvis få en fremtredende plass i behandling av pasientgruppen. Hos mange pasienter vil det være naturlig å erstatte ACE-hemmer/ARB med ARNI.

Figur 1. Figuren viser virkningsmekanismen for sakubitril/valsartan. Valsartan hemmer renin-angiotensinsystemet. Sakubitril hindrer nedbryting av små peptider og øker mengden natriuretiske peptider. Begge komponenter fremmer vasodilatasjon, natriurese og revers remodelering av myokard.

Natrium glukose transporter
2-hemmere Natrium (sodium) glukose transporter 2 (SGLT2)-hemmere, som primært har vært lansert som et middel ved diabetes mellitus, virker ved å øke glukoseutskillelse i urinen (figur 2) og er eneste gruppe antidiabetika som ikke virker inn på insulinomsetningen. En normal nyre filtrerer ca. 180 liter plasma og 180 g glukose daglig. 90 % av glukosen reabsorberes i proksimale tubuli gjennom SGLT 2, mens de resterende 10 % reabsorberes i distale tubuli av SGLT-1. SGLT-2 finnes også i pankreas, mens SGLT-1 også finnes i tarm og hjerte, der betydningen er ukjent. Den blodsukkersenkende effekten av SGLT-2 hemmere er moderat (HbA1c reduseres med ca. 0,4 – 0,5 prosentpoeng). I tillegg får pasientene en moderat reduksjon av vekt (2-3 kg) og blodtrykk (4-5/2 mmHg). På kardialt nivå fører SGLT-2-hemmere til økt forbrenning av ketonlegemer på bekostning av glukose og frie fettsyrer med en mer effektiv produksjon av adenosin trifosfat. 65 Virkningsmekanismen for effekten på hjerte- og karsykdommer er ikke fullstendig kjent, men inkluderer vann- og saltutskillelse, en nyrebeskyttende effekt, effekt på Na/H+ skifte, endotelfunksjon og modulering av adipokiner.

Figur 2. SGLT2-hemmere virker gjennom å hemme opptaket av natrium og glukose i proksimale del av nyretubuli. Dette medfører glykosuri, økt natriumutskillelse og økt diurese.

Det er nå gjennomført flere store studier med SGLT2-hemmere hos pasienter med type 2 diabetes; EMPA-REG OUTCOME med empagliflozin, 7 CANVAS med canagliflozin,8 DECLARE med dapagliflozin,9 og VERTIS med ertugliflozin.10 Studiene som inkluderte type 2-diabetikere uten nyresvikt, er gjennomgående positive. Metaanalyser viser at det primære endepunktet (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt og slag) blir redusert med 14 % og antall dødsfall med 15 %.11 VERTISstudien skiller seg ut ved at det primære endepunkt (sammensatt av kardiovaskulær død, hjerteinfarkt og hjerneslag) ikke ble påvirket. Et gjennomgående funn er imidlertid en betydelig reduksjon i utvikling av hjertesvikt, og denne effekten synes å være uavhengig av om det tidligere er påvist kardiovaskulære komplikasjoner eller hjertesvikt. I den nevnte metaanalysen ble det vist en reduksjon av sykehusinnleggelse for hjertesvikt med 31 % og reduksjon av forverring av nyresvikt med 45 %.12 CREDENCE-studien var den første studien av SGLT2 hemmere som spesifikt undersøkte effekten på nyrefunksjon. Denne studien viste av canagliflozin reduserte forekomsten av det primære endepunktet, endestadium nyresvikt, dobling av s-kreatinin, eller død av renal eller kardiovaskulær årsak, med 30 %. Tilsvarende funn ble gjort i DAPA-CKD-studien, som ble publisert i oktober 2020, og som viste at det kombinerte endepunktet vedvarende reduksjon i glomerulær filtrasjonsrate til ≤ 50 % av utgangsverdi, ende- stadium nyresvikt eller død på grunn av nyresykdom nesten ble halvert.13 Studien viste også at disse funnene var uavhengige av om pasientene hadde diabetes eller ikke.

Effekten av SGLT2-hemmere ved hjertesvikt har nå også blitt testet hos pasienter med HFrEF uten diabetes i DAPA-HF-studien med dapagliflozin14 og EMPEROR-reduced med empagliflozin,15 og studiene er omtalt i en metaanalyse.16 Totalt fant man en 13 % reduksjon av total død, 14 % reduksjon av kardiovaskulær død, 31 % reduksjon av første hospitalisering for hjertesvikt, og 32 % reduksjon i forverring av nyresvikt. Denne effekten var uavhengig av om pasienten hadde diabetes og uavhengig av bakgrunnsmedikasjon, inkludert sakubitril/valsartan.

SGLT2-hemmere tolereres vanligvis godt både hos diabetikere og hos pasienter uten diabetes. Den hyppigst forekommende bivirkningen er urinveisinfeksjoner, sannsynligvis sekundært til økt glukoseutskillelse i urin. I EMPA-REG-studien var det 4 prosentpoeng absolutt økning av urinveisinfeksjoner hos kvinner (40 % i empagliflozingruppen mot 36 % i placebogruppen).7 Symptomgivende hypotensjon sekundært til hypovolemi forekommer, men relativt sjelden (7 ekstra hendelser per 1000 pasientår i CANVASstudien). 8 Det er økt fare for utvikling av diabetisk ketoacidose ved behandling med SGLT2-hemmere, men den absolutte risikoen er mindre enn ett tilfelle per 1000 pasientår.12 Selv om alle SGLT2-hemmerne har en nyrebeskyttende effekt og hindrer fall i glomerulær filtrasjonsrate på sikt, er den umiddelbare effekten at glomerulær filtrasjonsrate synker. Dette er analogt med effekten ACEhemmere. Dersom ikke fallet er stort, er det, som ved behandling med ACE-hemmer, ikke grunn til å avslutte behandlingen.

På bakgrunn av disse nyere studiene anbefaler vi å starte behandling med en SGLT2-hemmer hos alle diabetikere med etablert hjertesvikt eller høy risiko for utvikling av dette. I tillegg vil sannsynligvis dapagliflozin og empagliflozin få indikasjon ved HFrEF i løpet av 2020-2021. De er enkle å bruke, krever ingen opptitrering, har få bivirkninger, er effektive og beskytter mot hjertesvikt og nyreskade.

Det er også gjort forsøk på å estimere gevinst i forhold til antall leveår ved bruk av nye medikamenter ved HFrEF. Med et regime bestående av ARNI, betablokker, MRA og SGLT2 hemmer vil en 55 år gammel pasient ha en gevinst på 8.3 ekstra år fri for kardiovaskulær død eller hospitalisering for hjertesvikt, en 65 år gammel pasient 6.3 år og en 80 åring 1.4 år, sammenlignet med et konvensjonelt regime bestående av ACE-I/ARB og betablokker.17

Hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon
Vi har utilstrekkelig kunnskap om patofysiologien ved HFpEF, som sannsynligvis betegner pasienter med ulike etiologier. Foreløpig har ingen medikamenter vist overbevisende effekt på kliniske endepunkter ved HFpEF. Behandlingen er således rent symptomatisk (diuretika ved behov) og profylaktisk (antihypertensiva, platehemmer og statin ved koronarsykdom, samt oral antikoagulasjon og evt frekvenskontroll ved atrieflimmer). I TOPCAT-studien ble pasienter med HFpEF randomisert til spironolakton eller placebo. Det primære endepunktet, kardiovaskulær død, hospitalisering for hjertesvikt eller gjenopplivning etter plutselig død, ble numerisk redusert med 11 %, men denne reduksjonen var ikke statistisk signifikant.18 Det var imidlertid en signifikant effekt på antall hospitaliseringer for hjertesvikt. Ved senere subanalyse kunne man imidlertid vise at pasientene som hadde forhøyet nivå av BNP/ NT-proBNP ved inklusjon, fikk en betydelig reduksjon av det primære endepunkt med 35 %. MRA kan derfor være et godt alternativ hos pasienter med HFpEF og forhøyet BNP/NT-proBNP.

I PARAGON-studien, som sammenlignet sakubitril/valsartan med angiotensinreseptorblokkeren valsartan ved HFpEF, fant man en numerisk reduksjon av relativ risiko for kardiovaskulær død eller hospitalisering for hjertesvikt på 13 %, men denne forskjellen var ikke nominelt statistisk signifikant (p = 0,051).19 Studier med SGLT2 hemmere pågår.

Oppsummering

Hjertesvikt er et økende problem i befolkningen. Halvparten av de som har hjertesvikt, har redusert pumpefunksjon (HFrEF), mens pumpefunksjonen hos den andre halvparten er bevart (HFpEF). Komorbiditet er vanlig ved hjertesvikt, slik at en vellykket behandling er avhengig av en bred indremedisinsk tilnærming. Mens behandlingen ved HFrEF er betydelig forbedret med medikamenter, resynkroniseringspacemakere og hjertestartere de siste årene, har behandlingen av pasienter med HFpEF ikke vist tilsvarende bedring. Med unntak av MRA, som kanskje kan bedre prognosen, er behandlingen rent symptomatisk.

Retningslinjer fra European Society of Cardiology og American Heart Association/American College of Cardiology danner grunnlaget for dagens behandlingsanbefalinger. Det foregår en kontinuerlig utvikling på alle felter fra epidemiologi, patofysiologi, diagnostikk og behandling slik at retningslinjer må omskrives med jevne mellomrom. ARNI er allerede blitt omtalt i nevnte guidelines, men det er grunn til å tro at deres plass blir mer fremtredende når de revideres. I tillegg er det grunn til å tro at SGLT2-hemmere vil få en fremtredende plass, og diskusjonen vil ikke bli om de skal brukes, men når.

Referanser:

1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, Falk V, Gonzalez-Juanatey JR, Harjola VP, Jankowska EA, Jessup M, Linde C, Nihoyannopoulos P, Parissis JT, Pieske B, Riley JP, Rosano GM, Ruilope LM, Ruschitzka F, Rutten FH, van der Meer P. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016.
2. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Jr., Colvin MM, Drazner MH, Filippatos GS, Fonarow GC, Givertz MM, Hollenberg SM, Lindenfeld J, Masoudi FA, McBride PE, Peterson PN, Stevenson LW, Westlake C. 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. J Card Fail 2017;23:628-651.
3. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. NEnglJ Med 2014;371:993-1004.
4. Wang Y, Zhou R, Lu C, Chen Q, Xu T, Li D. Effects of the Angiotensin-Receptor Neprilysin Inhibitor on Cardiac Reverse Remodeling: Meta-Analysis. Journal of the American Heart Association 2019;8:e012272.
5. Januzzi JL, Jr., Prescott MF, Butler J, Felker GM, Maisel AS, McCague K, Camacho A, Piña IL, Rocha RA, Shah AM, Williamson KM, Solomon SD. Association of Change in N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Following Initiation of Sacubitril-Valsartan Treatment With Cardiac Structure and Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JAMA 2019;322:1-11.
6. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. CV Protection in the EMPA-REG OUTCOME Trial: A ”Thrifty Substrate” Hypothesis. Diabetes Care 2016;39:1108-14.
7. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
8. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377:644-657.
9. Kato ET, Silverman MG, Mosenzon O, Zelniker TA, Cahn A, Furtado RHM, Kuder J, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Bonaca MP, Ruff CT, Desai AS, Goto S, Johansson PA, Gause-Nilsson I, Johanson P, Langkilde AM, Raz I, Sabatine MS, Wiviott SD. Effect of Dapagliflozin on Heart Failure and Mortality in Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation 2019;139:2528-2536.
10. Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, Mancuso J, Huyck S, Masiukiewicz U, Charbonnel B, Frederich R, Gallo S, Cosentino F, Shih WJ, Gantz I, Terra SG, Cherney DZI, McGuire DK. Cardiovascular Outcomes with Ertugliflozin in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2020;383:1425-1435.
11. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Furtado RHM, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Sabatine MS. Comparison of the Effects of Glucagon-Like Peptide Receptor Agonists and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for Prevention of Major Adverse Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation 2019;139:2022-2031.
12. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Furtado RHM, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Sabatine MS. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019;393:31-39.
13. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, Mann JFE, McMurray JJV, Lindberg M, Rossing P, Sjöström CD, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2020;383:1436-1446.
14. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, Belohlávek J, Böhm M, Chiang C-E, Chopra VK, de Boer RA, Desai AS, Diez M, Drozdz J, Dukát A, Ge J, Howlett JG, Katova T, Kitakaze M, Ljungman CEA, Merkely B, Nicolau JC, O’Meara E, Petrie MC, Vinh PN, Schou M, Tereshchenko S, Verma S, Held C, DeMets DL, Docherty KF, Jhund PS, Bengtsson O, Sjöstrand M, Langkilde A-M, Committees D-HT, Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. The New England journal of medicine 2019;381:1995- 2008.
15. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, Januzzi J, Verma S, Tsutsui H, Brueckmann M, Jamal W, Kimura K, Schnee J, Zeller C, Cotton D, Bocchi E, Böhm M, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure E, Giannetti N, Janssens S, Zhang J, Gonzalez Juanatey JR, Kaul S, Brunner-La Rocca HP, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone S, Pina I, Ponikowski P, Sattar N, Senni M, Seronde MF, Spinar J, Squire I, Taddei S, Wanner C, Zannad F. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 2020;383:1413-1424.
16. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Brueckmann M, Ofstad AP, Pfarr E, Jamal W, Packer M. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a metaanalysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. Lancet 2020;396:819-829.
17. Vaduganathan M, Claggett BL, Jhund PS, Cunningham JW, Pedro Ferreira J, Zannad F, Packer M, Fonarow GC, McMurray JJV, Solomon SD. Estimating lifetime benefits of comprehensive disease-modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials. Lancet 2020;396:121-128.
18. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, Boineau R, Anand IS, Claggett B, Clausell N, Desai AS, Diaz R, Fleg JL, Gordeev I, Harty B, Heitner JF, Kenwood CT, Lewis EF, O’Meara E, Probstfield JL, Shaburishvili T, Shah SJ, Solomon SD, Sweitzer NK, Yang S, McKinlay SM. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2014;370:1383-92.
19. Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, Ge J, Lam CSP, Maggioni AP, Martinez F, Packer M, Pfeffer MA, Pieske B, Redfield MM, Rouleau JL, van Veldhuisen DJ, Zannad F, Zile MR, Desai AS, Claggett B, Jhund PS, Boytsov SA, Comin-Colet J, Cleland J, Dungen HD, Goncalvesova E, Katova T, Kerr Saraiva JF, Lelonek M, Merkely B, Senni M, Shah SJ, Zhou J, Rizkala AR, Gong J, Shi VC, Lefkowitz MP. Angiotensin- Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2019;381:1609-1620.

Maya Bass, redaksjonen og overlege Bærum sykehus

Den 16. oktober holdt Norsk indremedisinsk forening sitt årlige høstmøte. Denne gangen ikke på tradisjonsrike Hotell Bristol, men et digitalt møte med 6 fagpresentasjoner av et høyaktuelt tema: Covid-19-pandemien. Til tross for denne for oss uvanlige formen, ble møtet godt besøkt, med mer enn 100 detagere som fulgte det online. Her kommer en kort presentasjon av innholdet. Man kan fortsatt se innleggene online via lenker som man finner på Indremedisinsk forening sine nettsider.

Refererte foredrag er basert påegne notater, og det tas forbehold om evt. feil 

Økt kardiomyopati ved Covid-19? 

Darjan Ribic og Øyvind H. Lie fra OUS, Rikshospitalet diskuterte en ”banebrytende og kontroversiell” artikkel publisert sommeren-20 i JAMA Cardiology med tittelen: ”Outcomes of Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging in Patients Recently Recovered from Coronavirus disease (Covid-19)”, ved Puntman VO, Carerj ML, Wieters I, et al. 

Den ble omtalt som trolig den mest leste kardiologiske artikkelen på mange år. Bakgrunnen for studien var observasjoner om kardiovaskulær affeksjon ved covid-19 sykdom. Først og fremst ble det observert forverrelse av underliggende kardiovasculær sykdom samt troponin utslipp hos de kritisk syke pasientene, og små studier hadde vist fulminant myocarditt hos 7% av pasienter med dødelig utgang og kardiell affeksjon hos 58% av pasientene med påvist infeksjon og kardielle symptomer. 

Studien ble designet som en prospektiv observasjonsstudie av uselekterte pasienter med diagnostisert SARS-CoV-2 som oppfylte gitte inklusjonskriterier. Disse ble sammenlignet med alders- og kjønn korrelert kontroll gruppe samt risikofaktor korrelert gruppe. 

Gruppene ble sammenlignet v.h.a. MR-cor, biokjemi (bl.a troponin, NT-proBNP) samt symptom anamnese. 

Funnene viste bl.a. en marginal, men signifikant reduksjon av venstre og høyre ventrikkels ejeksjonsfraksjon. 78% av deltakerne hadde patologiske funn på MR (T1-, T2- og LGE-vekting), 3% hadde signifikant forhøyet troponin T, patologisk T1 og T2, patologisk LGE mønster og EF<50%. Det hyppigste abnormale funnet var myokardiell inflammasjon, uten at pasientene i kohorten hadde predisponerende underliggende tilstander. Inflammasjonen i myokard syntes ikke å korrelere med graden av erfart symptomatologi. 

Som konsekvens av disse funnene kom bl.a. idrettsorganisasjoner i USA med strenge restriksjoner angående fysisk aktivitet blant idrettsutøvere og man utarbeidet et flytskjema med anbefalinger vedr. fysisk aktivitet hos pasientene som hadde gjennomgått infeksjonen eller var blitt eksponert for viruset. 

Foredragsholderne diskuterte så kritisk flere momenter forbundet med denne publikasjonen, bl.a. vedrørende metodologien, mangelen på klinisk verdifulle funn og risikoen som ligger i publisering av selekterte hypotesegenererende studier, uten å balansere ny kunnskap mot allerede eksisterende kunnskap. 

Konklusjonen fra denne studien, fra lignende publiserte studier og fra klinisk praksis er at det per idag ikke finnes dokumentasjon på overhyppighet av hjerteaffeksjon ved covid-19 sykdom. 

Komplikasjoner og dødelighet ved Covid-19 hos de eldste ved et lokalsykehus. 

Marius Myrstad og Håkon Ihle-Hansen, begge spesialister i geriatri tilknyttet Forskningsavdelingen ved Bærum sykehus, delte sine erfaringer fra den første bølgen med Covid-19 hos de eldste pasientene, sett fra lokalsykehusets perspektiv. 

I begynnelsen av utbruddet registrerte man store regionale forskjeller i forekomst av smittede pasienter og flere av tilfellene ble diagnostisert i Asker- og Bærum kommune. Forskergruppen på Bærum sykehus tok tidlig initiativ 

til en kvalitetsstudie med mål om å kartlegge symptomer/funn, forløp og behandling samt skaffe ny kunnskap som kunne omsettes i god pasientbehandling (prosedyrer) og håndtering av pasientflyten (ressurser). De første resultatene ble publisert i Tidsskriftet allerede i begynnelsen av april. 

På bakgrunn av tilgjengelig datamateriale på det tidspunktet (73 pasienter) fant man at Covid-19 er en ressurskrevende tilstand, med gjennomsnittlig liggetid på 10-14 dager på sykehuset for de med oksygenkrevende sykdom og 21-30 dager for de med respiratorkrevende tilstand. 1 av 4 som ble innlagt på sykehuset utviklet alvorlig sykdom. Gjennomsnittsalderen hos de med alvorlig sykdom var 68 år, med median alder 72. Det ble registrert få kliniske komplikasjoner utover hypoksemi, med tromboembolisme og delirium som de vanligste. Det ble registrert høy dødelighet blant pasientene som utviklet alvorlig forløp, og alder så ut til å være en uavhengig risikofaktor for død. NEWS-2 score >5-6 ved innkomst, ble funnet å være et nyttig verktøy for å predikere risiko for alvorlig forløp. 

IBD-behandling og oppfølging under Covid-19-pandemien 

Pandemiens påvirkning av pasienter med inflammatorisk tarmsykdom (IBD) ble omtalt av Bjørn Moum, professor og seksjonsoverlege ved gastroenterologisk avdeling OUS, Ullevål. 

Ulcerøs kolitt og Crohns sykdom er inflammatoriske tilstander som oftest behandles med steroider, biologiske legemidler og kombinasjoner av disse. Allerede i begynnelsen av pandemien ble det stilt spørsmål om denne pasientgruppen var spesielt utsatt for smitte og alvorlig sykdomsforløp, ettersom den generelle risikoen for infeksjoner er litt økt hos pasienter som får immunsupprimerende og/eller biologisk behandling. Fagmiljøene diskuterte også strategier for behandling av grunnsykdommen hos pasienter med påvist smitte. 

Eksisterende data har vist at pasienter med inflammatorisk tarmsykdom i remisjon ikke har økt risiko for å bli smittet med SARS-CoV-2. Man mangler imidlertid data for hvordan den immunmodulerende og immunsuppressive behandlingen påvirker risikoen for alvorlig forløp dersom man blir smittet. Man har foreløpig heller ikke grunnlag for å si at Covid-19 infeksjon medfører økt risiko for residiv av inflammatorisk tarmsykdom. 

Til tross for usikkerhet rundt disse spørsmålene, kom fagmiljøet med noen anbefalinger om behandling av pasienter med IBD og påvist Covid-19, bl.a. følgende: 

• 5-aminosalisylsyre preparater ansees som trygge i behandlingen 
• steroider anbefales redusert eller hvis mulig seponert 
• tiopurin-behandlingen blir anbefalt stoppet 
• biologiske legemidler (TNF-alfa hemmere, ustekinumab og vedolizumab) ansees som generelt trygge og behandlingen anbefales kontinuert. 

Covid-19, diabetes og nyresykdom – hva vet vi idag? 

Professor Trond Jensen fra OUS, Rikshospitalet snakket om diabetes og nyresykdom ved Covid-19. 

Allerede i begynnelsen av pandemien ble det formidlet at visse pasientgrupper med kroniske sykdommer syns å være mer utsatt for alvorlig forløp og død av Covid-19, blant disse også pasienter med diabetes. Mulige forklaringer ble antatt å være assosierte faktorer som ketoacidose, suboptimalt immunforsvar ved hyperglykemi, overvekt/fedme, ledsagende tilstander som hjerte-karsykdom, hjertesvikt, nyresykdom samt høyere alder (27% av eldre >65 år har diabetes i USA, 17% i Italia). 

Senere studier har vist at risikoen for alvorlig forløp er økt hos eldre med diabetes, den relative risikoen syns høyere ved diabetes type1, og at dårlig metabolsk kontroll og overvekt er viktige bidragende faktorer for alvorlig forløp ved diabetes. 

Man registrerte en meget høy mortalitet i populasjonen av nyretransplanterte pasienter og pasienter i dialyse, så høy som ca. 20%. Også for denne gruppen var mortaliteten høyere i den eldre populasjonen. 

Når det gjelder akutt nyreskade ved Covid-19 sykdom, oppstår denne hos 15-20% av alle hospitaliserte, og årsakene antas å være både renale og ekstrarenale. Det er vist at RAAS-blokade beskytter mot alvorlig forløp, og det er fortsatt usikker evidens for at viruset entrer nyreparenkymet. 

Covid 19 og venøs tromboembolisme 

Håkon Reikvam, professor ved UiB snakket om Covid-19 og venøs tromboembolisk sykdom. 

Rapporter om økt forekomst av koagulopati ved Covid-19 sykdom kom tidlig i pandemiens forløp. De reele tallene for insidens varierer mellom studiene, med det syns klart at insidensen av venøs tromboembolisme er svært høy, og høyere enn det man kan se ved andre infeksjonssykdommer eller andre pasientgrupper behandlet på intensivavdelinger. 

Patofysiologien assosiert med covid-19 koagulopati syns å være assosiert med hyperinflammasjon og cytokin storm, i tillegg til spesifikke virus mekanismer. 

Anbefalingene om profylakse og behandling av venøs tromboembolisme baserer seg på ”ekspert vurderinger”, all den tid randomiserte studier foreløpig mangler. Konsensus er liberal bruk av profylaktisk antikoagulasjon, dersom ingen kontraindikasjoner. 

Erfaringer med Covid 19 – sett fra en infeksjonsmedisiners ståsted 

Erfaringer med Covid-19 fra Ahus ble formidlet av overlege Bianca Stammler Jaliff, spesialist i infeksjonssykdommer. 

Ahus har et opptaksområde på ca. 560.000. Den første pasienten smittet med SARS-CoV-2 ble innlagt på sykehuset allerede 11. mars. Under den ”første bølgen”, dvs. i perioden 11. mars til 4. mai ble det tilsammen innlagt 201 pasienter. Dette representerte ca. 20% av alle Covid-19 pasientene i Norge. 

Totalt fikk 38 pasientene intensivbehandling (19%) og av disse døde 5 pasienter (30 dagers mortalitet på 13%). Blant pasientene som ikke fikk intensivbehandling var 30 dagers-mortaliteten på 5%. 

De vanligste komorbide sykdommene var fedme, diabetes og hjerte-karsykdommer. Median tiden fra symptomdebut til innleggelse var ca. 9 dager. Typiske symptomer var feber, hoste og dyspne. 

I starten ble mange av pasientene behandlet med kombinasjoner av antibiotika for å dekke for eventuell bakteriell superinfeksjon. Etter hvert kom det studier som viste at bakterielle superinfeksjoner ikke er så vanlig ved Covid-19 sykdom, og antibiotika brukes nå kun ved indikasjon. Behandling med hydroxyklorokin ble også forsøkt en kort periode. Remdesivir og konvalesent plasma ble ikke brukt. 

Behandling med steroider ble ikke anbefalt i den første perioden av pandemien, men ”Recovery”-studien som ble publisert i juli-20, har vist effekt ved bruk av steroider hos pasienter med alvorlig sykdom, og brukes i behandlingen i dag. 

Tromboseprofylakse ble brukt som enkeltdose på sengepost, dobbel dose på intensivavdelingen og i terapeutiske doser og høyere ved forhøyet D-dimer. Av andre tiltak ble det nevnt konservativ væskebehandling, bruk av mageleie og forsiktighet med nefrotoksiske legemidler. 

Etter den ”første bølgen” har antallet innlagte pasienter med covid-19 stabilisert seg på et lavt nivå, og ved tidspunktet for Høstwebinaret hadde man 3 innlagte pasienter. 

Det var ikke før på 1980-tallet at moderne medisin fikk gode sekundærforebyggende tiltak etter hjerteinfarkt. I forkant av dette hadde tre studier vist effekt av betablokkere, et medikament som så dagens lys nesten to tiår før. En av disse tre studiene var norsk.

De første rapportene om betydningen av kardiovaskulære risikofaktorer for utvikling av hjerteinfarkt og annen aterosklerotisk hjertesykdom ble publisert først på 1950-tallet (1).
Fra 1920-årene hadde man observert at infarktpasienter ofte hadde høye nivåer av kolesterol (2). Gjennom store observasjonsstudier som
Framingham (3) og røyke studiene (4) ble betydningen av disse risiko-faktorene for koronarsykdom og død i økende grad anerkjent. Den gunstige effekten ved livstilstiltak som røyke-slutt (5), sunt kosthold (6) og fysisk aktivitet (7) hadde på forekomsten av hjerteinfarkt ble gradvis dokumentert i løpet av 1960- og 1970-tallet gjennom observasjons studier og
i randomiserte studier. Effekten av medikamentell behandling av høyt blodtrykk ble også dokumentert i samme tiår (8).

Effekten av betablokkere (9-11) ble først dokumentert på 80-tallet. Sir  James Black fikk nobelprisen i fysiologi og medisin i 1988 på bakgrunn av oppdagelsen av viktige prinsipper ved medikamentell behandling. Utviklingen av beta-blokkeren propranolol på starten av 1960-tallet var en av hovedårsakene til det. Hans utgangspunkt var interessen for effekten av adrenalin på hjertet. Betablokkeren revolusjonerte behandlingen
av angina pectoris, og tre store randomiserte betablokkerstudier på 80-tallet viste en formidabel beskyt-tende effekt etter et hjerteinfarkt.
En av de tre studiene, Timololstudien, var norsk, ledet av Professor Terje Pedersen (9). Timololstudien viste reduksjon av primært endepunkt totaldød på 39,4%, en effekt vi sjeldent ser ved legemiddelstudier
i dag.

Senere på 1980-tallet ble acetylsalisyl syre innført som standard behandling etter hjerte-infarkt (12). Den kausale betydningen av kolesterol ble dokumentert først med 4S studien i 1994 (13). Sistnevnte var et banebrytende norsk bidrag til forskningen, og i sin milepælsartikkel viste Terje Pedersen at simvastatin reduserer LDL-kolesterol og forekomsten
av re-infarkt og totaldød med henholdsvis 40% og 30%. Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon kan være (og er som oftest) en følge av et hjerteinfarkt, og SAVE studien (14) stadfestet i 1992 en positiv effekt av hemming av angiotensin systemet hos denne gruppen.

Obstruksjon av blodstrømmen til hjertets kransårer ble tidlig ansett som en alvorlig og dødelig hendelse, og i 1912 skrev Herrick at “The importance of absolute rest in bed for several days is clear” (15). Tiltak for å reetablere blodstrømmen i koronararteriene kom først på slutten av 1960-tallet med etableringen av koronar bypasskirurgi (CABG) som behandlingsform. Chazov og medarbeidere fikk æren for introduk-sjonen av reperfusjonsbehandling i 1975 ved å gi streptokinase direkte
i den blokkerte koronararterien hos pasienter med akutt hjerteinfarkt (16). På slutten av 1980- og starten av 1990-tallet skjedde det en revolusjon innen koronar re-vaskularisering, og på slutten av nittitallet ble
den danske DANAMI studien (17) toneangivende i å etablere primær PCI ved akutt hjerteinfarkt.

Etter disse pionerstudiene har inn føring av høysensitive troponiner endret diagnostikken av hjerteinfarkt og det har skjedd store fremskritt
i hjerteinfarktbehandlingen. Utviklingen av nye stenter i PCI behandlingen har pågått nærmest kontinuerlig, slik at risiko for den fryktede restenoseringen er betydelig mindre enn tidligere. Vi har også gjennom inneværende århundre fått en rekke nye platehemmere, antikoagulantia, lipidsenkere og antidiabetika med til dels betydelige effekter på prognosen.

Europeiske retningslinjer for risikofaktorkontroll etter hjerteinfarkt

I løpet av 1990-tallet økte antallet vitenskapelige publikasjoner som dokumenterte effekten av koronare intervensjoner, farmakologisk behandling og livsstils-intervensjoner betydelig. Hjerterehabilitering, dvs. summen av alle kliniske tiltak som bidrar til at pasientene gjennomfører livsstilsendringer, bruker medisiner som forskrevet og reetablerer eller forbedrer sin fysiske, mentale og sosiale tilstand, ble også i økende grad etablert og dokumentert i denne perioden. Effekten av strukturert
og tverrfaglig hjerterehabilitering ble først dokumentert i Norge ved Vestfold Heart Care Study (18) på starten av 2000-tallet.

De første europeiske retningslinjene for forebygging av koronarsykdom ble publisert i 1994 (19), og i 2016 ble den sjette versjonen av de europeiske retningslinjene publisert (20). Tilsvarende har det kommet egne retningslinjer for ST-elevasjons infarkter (STEMI) i 2017 (21), non (N) STEMI og ustabil koronarsykdom i 2020 (22), dyslipidemier (23) og kronisk koronarsyndrom i 2019 (24). Kronisk koronarsyndrom erstatter i dag det gamle begrepet stabil koronarsykdom. Det understrekes at dette ikke er en stabil sykdom, men en tilstand som krever kontinuerlig og aktiv oppfølging (25). Anbefalingene i de ulike europeiske retningslinjer er stort sett sammenfallende og blir rutinemessig gjennomgått av den norske søsterorganisasjonen Norsk Cardiologisk Selskap.

De kardiovaskulære risikofaktorene

Selv om et stort antall faktorer bidrar til utvikling og progresjon av koronarsykdom, er det solid dokumentert at vi skal overvåke og behandle de tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorene, som beviselig reduserer total død, sykelighet og bedrer helse og livskvalitet hos denne pasientgruppen.

Tabell 1 gir en oversikt over sentrale anbefalinger for risikofaktorkontroll etter gjennomgått hjerteinfarkt fra de nyeste europeiske retningslinjer for koronarforebygging (20) og kronisk koronarsyndrom (24). De aller fleste behandlingsmålene i Tabell 1 har evidensgrad I (A eller B) som er den sterkeste grad av anbefaling som kan gis i en internasjonal retningslinje.

Kommentarer til medikamentell behandling

Det nye behandlingsmålet for LDLkolesterol kan være krevende å nå for mange pasienter, men strategien er å starte med høyintensitets-statin (Atorvastatin >=40 mg/dag eller Rosuvastatin >=20 mg/dag), trappe opp til maksimalt tolererbare dose etter noen uker og legge til Ezetimibe dersom man ikke når behandlingsmålet. PCSK9-hemmer er foreløpig forbeholdt koronarpasienter der det er innvilget individuell refusjon eller ved egenbetaling i Norge. Individuell refusjon kan innvilges ved primær hyperkolesterolemi eller ved etablert aterosklerotisk sykdom (sekundærprevensjon) og LDL-kolesterol 4 mmol/L eller høyere under maksimal tolerabel dose med andre lipidsenkere.

Selv om de ulike klassene av antihypertensiva er sidestilt, er ofte angiotensiblokkere førstevalg, spesielt ved tilleggstilstander som hjertesvikt, kronisk nyresvikt eller diabetes. Anbefalingene for behandling med betablokkere er svakere nå enn i tidligere retningslinjer, men den har fremdeles en klasse 2 anbefaling etter både STEMI og NSTEMI. Dette betyr at den bør gis. Pågående randomiserte studier, blant annet den norske BETAMI studien (26), undersøker nå effekten av betablokkerbehandling hos post-infarktpasienter med venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon >40%.

Etterlevelse av anbefalte behandlingsmål hos postinfarktpasienter i daglig klinisk praksis

Til tross for sterke og klare anbefalinger i internasjonale retningslinjer, har NOR-COR gruppen gjennom flere publikasjoner (27, 28) dokumentert at flertallet av pasientene hadde usunn livsstil og dårlig risikofaktorkontroll etter gjennomgått hjerteinfarkt. Det er også bekymringsfullt at knapt 30% deltar i hjerterehabilitering. Figur 1 viser andelen pasienter som ikke når behandlingsmålene for sentrale kardiovaskulære risikofaktorer i NOR-COR studien og andelen hjerteinfarktpasienter som ikke deltar i hjerterehabilitering i Norge.

Den videre vei

Selv om vi har fått en rekke nye farmakologiske behandlingsmuligheter de siste årene, er den store utfordringen i dag å hjelpe og motivere pasienter til å gjennomføre nødvendige livsstilsendringer og sikre hjørnestens-behandling med blodtrykkssenkere, lipidsenkere og antidiabetika. For å oppnå dette er det viktig å ha fokus på medikamentetterlevelse, (selv-opplevde) bivirkninger og ikke glemme å alltid snakke med pasientene om viktigheten av sunne levevaner.

Men, utfordringen er også å få tak i pasientene. Som NOR-COR studien viser så er ikke risikofaktorkontroll, livsstilsintervensjon og deltakelse i hjerterehabiliteringsprogrammer god nok.

Standardiserte epikrisemaler kan gi mer utfyllende og spesifisert informasjon til pasienter og fastleger. Avgjørende tiltak er systematisk foreskrivning av nikotinerstattende behandling til røykere og henvisning til hjerterehabilitering og andre tilgjengelige tilbud utenfor sykehuset som trolig bør gjennomføres i enda større grad enn hva som er tilfelle i dag.

Her har indremedisineren en sentral rolle!

Interessekonflikter:
VR har mottatt konsulenthonorar fra Bayer og foredragshonorar fra MSD og Novartis. AB: ingen interessekonflikter. DA har mottatt foredragshonorar fra Sanofi, Amgen, Bayer, Astra-Zeneca, MSD, Novartis. JM har mottatt foredragshonorar fra Sanofi, Amgen og Bayer.

Referanser: